旧CEACAM5的新出路：肿瘤免疫治疗

2023-04-25

免疫疗法抗体药物偶联物AACR会议细胞疗法临床结果

近期的AACR年会上，赛诺菲和礼新医药分别公布了其CEACAM5 ADC CEACAM5 ADC和双抗的在研进展，CEACAM5早在1965年就被用作结直肠癌肿瘤标志物，以帮助诊断和检测肿瘤进展，近几年随着研究的深入，CEACAM5已开始作为肿瘤靶点用于新药开发。01靶点结构‍‍癌胚抗原相关细胞粘附分子（CEACAMs）是细胞膜蛋白，包含12个家族成员（CEACAM1,3,4,5,6,7,8,16,18,19,20 和21），在不同的正常和肿瘤组织中广泛表达，介导癌症进展、转移、血管生成和炎症。其中对CEACAM1、CEACAM5（CEA）、CEACAM6和CEACAM7在生理和病理条件下的结构、表达和功能研究较多，且与肿瘤发展关系最为密切。CEA是CEACAM家族首位成员，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与膜结合，结构上包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（lgV）样结构域（N结构域）；后面是三个重复单元，包括六个lgC样结构域（A1-B3）；lg结构域前有一个34个氨基酸的信号肽。CEACAMs分子结构[1]‍02‍表达情况‍‍‍在人类胚胎和胎儿发育的早期阶段（9-14周），CEA就能被检测到，并在某些细胞中保持终身表达。在成人正常组织中，CEA主要存在于结肠柱状上皮细胞和杯状细胞中，尤其是隐窝的上三分之一和游离腔的表面，也存在于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺中。‍CEA在肺和胃肠道正常上皮细胞中的表达仅限于上皮细胞膜面向腔内的顶端表面。因此，免疫细胞不能识别它。[1]在癌细胞中，CEA主要在上皮肿瘤细胞表面高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。在CEA被发现的五十年里，其始终是区分结直肠癌和正常组织优秀标志物。02‍在肿瘤免疫治疗中的作用‍‍‍‍近几年，CEA开始作为肿瘤靶点出现在肿瘤免疫治疗中，包括抗体和CAR-T疗法，此外，CEA也开始进入ADC赛道。CEACAM5临床管线进展最快的是赛诺菲的Tusamitamab ravtansine，去年，信达生物引进其在中国的临床开发和独家商业化权益。Tusamitamab ravtansine由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成，DAR为3.8。SAR408701与CEACAM5胞外结构域结合后被内化，二硫连接体被裂解，DM4释放到肿瘤细胞，随后被细胞甲基转移酶S-甲基化，形成同样具有高度细胞毒性的S-甲基-DM4。DM4和S-甲基-DM4都能穿膜产生旁观者杀伤。近期的欧洲肺癌大会（ELCC）上，赛诺菲公布了其治疗nsq NSCLC的最新II期数据。在任何治疗方案和剂量水平治疗的25名患者中，ORR为52%（95% CI: 31.3%-72.2%），所有缓解者（n=13）均达到了经证实的部分缓解（PR）。疾病稳定率为36%（9/25），疾病进展率为12%（2/25）。疾病控制率（DCR）为88%（95% CI: 68.8%-97.5%）。其中T2队列研究了TUSA+帕博利珠单抗治疗，在接受150 mg/m2 TUSA治疗的患者中（n=3），ORR和DCR均为100%。除了临床药物，礼新医药在今年AACR年会中也介绍了其临床前的一款CEACAM5/4-1BB双抗（LM-24C5），它能以CEACAM5依赖性的方式特异性激活4-1BB，并具有局部的T细胞激活和减少全身毒性的作用。临床前研究中，观察到注射LM-24C5后一个月左右肿瘤完全消退，且无肿瘤小鼠在rechallenge试验中有抵抗力，表明LM-24C5可以诱导长期的保护性免疫记忆。（Abstract：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/2188）往期推荐双抗ADC全球在研格局值得关注的10款国产开拓创新药2023第一季度裁员盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考文献[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s10637-020-00955-w[2] ioncology

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