多文聚焦：“不良”细菌祸害肠道的十八般武艺

2024-01-10

免疫疗法微生物疗法

01月10日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：致病菌，IBD，脆弱拟杆菌，ETEC，空肠弯曲菌，幽门螺杆菌，免疫治疗，胃癌，伤寒，草鱼，工程菌。曹海龙+王邦茂等：脱硫弧菌如何加剧结肠炎？ Microbiome——[15.5] ① 脱硫弧菌在溃疡性结肠炎患者粪便样本中富集，并且与疾病的严重程度正相关；② 灌胃脱硫弧菌或脱硫弧菌鞭毛蛋白（DVF）均能促进小鼠实验性结肠炎，然而DVF介导的结肠炎并不是通过改变肠道菌群引起的；③ DVF激活肠上皮免疫受体LRRC19并与TRAF6互作，介导NF-κB和MAPK通路激活，诱导体内促炎趋化因子和细胞因子产生，在LRRC19敲除小鼠中DVF不会加重结肠炎病情；④ 香蒲新苷可以阻断DVF-LRRC19相互作用，从而减轻DVF对结肠炎小鼠的促炎作用。【主编评语】脱硫弧菌属于变形菌门，由于硫化氢的产生，其被认为会对肠道上皮产生毒性，导致胃肠道疾病。近日，天津医科大学曹海龙、王邦茂、Weilong Zhong、南开大学医学院苏小敏及团队在Microbiome发表最新研究，通过临床样本和动物实验发现，脱硫弧菌会与新型肠上皮免疫受体LRRC19相互作用并加剧结肠炎，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Desulfovibrio vulgaris interacts with novel gut epithelial immune receptor LRRC19 and exacerbates colitis 2024-01-03, doi: 10.1186/s40168-023-01722-8 Nature子刊：脆弱拟杆菌表达毒素，在肠道中开辟新家园 Nature Microbiology——[28.3] ① 设计了垂直传播模型，使得产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）可从母鼠传递给子代；② 脆弱拟杆菌毒素（BFT）使ETBF能够在结肠微生物组发育过程中进入固有层（LP）生态位，而非毒性脆弱拟杆菌则无法进入该生态位；③ ETBF进入LP需要BFT金属蛋白酶活性，且时间限制在断奶前的时期，这与杯状细胞相关的传代有关；④ 原位单细胞分析显示bft在LP的顶端上皮表面和内部表达，BFT的表达增加了杯状细胞的数量和杯状细胞相关通道的形成。【主编评语】近期的研究显示，细菌毒素在细菌生态位的适应性中具有重要作用。Nature Microbiology近期发表的文章，发现产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）表达脆弱拟杆菌毒素（BFT），有助于其获得结肠固有层生态位。（@章台柳）【原文信息】 Bacteroides fragilis toxin expression enables lamina propria niche acquisition in the developing mouse gut 2024-01-02, doi: 10.1038/s41564-023-01559-9 产肠毒素大肠杆菌如何“强势”定植肠道？ Gut Microbes——[12.2] ① 通过全基因组测序和挖掘NCBI RefSeq数据库，收集了一组94个完全组装的ETEC基因组，对递送的细菌毒素进行了全面的搜索，并研究这些毒素如何在体外促进ETEC的竞争力；② ETEC中（n=47）广泛存在VI型分泌系统（T6SS），同时几个ETEC密切相关的菌株（n=8）也编码大肠杆菌素Ia和T6SS；③ 在体外竞争中，表达大肠杆菌素的ETEC菌株可胜过大肠杆菌MG1655；④ T6SS可被胆汁激活，有助于体外ETEC的竞争力。【主编评语】腹泻是人类的一个重大问题，每年造成约50万人死亡。要引起腹泻，肠道细菌病原体必须首先在肠道定植，但肠道是正常细菌微生物群占据的生态位，故病原菌抑制其他细菌生长的能力可以促进定植过程。产肠毒素的大肠杆菌（ETEC）是腹泻疾病的主要病原体之一，但人们对在ETEC中发现和使用的竞争系统以及它们如何促进ETEC定植宿主的能力知之甚少。Gut Microbes近期发表的文章，发现ETEC广泛表达T6SS和大肠杆菌素，这些毒素为ETEC与其他大肠杆菌的体外竞争中提供竞争优势。（@章台柳）【原文信息】 Colicins and T6SS-based competition systems enhance enterotoxigenic E. coli (ETEC) competitiveness 2023-12-27, doi: 10.1080/19490976.2023.2295891 L-乳酸助空肠弯曲菌祸害肠道 PNAS——[11.1] ① 以雪貂为模型，探究空肠弯曲菌（Cj）在感染肠道过程中的种群扩展机制；② 雪貂感染Cj后的疾病表型与人类相似，感染2-3天内Cj迅速生长并引发肠道炎症，伴随结肠上皮氧合作用增强；③ 结肠内容物中乳酸水平升高，L-乳酸是Cj生长底物；④ 缺乏L-乳酸转运体编码基因lctP导致Cj定植力降低，并影响Cj对细胞的黏附和侵袭；⑤ lctP的表达需要氧合作用，鉴定出一种硫醇基氧化还原开关调节因子LctR，可与lctP启动子结合，可能在低氧时抑制lctP转录。【主编评语】空肠弯曲菌在感染过程中如何在肠腔内建立其生态位和扩展的？由于小鼠不易被空肠弯曲菌定植，PNAS发表的这项研究采用雪貂作为模型，发现在急性感染期间，肠道代谢物L-乳酸支持空肠弯曲菌的定植和扩张，这一发现为理解空肠弯曲菌的致病机制提供了新视角。（@mildbreeze）【原文信息】 Gut metabolite L-lactate supports Campylobacter jejuni population expansion during acute infection 2024-01-03, doi: 10.1073/pnas.2316540120 国内团队：幽门螺杆菌感染或对不同胃肠道癌症的免疫治疗有不同影响 The Innovation——[32.1] ① 纳入10122例检测幽门螺杆菌（Hp）患者，分析Hp感染对胃肠道癌症免疫治疗的影响；② 在636例接受抗PD-1/PD-L1治疗的EB病毒阴性微卫星稳定型胃癌（GC）GC）患者中，Hp阳性患者的免疫相关无进展生存期（irPFS）显著长于Hp阴性患者（6.97和5.03个月），且阳性患者的中位免疫相关总生存期（irOS）比阴性患者长4个月（不显著）；③ Hp阳性GC的肿瘤免疫微环境更“热”；④ 在dMMR/MSI-H结直肠腺癌和食管鳞状细胞癌中，Hp阳性与较短的irFPS和irOS有关。【主编评语】幽门螺杆菌感染与胃肠道癌症的风险有关；然而，它对胃肠道癌症免疫疗法的影响仍不确定。北京大学肿瘤医院沈琳团队近期在The Innovation发表一项临床研究，发现幽门螺杆菌感染可能通过塑造“热”肿瘤微环境而成为胃癌免疫治疗的有利因素；但在某些结直肠癌和食管癌患者中，它可能削弱免疫疗法的效果。总之，该研究揭示了Hp感染对不同胃肠道癌症免疫治疗效果的差异性影响，对于个体化癌症治疗策略的制定具有重要意义。（@章台柳）【原文信息】 Helicobacter pylori and immunotherapy for gastrointestinal cancer 2024-01-07, doi: 10.1016/j.xinn.2023.100561 国内团队：1980-2022年全球幽门螺杆菌感染率与胃癌发病率（荟萃分析） Gastroenterology——[29.4] ① 基于16976篇文章，最终确定来自111个国家的1748篇文章符合条件，通过系统回顾和荟萃分析评估全球幽门螺杆菌感染率与胃癌发病率；② 成人Hp全球患病率已从1990年前的52.6%下降到2015-2022年的43.9%，但在儿童和青少年中仍高达35.1%；③ 过去三十年中，成人Hp全球流行率下降15.9%，但儿童和青少年没有下降；④ 在西太平洋、东南亚和非洲地区成人中观察到Hp患病率显著降低，而世界卫生组织任何地区的儿童和青少年Hp流行率都没有显著下降。【主编评语】已知幽门螺杆菌感染的发病率的高低与社会经济水平、人口密集程度、公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。幽门螺杆菌感染现在主要靠抗幽门螺杆菌药物进行治疗。近日，台湾省台湾大学研究人员在Gastroenterology发表最新研究，发现在过去的三十年里，全球成人幽门螺杆菌感染率有所下降，但儿童和青少年的感染率没有下降，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Global prevalence of Helicobacter pylori infection and incidence of gastric cancer between 1980 and 2022 2024-01-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.12.022 Nature子刊：幽门螺杆菌基因组计划全球菌株基因组分析 Nature Communications——[16.6] ① 纳入全球幽门螺杆菌基因组计划（HpGP）中的1011种临床菌株高质量基因组和255个全球参考基因组，以分析祖先菌株对不同地区种群的贡献；② fineSTRUCTURE将全球菌株分为4组、17种主要亚群，而DAPC分析将其主要分为6个簇；③ hpNorthAsia和hspUral亚群祖先菌株对欧洲菌株基因组贡献显著；④ 美国南北地区菌株基因组不同，北部与北亚菌株相似，南部与HpeastAsia亲缘较高；⑤ 北美亚群中存在一类地理分散但高度克隆的亚群（7%），cag毒力岛阴性。【主编评语】近期发表在Nature Communications上的一份工作分析了全球幽门螺杆菌的基因组和地区分布，他们发现按照地区和菌株类群可将全球菌株分为4组（17个亚群），17个亚群在基因组距离关系中又可以被分为6个簇。其中，欧洲相关亚群在地理上分布较广，从大西洋沿岸到南亚均有检出，而hpNorthAsia和hspUral亚群祖先菌株又对欧洲亚群菌株基因组贡献显著。同时本研究补充了亚洲相关亚群的不同分支和非洲相关亚群菌株基因组数据，并对多样性较高的北美地区菌株进行了进一步分析。这份研究分析阐述了幽门螺杆菌的基因组进化关系和地理位置相关的亚群分布及流行。（@Johnson）【原文信息】 The Helicobacter pylori Genome Project: insights into H. pylori population structure from analysis of a worldwide collection of complete genomes 2023-12-11, doi: 10.1038/s41467-023-43562-y Nature Reviews：一文读懂伤寒（综述） Nature Reviews Disease Primers——[81.5] ① 伤寒是伤寒沙门氏菌引起的严重感染，南亚发病率最高；② 病菌通过粪-口途径传播，侵入肠上皮，穿过肠屏障，经血流扩散，对全身单核巨噬细胞系统的持续性胞内感染引起患者高热，病菌定植胆囊导致慢性携带；③ 症状包括发烧、乏力、腹痛、头痛、恶心、肌痛、厌食、便秘或腹泻，血培养仍是诊断伤寒的实用参考标准，需开发新型诊断方法；④ 提高卫生和水处理、接种疫苗可助预防伤寒，口服抗生素是标准治疗方法，根据当地的抗生素耐药模式而定。【主编评语】伤寒是一种与血流感染有关的侵袭性细菌疾病，在非洲和亚洲造成很大的疾病负担。Nature Reviews Disease Primers发表的这篇综述对伤寒的流行病学、病理机制、诊断筛查和预防、治疗等方面进行了详细总结。（@mildbreeze）【原文信息】 Typhoid fever 2023-12-14, doi: 10.1038/s41572-023-00480-z 农科院团队：通过多组学方法解读草鱼肠道微生物组 Microbiome——[15.5] ① 对草鱼肠道内容物进行宏基因组测序共鉴定出575856个非冗余基因；② 变形杆菌（功能组1）和梭杆菌/厚壁菌门/拟杆菌门（功能组2）存在排他性关系，表明微生物群有两个独立生态群；③ 功能组1与鱼肠道和肝脏基因表达模块关联模式与功能组2的关联模式一致相反，两个生态类群的功能不同；④ 两个功能群在碳水化合物利用、毒力因子和抗生素耐药性遗传能力存在差异；⑤ 功能组2/功能组1可作为有效反映草鱼菌群结构和功能特征的生物标志物。【主编评语】中国农业科学院饲料研究所的冉超和周志刚与团队在Microbiome发表文章，对草鱼的肠道微生物组进行多组学的分析，为研究草鱼肠道微生物组提供重要的资源。（@章台柳）【原文信息】 Deciphering the gut microbiome of grass carp through multi-omics approach 2024-01-03, doi: 10.1186/s40168-023-01715-7 国内团队：靶向肠道递送丁酸的工程共生菌，揭示丁酸如何减轻肠炎 Metabolic engineering——[8.4] ① 短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群在结直肠中发酵膳食纤维产生的微生物代谢产物，其中丁酸在促进肠道稳态方面发挥重要作用；② 作者构建了一种靶向肠道递送丁酸的基因工程共生菌，在此基础上探索肠道菌群与宿主间分子界面的互作机制；③ 解析了肠道丁酸缓解结肠炎的具体分子机制：肠道丁酸发挥组蛋白去乙酰化酶（HDAC3）抑制剂效应，抑制结直肠上皮细胞的细胞焦亡执行关键蛋白GSDMD从而缓解结肠炎。【主编评语】北京航空航天大学杨昀、清华大学陈国强与团队近期在Metabolic Engineering发表研究，开发了一种新型、高效的肠道丁酸递送工具，并首次阐明了肠道丁酸通过蛋白消皮素D（GSDMD）调节肠粘膜免疫、维持肠道稳态的因果效应和分子机制，为利用基因工程活细菌解析肠道菌群代谢物与宿主互作的因果关系和分子机理提供了研究范式。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）【原文信息】 Metabolic engineering of commensal bacteria for gut butyrate delivery and dissection of host-microbe interaction 2023-09-17, doi: 10.1016/j.ymben.2023.09.008 感谢本期日报的创作者：Jadon，章台柳，mildbreeze，九卿臣，湖人总冠军，岳晨博，Sunflower，刘永鑫-农科院-宏基因组点击阅读过去10天的日报： 01-09 | 《自然·综述》详解：炎症性肠病的“潜伏期” 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 傅静远等Nature突破：在遗传互作层面揭示血型与肠菌的密切关系 01-03 | 初波/朱书/柴人杰/顾伟等Nature子刊：肠菌代谢物促大肠癌的新机制 01-02 | 双重作用：65分综述深度探讨肠炎中的一类免疫细胞 01-01 | 12月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 2023-12-31 | 26页综述详解：浆果的健康作用和食品价值