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免疫治疗的下一站?
默沙东
领衔「小众」靶点,国内鲜有企业布局…
2023-04-28
·
Insight数据库
免疫疗法
细胞疗法
近年来,
肿瘤
领域的一个重要突破是免疫疗法的兴起。针对免疫检查点或其配体的抗体可成功恢复 T 细胞共刺激信号并重新激活抗
肿瘤
T 细胞反应,从而重建免疫功能。这些免疫疗法的优点在于能够有效地利用微环境杀伤
肿瘤
细胞,改变了传统
肿瘤
治疗的格局。虽然免疫治疗已在多个瘤种取得成功,但仍有相当一部分患者没有反应或产生耐药。因此,需要寻找新的免疫检查点或协同组合来进一步提高
癌症
免疫治疗的疗效。除
PD-1
或
CTLA-4
适应性免疫系统的靶点外,先天免疫也可以对
肿瘤
起到重要的作用。初始先天免疫的价值先天免疫是人体最早出现的免疫系统,可识别和攻击病原体和癌细胞,而不需要事先认识它们。先天免疫包括多种类型的细胞和分子,如自然杀伤细胞、巨噬细胞、炎性细胞和补体系统等,从而直接攻击和杀死癌细胞,同时还可以激活适应性免疫系统,增强 T 细胞对癌细胞的毒性作用。因此,先天免疫系统是一个非常有希望的靶标,先天免疫检查
点抑制剂
可以破坏
肿瘤
与吞噬细胞和自然杀伤细胞之间的抑制性相互作用(「不要吃我」信号)。靶向激活性检查点也可以提供刺激性的交互调节(「吃我」信号),或者通过使用联合化疗或放疗的方法来实现。近期一些研究显示,先天免疫在
肿瘤
治疗中的重要性。比如,在一些
恶性黑色素瘤
和
胃肠道肿瘤
患者中,发现存在大量的自然杀伤细胞,且这些自然杀伤细胞的存在可以预测患者的预后。来自:Cell signalingLILRB(Leukocyte immunoglobulin-like receptor B)家族是先天免疫检查点中的一类受体。这些受体主要分布在免疫细胞表面,例如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。LILRB受体与
肿瘤
免疫逃逸相关的细胞表面分子结合,从而抑制免疫细胞的活性,是
肿瘤
逃逸机制之一。因此,
LILRB
家族也成为先天免疫调节的热点研究方向。近年来,研究者已经开发出了许多 LILRB 家族抑制剂,这些抑制剂可以阻止
肿瘤
细胞和免疫细胞之间的抑制性相互作用,激活免疫系统,增强抗
肿瘤
免疫。例如, LILRB2 抑制剂可以通过增强自然杀伤细胞的活性,抑制
肿瘤
细胞的生长和扩散;LILRB4 抑制剂可以增强树突状细胞的抗原递呈和T细胞激活能力。此外,还有一些多肽、抗体和 CAR-T 细胞等 LILRB 家族抑制剂正在研究中,预计将在未来的临床治疗中发挥重要作用。总的来说,先天免疫调节剂的发展为
癌症
治疗提供了新的思路。LILRB 家族抑制剂的研究成果表明,调节先天免疫活性是一种有效的
肿瘤
治疗策略。其不仅提供了一种新的
肿瘤
治疗策略,更有望增效或解决现有免疫治疗的耐药问题。以下,笔者以
LILRB
家族近年来的研发动态,一睹先天免疫的研发动态。相知
LILRB
家族先天免疫的新靶标
LILRB
家族是一组重要的免疫球蛋白样受体,通过识别和结合不同的配体分子,调节免疫细胞的活化、抑制、增殖和存活。其广泛表达于多种免疫细胞,包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、 粒细胞、自然杀伤细胞、T 细胞和 B 细胞等。
LILRB
家族通过免疫受体酪氨酸基抑制基序(ITIMs)信号抑制免疫细胞激活,属于激活性亚家族。目前已报告几种人类
LILRB1
和
LILRB2
的配体,包括
HLA-A
、
HLA-B
和
HLA-C
等经典和非经典 MHC I 类分子、
S100A8
和
S100A9
、病毒 MHC 同源物
UL18
,以及
LILRB1
的几种血管生成素类似蛋白(ANGPTLs)、
CD1d
、
髓鞘相关糖蛋白(MAG)
、寡聚 β-淀粉样蛋白(Aβ)和
网状 4 蛋白(RTN4)
,
LILRB2
则与 ANGPTL 蛋白结合更强,但与
HLA-G
结合较弱。ANGPTL 蛋白也与
LILRB4
和
LILRB5
相互作用,而
LILRB3
的配体尚未确定。
LILRB1
或
LILRB2
在先天免疫系统中发挥中丰富的作用,针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。
LILRB
作为多种免疫细胞的免疫检查点,主要抑制先天免疫细胞功能的同时,同时以影响适应性免疫细胞功能, 即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。
LILRB
亚家族的成员由于其免疫抑制作用被认为是免疫检查点受体,在先天免疫系统中发挥中丰富的作用,针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。
LILRB
作为多种免疫细胞的免疫检查点,主要抑制先天免疫细胞功能的同时,同时影响适应性免疫细胞功能,即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。
LILRB
的配体,如
HLA-G
,可以高度表达在
肿瘤
细胞上,
HLA-G
与
LILRB1
的相互作用已被证明抑制 NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的功能,从而使
肿瘤
逃避免疫检测。此外,LILRB 在各种癌细胞类型以及
肿瘤
微环境中发现的免疫细胞,包括
肿瘤
相关 巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞(MDSCs)上调或表达,被认为对
肿瘤
生长、血管生成和转移有贡献。
LILRB2
的阻断被证明可以增强抗
肿瘤
免疫反应,减少粒细胞型 MDSC 和调节性 T 细胞的数量,并单独或与抗
PD-L1
治疗结合使用时显著抑制
肿瘤
进展。综上所述,
LILRB
可能代表未来的
癌症
免疫治疗靶点。来自:Cell signalingLILRB 靶点研发动态当前已有多家企业正在探索开发 LILRB 家族抑制剂,包括
默沙东
、
科望医药
、
Agenus
等。具体来看:1、
默沙东
:
LILRB2
单抗 MK-4830 MK-4830 是
默沙东
研发的一种抗
LILRB2
的 IgG4 抗体。如下图所示,MK-4830 通过靶向
LILRB2
从而激活先天免疫,而 Pembrolizuamb 通过靶向
PD-1
激活适应性免疫,相互不重叠的作用机制有望能更好地改善免疫微环境。来源:默沙东官网
MK-4830
联合 K 药的 I 期研究则基本印证了该假说。该研究的剂量拓展阶段初步分析了两药联合的疗效。
MK-4830
单药或与
Pembrolizumab
联合应用时均表现出可接受的安全性,未观察到 DLT 或 治疗相关死亡,未达到
MTD
。在联合治疗组中,3 或 4 级 TRAEs 的比率为 8%,导致研究停止的 所有原因 AEs 的比率为 2%。
MK-4830
单药组观察到的 TRAE 类型以及联合组观察到的 TRAE 率与既往
Pembrolizumab
单药治疗发生率相似。总体而言,
MK-4830
联合 IO 治疗窗显然要优于
PD1
和
CTLA4
的联合方案治疗。疗效方面,单用
MK-4830
仅 2%的患者达到客观缓解,联合用药组的 ORR 则是 24%。值得注意的是,当
MK-4830
联合 K 药的 PR 患者中,45% 的患者在之前接受了
PD-1
/
PD-L1
或联合其他药物的治疗,初步提示
MK-4830
可用于
PD-1
/
PD-L1
治疗产生的耐药。机理上,MK-4803 可能克服了
肿瘤
微环境中一些髓系的免疫耐药机制,同时增强了
PD-1
的阻断效果,并通过阻断
HLA-G
与 LILR2 的结合影响单核细胞的重新极化,诱导更多的 T 细胞进行
肿瘤
微环境杀死
肿瘤
细胞。当然,先天免疫似乎必须采用联合用药的策略,好在该联合策略安全性良好,且对免疫耐药患者的反应性,值得深入关注。2、Agenus:
LILRB1
单抗 AGEN1571 AGEN1571 是
Agenus
公司研发的抗
LILRB1
的高亲和力单特异性抗体。去年在 AACR 公布了其最新的临床前数据。从其作用机制来看,可以说全面地调动了机体免疫系统,包括调节
NF-κB
,NFAT 和
IRF
信号通路炎性反应;增强 NK 细胞及
CD8
+ T 细胞的毒性作用;促进抗原递呈细胞的成熟和极化。来自:2022 AACR细胞试验亦证实其对 NK 细胞、T 细胞等激活能力,期待进一步的临床数据的结果。来自:2022 AACR3、
科望医药
:
LILRB2
单抗 ES009ES009 是
科望医药
开发的针对
LILRB2
的单特异性抗体。
ES009
作用机制来自:
科望医药
官网体外研究发现,
ES009
可促进单核细胞的活化,以及促进巨噬细胞 M1 型的极化,激活先天免疫。4、Jounce:
LILRB2
单抗 JTX 8064JTX 8064 是
Jounce
公司研发的高选择性
LILRB2
抗体。研究发现
JTX-8064
炎症
细胞因子的分泌,巨噬细胞 M1 型的转变,与
ES009
类似效果,对于重编程巨噬细胞的调控能力尤为值得关注。除单抗外,当前还有一些双抗、多肽、CAR-T 细胞等
LILRB
家族抑制剂正在研究中。双抗、CAR-T 细胞等在研 LILRB 家族抑制剂(部分)来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/)当然,先天免疫检查点的宝库不限于
LILRB
家族,还包括
SIRPα
、
PVRIG
、KIRs 和
NKG2A
等,这些检查点的发现为免疫治疗提供了更多的选择。可预见,未来的免疫治疗的武器不仅
PD-(L)1
或
CTLA-4
等,越来越多的靶点或组合即将出现。免责声明:本文由外部作者供稿,仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查!多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
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机构
Merck Sharp & Dohme Corp.
科望(上海)生物医药科技有限公司
Agenus, Inc.
[+1]
适应症
癌症
黑色素瘤
胃肠道肿瘤
[+2]
靶点
PD-1
CTLA4
LILRB
[+22]
药物
三靶点抑制剂 (通化东宝)
MK-4830
帕博利珠单抗
[+2]
标准版
¥
16800
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