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引言心力衰竭是急性心肌梗死的常见并发症。研究目标是确定急性心肌梗死后心力衰竭的生物标志物。2024年3月27日，首都医科大学李玉林团队在Nature Communications 发表题为“S100A8/A9 as a prognostic biomarker with causal effects for post-acute myocardial infarction heart failure”的研究论文，这项观察性研究在发现队列和验证队列中分别纳入了1,062例和1,043例急性心肌梗死患者。结局指标为院内和远期心力衰竭事件。通过蛋白质组学分析筛选出S100A8/A9，在发现队列和验证队列中，循环S100A8/A9升高与心力衰竭独立相关。此外，S100A8/A9的预测价值优于传统生物标志物，S100A8/A9的加入改善了传统危险因素的风险评估。最终采用孟德尔随机化方法在三个独立队列中报告了S100A8/A9对心力衰竭的因果效应。在本研究中发现S100A8/A9是急性心肌梗死后心力衰竭的预测因子和潜在的致病药物。尽管治疗取得了进展，但急性心肌梗死（AMI）患者表现出不良心血管结局的高风险。心力衰竭（HF），首次AMI后的常见并发症，与住院和长期生存率降低密切相关。目前的指南建议患者AMI后早期进行风险评估，以提供适当的治疗。早期和准确的风险分层以识别即将发生心衰的患者对于指导治疗和改善预后至关重要。临床风险评分，只能预测复发性心肌梗死（MI）和死亡。现有的临床生物标志物，不足以准确预测 AMI 患者的心力衰竭。大多数现有的生物标志物仅显示与 HF 的相关性，而不是因果关系，并且可能由于混杂因素或反向因果关系而出现，使它们能够充当 HF 的被动旁观者而不是驱动因素。如果生物标志物与心衰有因果关系，则有助于预测心衰，并作为干预的目标。与传统的假设驱动方法不同，无偏倚和高通量策略能够发现具有改进预测和新机制的新型生物标志物，从而为疾病发展提供见解。蛋白质组学谱代表了具有诊断和预后价值的新候选生物标志物的来源。孟德尔随机化（MR）研究用于从观察数据中推断因果关系，因为种系遗传变异是在受孕时定义的，并且通常与观察研究中的常规混杂因素无关。如果生物标志物的遗传预测部分与结果相关并满足几个严格的假设，则测量的标志物可能会对结果产生因果关系。该研究旨在确定与AMI患者HF发展相关的生物标志物。通过蛋白质组学分析选择S100A8/A9作为潜在的生物标志物。S100A8 和 S100A9 作为内源性报警蛋白，在骨髓细胞中组成型表达，并以颗粒形式储存，随时可以响应感染性或无细菌炎症而释放。它们以多种形式存在，但优先形成 S100A8/A9 的异二聚体复合物，这是其生物学效应所必需的。S100A8/A9 的分泌部分依赖于活性氧（ROS）和钾外排。S100A8/A9 也在NETosis期间发布。在心肌梗死的情况下，过量的 ROS 和 NETosis 都会传导 S100A8/A9 释放到心脏和循环中。因此，在两个独立队列中前瞻性地验证了S100A8/A9 的预测值，并评估了 S100A8/A9 与 AMI后HF之间的因果关系。研究设计（Credit: Nature Communications）综上所述，高S100A8/A9水平与AMI后心衰风险增加相关，为识别心衰高风险患者提供了一种有效的方法。MR分析揭示了S100A8/A9与AMI后心衰的因果关系，支持抗S100A8/A9干预在心衰预防中的可能作用。S100A8/A9可改善AMI后心衰危险分层，其因果关系有助于阐明AMI后心衰的病理机制。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-46973-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 随着免疫治疗的广泛应用，缺乏可靠的生物标志物来预测晚期肝细胞癌(HCC)患者的免疫治疗效果已经成为一个日益关注的问题。 3月8日，浙江大学刘夏、方维佳、冯新华共同通讯在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“S100A9 + CD14 + monocytes contribute to anti-PD-1 immunotherapy resistance in advanced hepatocellular carcinoma by attenuating T cell-mediated antitumor function”的研究论文，研究强调了S100A9 + CD14 + 单核细胞在预测对ICB治疗反应不足方面的重要性，并为单核细胞对ICB治疗耐药的内在机制提供了见解。研究还提出了一种靶向S100A9的联合治疗方法来提高ICB的疗效。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02985-1 研究背景 01 近年来，免疫检查点阻断（ICB）已经成为一种突破性的治疗模式，预示着晚期肝细胞癌(HCC)患者治疗模式的转变。 然而，尽管ICB在HCC中的应用迅速，但没有一种可靠的候选生物标志物可以指导ICB在HCC中的应用。ICB治疗在晚期HCC患者中的效果有限，这强调了对可靠生物标志物的迫切需求，这些生物标志物能够准确预测治疗效果，并破译对ICB治疗的潜在耐药机制。 由于外周血易获取且能够反映动态和全身免疫炎症反应，外周血被广泛认为是非侵入性采样的理想来源。最近的研究已经在各种癌症中确定了几种ICB治疗反应的外周生物标志物。然而，迄今为止，大多数外周生物标志物研究都集中在T细胞亚群上，忽视了更丰富且多功能的髓系细胞。此外，极少有研究探讨了HCC患者对ICB治疗的循环生物标志物。 总体而言，在ICB治疗之前确定可靠的生物标志物以优化晚期HCC患者选择仍存在需求。 研究发现 02 在这项研究中，研究人员使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）探索了晚期HCC患者中与ICB治疗反应相关的外周生物标志物和潜在耐药机制。分析发现，在对ICB不响应的患者血液中，S100A9 + CD14 + 单核细胞更为丰富，这在不同癌症患者队列中得到了进一步验证。此外，S100A9 + CD14 + 单核细胞表达PD-L1较高，使其能够与T细胞上的PD-1发生相互作用，并随后抑制T细胞增殖和细胞毒性。 这项研究为先前未被认识的循环单核细胞亚群的存在提供了新的见解，强调了其作为预测性生物标志物或治疗靶点来增强HCC患者的ICB治疗疗效的潜力。 研究结论 03 综上所述，研究强调了S100A9 + CD14 + 单核细胞在预测对ICB治疗反应不足方面的重要性，并为单核细胞对ICB治疗耐药的内在机制提供了见解。研究还提出了一种靶向S100A9的联合治疗方法来提高ICB的疗效。 参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02985-1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

02月19日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：活菌疗法，工程菌，瘤内菌群，早发性大肠癌，肠道真菌，标志物，肠道息肉，机器学习，Evogene，Verb Biotics，Perelel Health，易慕峰，珂睿科技，Heura Foods。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：活菌疗法——癌症检测与治疗的新希望（观点） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 本文探讨了活细菌疗法（LBTs）在结直肠癌检测和治疗中的应用，展示了通过工程微生物进行疾病治疗和检测的前景；② LBTs主要包括粪菌移植（FMT）、天然细菌工程和合成回路工程，细菌具有靶向和在实体肿瘤内增殖的能力，并能控制释放荷载的能力使其成为持续释放免疫调节剂、细胞毒蛋白和原药转化酶等治疗药物的理想载体；③ FMT是一种将健康供体的粪便收集并引入患病接受者的胃肠系统的方法，用于治疗对抗生素无反应的难治性难辨梭菌感染；④ 天然细菌工程应用于天然和非天然菌株，使用微生物学和合成生物学作为工具；⑤ 合成回路工程使用群体感应，即使用小分子或寡肽来调节细菌群体行为；⑥ LBTs具有有益地重塑肠道微环境的天然特性，同时具有合成工程生产治疗剂和肿瘤检测的能力，也适用于非结直肠癌等其他癌症。 【原文信息】 Live bacterial therapeutics for detection and treatment of colorectal cancer 2024-02-14 , doi: 10.1038/s41575-024-00901-8 癌症新视角：瘤内微生物如何影响肿瘤的发生发展？（综述） Trends in Microbiology——[15.9] ① 随着测序技术的迭代，大量研究发现存在肿瘤内微生物，表明其在肿瘤内发挥重要功能，该综述回顾该领域的最新发现，揭示了瘤内微生物如何影响肿瘤发生和发展，表明肿瘤内微生物群可作为多种癌症的生物标志物；② 肿瘤内的微生物具有异质性和特异性，且不同肿瘤具有不同的微生物种类，如食管癌以富有链球菌和普氏菌为特征，结直肠癌中具有高丰度梭杆菌属；③ 瘤内微生物可通过诱导DNA损伤和断裂、改变宿主基因的表观修饰、影响信号通路、修饰药物代谢、调控免疫、协助肿瘤远端转移等多种机制影响肿瘤进展；④ 肿瘤内微生物群的丰度较低，因此对其功能进行研究具有挑战，但目前通过先进技术如16S rRNA-seq、原位杂交、培养组学等结合单细胞测序和体内外实验，能够深入探究瘤内微生物的功能机制；⑤ 总之，瘤内微生物是肿瘤研究中不可缺少的部分，深入探究宿主-肿瘤-微生物之间的相互作用及其分子机制能够为肿瘤研究带来新的治疗手段。 【原文信息】 Broadening oncological boundaries: the intratumoral microbiota 2024-02-02 , doi: 10.1016/j.tim.2024.01.007 Cell子刊：瘤内细菌与T细胞的空间耦合性 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 本研究揭示了实体瘤中的微生物分布在空间上是不均匀的，并且与T细胞相关，微生物-T细胞的相互作用塑造了实体瘤的肿瘤微环境和生物学；② 使用空间分析技术分析人实体瘤样本，发现细菌和免疫细胞的异质性在空间上是关联的，且胰腺癌小鼠模型重现了人类样本中观察到的免疫-微生物空间耦合的现象；③ 使用T细胞来定义肿瘤内部区域，T细胞丰富和T细胞贫乏区域显示出与免疫活跃和静止表型相关的独特细菌群落，但与肠道菌群无关；④ 在T细胞贫乏的肿瘤中去除肿瘤内细菌能减缓肿瘤生长，并在T细胞富集的肿瘤中改变髓样和B细胞的表型和存在，但不影响T细胞浸润；⑤ T细胞的消耗则破坏了肿瘤的免疫状态，并减少了肿瘤内细菌。 【原文信息】 Multimodal immune phenotyping reveals microbial-T cell interactions that shape pancreatic cancer 2024-01-25 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101397 早发性大肠癌的瘤内菌群特征 EBioMedicine——[11.1] ① 纳入136名早发性结直肠癌（yoCRC）患者和140名普发性结直肠癌（aoCRC）患者的组织样本，分析其肿瘤菌群；② 相比aoCRC患者，yoCRC患者的肿瘤菌群具有更高的α多样性和不同的β多样性，且与左侧、直肠和IV期肿瘤更为相关；③ yoCRC肿瘤中富含Akk菌和拟杆菌，而aoCRC肿瘤中芽孢杆菌、葡萄球菌等多种微生物的相对丰度更高；④ Akk菌与yoCRC肿瘤中其他菌群呈负相关，梭杆菌和Akk菌的丰度与yoCRC患者的总生存率相关；⑤ yoCRC和aoCRC肿瘤中具有与肿瘤位置、侧面、分期和肥胖相关的不同菌群特征；⑥ 本研究揭示肿瘤菌群在CRC发病机制中的作用，为未来的预防、诊断和治疗提供了潜在靶点。 【原文信息】 Distinct intratumoral microbiome of young-onset and average-onset colorectal cancer 2024-02-01 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.104980 肠道真菌群失调与黑色素瘤及抗PD-1治疗反应相关 Cancer Immunology Research——[10.1] ① 研究肠道真菌组在黑色素瘤进展中的作用；② 与健康对照相比，黑色素瘤患者的肠道真菌群结构显著差异，白色念珠菌、都柏林念珠菌和粗糙脉孢菌丰度较高，而酿酒酵母和汉逊德巴利酵母丰度较低；③ 抗PD-1治疗期间，马拉色菌和白色念珠菌的相对丰度增加；④ 较高水平的奇异酵母菌与抗PD-1治疗的阳性反应相关，而较高水平的四孢菌则与缺乏临床益处相关；⑤ 高水平的马拉色菌和白色念珠菌、血清LDH升高及超重与黑色素瘤进展的风险增加和抗PD-1治疗反应较差有关；⑥ 本研究揭示了与黑色素瘤相关的肠道真菌群失调，发现真菌菌群组成和特定真菌种类的变化与黑色素瘤的进展和对抗PD-1治疗的反应有关。 【原文信息】 Gut mycobiota dysbiosis is associated with melanoma and response to anti-PD-1 therapy 2024-02-05 , doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0592 Nature子刊：ctDNA或能指导转移性大肠癌的治疗选择 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入700多名RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，对其基线血浆样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行探索性生物标志物分析，发现ctDNA基因改变可作为评估抗表皮生长因子（EGFR）治疗效果的生物标志物；② 在没有ctDNA基因改变的患者中，与bevacizumab联合改良FOLFOX6方案相比，panitumumab联合改良FOLFOX6方案能显著延长总生存期（40.7对34.4个月）；③ 然而，对于ctDNA中含有任何基因改变的患者，无论肿瘤位于何侧，panitumumab的治疗效果相似甚至较差（19.2对22.2个月）；④ 本研究表明通过ctDNA的负向超选择或可指导mCRC患者的最佳治疗选择。 【原文信息】 Baseline ctDNA gene alterations as a biomarker of survival after panitumumab and chemotherapy in metastatic colorectal cancer 2024-02-12 , doi: 10.1038/s41591-023-02791-w 国内团队Nature子刊：大肠癌诊断和治疗反应的多样化生物标志物 Nature Communications——[16.6] ① 复旦大学丁琛团队联合陈志宇团队通过对147名接受西妥昔单抗治疗的结直肠癌（CRC）患者和90名健康对照（HCs）的641个血浆样本进行纵向深度蛋白质组学分析，揭示了用于诊断和评估西妥昔单抗治疗反应的生物标志物的多样性；② 筛选出COL12A1、THBS2、S100A8和S100A9作为区分CRC患者和HCs的潜在蛋白质；③ 确定RRAS2、MMP8、FBLN1、RPTOR和IMPDH2为初始反应预测的潜在生物标志物；④ 纵向设置中确定两个具有不同波动的簇，通过构建高精度模型来预测长期反应，并在独立队列中得到验证；⑤ 该研究揭示在西妥昔单抗治疗的首次和多次疗程中，用于肿瘤诊断、初始反应和长期反应预测的不同生物标志物的异质性，或可有助于CRC监测和干预策略。 【原文信息】 Longitudinal plasma proteome profiling reveals the diversity of biomarkers for diagnosis and cetuximab therapy response of colorectal cancer 2024-02-01 , doi: 10.1038/s41467-024-44911-1 结直肠息肉：该不该割？（综述） Gastroenterology——[29.4] ① 本综述总结了结肠息肉的自然史、生物学和疾病结局，特别关注可能不与未来结直肠癌风险相关的某些类别的息肉，并提供见解，以指导研究优先事项和潜在的管理策略；② 根据大小和组织学鉴定的高危息肉的个体受益于密集随访；③ 许多个体患有无进展组织学特征的小息肉，对随访的益处尚不确定且存在争议；④ 随着筛查率的增加、美国最近扩大筛查对象到年轻人以及技术进步等，对随访的需求将进一步增加；⑤ 未来，应该采用精准医学的原则进行肠息肉的监测，包括以个体为中心，结合流行病学、生物学和基因组学来建立个性化的风险评估。 【原文信息】 Colon Polyp Surveillance - Separating the Wheat from the Chaff 2024-01-13 , doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.305 标准化培训可降低内镜黏膜切除后大型结肠息肉的复发率 Gut——[24.5] ① 一项荷兰的多中心研究表明，在社区医院进行标准化内镜粘膜切除（EMR）培训，可显著降低大型无蒂结直肠息肉（LNPCP）的复发率；② 30家医院的59名内镜医师随机分为两组，干预组接受EMR培训；③ 纳入1412例LNPCP，699例为干预组患者；④ 干预组患者的复发率为13%，显著低于对照组患者的25%，主要是20-40mm的LNPCP的复发减少；⑤ 干预组患者的复发更多为单发性（92% vs. 76%）；⑥ 研究结果强调了内镜医师培训对于降低LNPCP复发率的重要性，尤其是在社区医院的临床实践中。 【原文信息】 Standardised training for endoscopic mucosal resection of large non-pedunculated colorectal polyps to reduce recurrence (*STAR-LNPCP study): a multicentre cluster randomised trial 2024-01-12 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330020 光谱分析结合神经网络实现实时肠癌组织边缘辨识 International Journal of Surgery——[15.3] ① 结直肠癌术后出现阳性切缘与患者复发率和生存期较差相关，因此亟待区分术后肿瘤组织和正常组织；② 该研究基于扩散反射光谱（DRS）和卷积神经网络（CNN）结合机器学习建立了实时结直肠癌肿瘤和非肿瘤组织区分模型；③ 共纳入7692个结直肠组织（包含肿瘤组织和非肿瘤组织）的平均光谱，该模型诊断准确率达90.8%，曲线下面积为96.8%；④ 基于CNN的分类器在区分肿瘤和非肿瘤结直肠组织方面表现最佳，并可提供实时屏幕分类的渐变色图反馈。 【原文信息】 Real-time classification of tumour and non-tumour tissue in colorectal cancer using diffuse reflectance spectroscopy and neural networks to aid margin assessment 2024-01-22 , doi: 10.1097/JS9.0000000000001102 Evogene和Verb Biotics宣布达成合作，开发新型益生菌 ① 2月6日，计算生物学公司Evogene与微生物组科学公司Verb Biotics宣布达成合作协议；② 该协议旨在共同开发新型益生菌菌株，生产高度可持续的代谢产物，以改善人类健康与活力；③ 此次合作将通过Evogene的MicroBoost AI技术引擎和Verb Biotics的微生物组专业知识，来识别和增强未知的微生物遗传途径，以支持新型代谢物的生产；④ 协议的相关财务条款尚未披露。 【原文信息】 Evogene and Verb Biotics Enter Collaboration Agreement to Advance Probiotic Innovation 2024-02-06 , Evogene 维生素生产商Perelel Health完成600万美元A轮融资 ① 2月1日，全球领先的产前和产后维生素生产商Perelel Health宣布获得600万美元（约合人民币4315.74万元）的A轮融资；② 此轮融资由联合利华风险投资公司（Unilever Ventures）、Willow Growth和Selva Ventures联合投资；③ 资金将主要用于扩大团队和支持产品的临床研究；④ Perelel Health已累计筹集1210万美元（约合人民币8703.41万元）资金；⑤ Perelel Health因注重产品功效和安全性而备受欢迎，自成立以来年增长率翻倍，并接近盈利。 【原文信息】 Unilever Ventures leads $6 million series A investment in Perelel Health vitamin company 2024-02-01 , Glossy 易慕峰靶向EpCAM的CAR-T细胞治疗产品IMC001获批临床 ① 近日，易慕峰宣布其靶向EpCAM的自体CAR-T细胞产品IMC001注射液的临床试验申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的默示许可；② IMC001拟用于治疗EpCAM表达阳性的晚期消化系统肿瘤，包括但不限于晚期胃癌和食管胃结合部腺癌；③ IMC001是易慕峰开发的一款靶向上皮细胞黏附分子（EpCAM）的自体CAR-T产品；④ 靶向EpCAM的CAR-T产品可以同时靶向原发灶、CTC、转移灶；⑤ 在针对晚期胃癌的临床试验中，IMC001显示出良好的安全性和初步疗效，有望为晚期消化系统肿瘤提供一种新的治疗选择。 【原文信息】 易慕峰靶向EpCAM的CAR-T细胞治疗产品获批临床 2024-02-12 , 医药观澜 分析仪器制造商「珂睿科技」完成数千万人民币A2轮融资 ① 近日，高端液相色谱供应商珂睿科技完成数千万人民币A2轮融资；② 本轮融资由博行资本出资；③ 资金将主要用于研发投入与商业转化；④ 珂睿科技在2023年实现销售收入和订单合同同比增长近100%；⑤ 珂睿科技通过差异化市场策略实现逆势增长，预计2024年业绩将延续高速增长并有望实现整体盈利。 【原文信息】 珂睿科技完成数千万人民币A2轮融资，投资方为博行资本 2024-02-16 , 动脉网 植物基食品科技公司Heura Foods完成4000万欧元B轮融资 ① 2月6日，植物基食品科技公司Heura Foods宣布完成4000万欧元（约合人民币3.1亿元）B轮融资；② 本轮融资由植物基制造商Upfield、Unovis Asset Management以及著名的食品科技基金、欧洲循环生物经济基金（ECBF VC）和New Tree Impact共同投资；③ 本轮融资旨在加强其在欧洲的业务，进一步发展植物性产品，并利用新技术提高产量；④ 据报道，Heura Foods开发了一种无需人工添加剂的植物性肉类纹理化新方法；⑤ 该方法能够为消费者带来更具营养价值的产品，目前正在申请相关的专利。 【原文信息】 植物基食品科技公司Heura Foods完成4000万欧元B轮融资 2024-02-06 , Foodaily 感谢本期日报的审核者：RZN，MD，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，aluba，Johnson，lxx，Alex Zhang，617 点击阅读过去10天的日报： 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？ 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点 0207 | 肠有恙，脑遭殃：多文聚焦菌群-肠-脑轴新发现 0206 | 王军+崔玉涛等：疫情期间，儿童"消失"不少肠道微生物 0205 | 糖尿病如何促肝癌？Nature揭示新机制 0204 | 大型研究再证：饮食血糖指数/负荷与慢性疾病的关联 0203 | Nature新闻：人类肠菌中古怪的微小RNA 0202 | 流感肆虐，高分Cell子刊揭示肠菌如何影响呼吸道感染 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！