是中枢，也是希望所在~

2024-03-25

免疫疗法临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考看多了肿瘤免疫微环境里，各类细胞争着给癌细胞当走狗的研究，奇点糕常常会觉得免疫细胞特别是CD8+T细胞，有一种孤军奋战的悲壮感，但这种印象肯定和现实有差距，癌细胞收拢小弟发展下线，免疫细胞们当然也会团结起来应战嘛。近日，麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所团队的一项研究成果在《自然·免疫学》期刊正式见刊，继三年前在《细胞》发表论文[1]，揭示结直肠癌内存在关键的“抗肿瘤免疫中枢”（Anti-tumor Immunity Hub）后，研究者们又在肺癌中发现了一种特殊的“干细胞样免疫中枢”（Stem-Immunity Hub），其存在预示着肺癌患者对PD-1抑制剂的应答较好[2]。不同于经典的成熟三级淋巴结构（TLS），在干细胞样免疫中枢里富集的，主要是对抗肿瘤免疫应答有关键作用的TCF7+PD-1+CD8+干细胞样T细胞，以及处于激活状态的特定树突状细胞（CCR7+LAMP3+）、成纤维细胞（CCL19+）和识别这些细胞的细胞因子，而特定免疫细胞之间在干细胞样免疫中枢里发生的相互作用，也可能对免疫应答起到重要影响。论文首页截图研究者们首先分析了68例接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用与此前研究相同的单分子荧光原位杂交（smFISH），在患者肿瘤样本中对可提示免疫中枢存在的CXCL10/11（T细胞趋化因子）、干扰素γ（IFNG，提示T细胞激活）等关键标志物进行定位，并将CXCL10/11+细胞周围约50x50μm的一个窗口定义为“免疫中枢”。按照上述方法，研究者们在肿瘤样本中找到了3000余个免疫中枢，且对PD-1抑制剂治疗有应答患者（n=20）的免疫中枢分布中位频率，是未应答患者的5.5倍（1.6% vs. 0.3%），说明免疫中枢的存在确实与免疫治疗应答相关，CD8+T细胞也在其中明显富集，细胞密度是肿瘤整体水平的2.8倍（中位值），处于激活状态的CD8+T细胞也更多。NSCLC中存在免疫中枢，且与PD-1抑制剂治疗应答相关但很显然，这么多的免疫中枢里面，肯定存在更为关键的一类中枢，研究者们根据细胞分布特征又细化分出了7个中枢亚群，其中亚群3在免疫治疗应答/不应答患者内的分布频率差距高达106倍（1.1% vs. 0.011%），它的特征就是富集IFNG+细胞和TCF7+PD-1+CD8+T细胞，而后者是典型的干细胞样CD8+T细胞亚群，“干细胞样免疫中枢”就由此得名了。“干细胞样免疫中枢”的定义过程及其特征接下来，借助MERFISH空间转录组学技术，研究者们对免疫中枢内免疫细胞的基因表达情况进行了详尽分析，发现干细胞样免疫中枢内还富集表达了趋化因子CCL19及其配体CCR7，它们可能是募集TCF7+PD-1+CD8+T细胞的关键；而在髓系细胞方面，富集的首先是成熟调节性树突状细胞（mregDCs），即开头提到的CCR7+LAMP3+树突状细胞，且它们存在CCL5/17/22等T细胞趋化因子的显著表达；另一方面，CXCL10+巨噬细胞也明显富集并产生趋化因子。那么在干细胞样免疫中枢内，不同免疫细胞之间会擦出怎样的火花呢？研究者们总结了几种较为多见的免疫细胞间相互作用，如CD4+T细胞被激活发挥细胞毒效应、辅助T细胞“准许”树突状细胞激活CD8+T细胞、调节性T细胞抑制树突状细胞对CD8+T细胞的激活等，CXCL10+巨噬细胞与CD8+T细胞也存在相互作用，但意义尚不明确。此外，研究者们还发现干细胞样免疫中枢内存在CCL19+成纤维细胞的富集，它们对募集CD4+T细胞不可或缺，这与一般的三级淋巴结构（TLS）类似；但干细胞样免疫中枢毕竟不是TLS，它们并不存在B细胞滤泡，且存在干扰素γ应答基因（ISGs）及T细胞、巨噬细胞标志物基因表达的显著上调，符合它们作为抗肿瘤免疫应答中枢的地位。T细胞和巨噬细胞转录本在干细胞样免疫中枢和经典TLS中的差异至于干细胞样免疫中枢会不会在免疫治疗用药后发生改变，它们能否作为增效免疫治疗的“着力点”，就有待未来的探索给出更多答案了，不过奇点糕觉得它们大概率能行，都是中枢了，不得指明点什么方向么~参考文献：[1]Pelka K, Hofree M, Chen J H, et al. Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer[J]. Cell, 2021, 184(18): 4734-4752. e20.[2]Chen J H, Nieman L T, Spurrell M, et al. Human lung cancer harbors spatially organized stem-immunity hubs associated with response to immunotherapy[J]. Nature Immunology, 2024.本文作者丨谭硕