CCL19

*仅供医学专业人士阅读参考看多了肿瘤免疫微环境里，各类细胞争着给癌细胞当走狗的研究，奇点糕常常会觉得免疫细胞特别是CD8+T细胞，有一种孤军奋战的悲壮感，但这种印象肯定和现实有差距，癌细胞收拢小弟发展下线，免疫细胞们当然也会团结起来应战嘛。近日，麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所团队的一项研究成果在《自然·免疫学》期刊正式见刊，继三年前在《细胞》发表论文[1]，揭示结直肠癌内存在关键的“抗肿瘤免疫中枢”（Anti-tumor Immunity Hub）后，研究者们又在肺癌中发现了一种特殊的“干细胞样免疫中枢”（Stem-Immunity Hub），其存在预示着肺癌患者对PD-1抑制剂的应答较好[2]。不同于经典的成熟三级淋巴结构（TLS），在干细胞样免疫中枢里富集的，主要是对抗肿瘤免疫应答有关键作用的TCF7+PD-1+CD8+干细胞样T细胞，以及处于激活状态的特定树突状细胞（CCR7+LAMP3+）、成纤维细胞（CCL19+）和识别这些细胞的细胞因子，而特定免疫细胞之间在干细胞样免疫中枢里发生的相互作用，也可能对免疫应答起到重要影响。论文首页截图研究者们首先分析了68例接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用与此前研究相同的单分子荧光原位杂交（smFISH），在患者肿瘤样本中对可提示免疫中枢存在的CXCL10/11（T细胞趋化因子）、干扰素γ（IFNG，提示T细胞激活）等关键标志物进行定位，并将CXCL10/11+细胞周围约50x50μm的一个窗口定义为“免疫中枢”。按照上述方法，研究者们在肿瘤样本中找到了3000余个免疫中枢，且对PD-1抑制剂治疗有应答患者（n=20）的免疫中枢分布中位频率，是未应答患者的5.5倍（1.6% vs. 0.3%），说明免疫中枢的存在确实与免疫治疗应答相关，CD8+T细胞也在其中明显富集，细胞密度是肿瘤整体水平的2.8倍（中位值），处于激活状态的CD8+T细胞也更多。NSCLC中存在免疫中枢，且与PD-1抑制剂治疗应答相关但很显然，这么多的免疫中枢里面，肯定存在更为关键的一类中枢，研究者们根据细胞分布特征又细化分出了7个中枢亚群，其中亚群3在免疫治疗应答/不应答患者内的分布频率差距高达106倍（1.1% vs. 0.011%），它的特征就是富集IFNG+细胞和TCF7+PD-1+CD8+T细胞，而后者是典型的干细胞样CD8+T细胞亚群，“干细胞样免疫中枢”就由此得名了。“干细胞样免疫中枢”的定义过程及其特征接下来，借助MERFISH空间转录组学技术，研究者们对免疫中枢内免疫细胞的基因表达情况进行了详尽分析，发现干细胞样免疫中枢内还富集表达了趋化因子CCL19及其配体CCR7，它们可能是募集TCF7+PD-1+CD8+T细胞的关键；而在髓系细胞方面，富集的首先是成熟调节性树突状细胞（mregDCs），即开头提到的CCR7+LAMP3+树突状细胞，且它们存在CCL5/17/22等T细胞趋化因子的显著表达；另一方面，CXCL10+巨噬细胞也明显富集并产生趋化因子。那么在干细胞样免疫中枢内，不同免疫细胞之间会擦出怎样的火花呢？研究者们总结了几种较为多见的免疫细胞间相互作用，如CD4+T细胞被激活发挥细胞毒效应、辅助T细胞“准许”树突状细胞激活CD8+T细胞、调节性T细胞抑制树突状细胞对CD8+T细胞的激活等，CXCL10+巨噬细胞与CD8+T细胞也存在相互作用，但意义尚不明确。此外，研究者们还发现干细胞样免疫中枢内存在CCL19+成纤维细胞的富集，它们对募集CD4+T细胞不可或缺，这与一般的三级淋巴结构（TLS）类似；但干细胞样免疫中枢毕竟不是TLS，它们并不存在B细胞滤泡，且存在干扰素γ应答基因（ISGs）及T细胞、巨噬细胞标志物基因表达的显著上调，符合它们作为抗肿瘤免疫应答中枢的地位。T细胞和巨噬细胞转录本在干细胞样免疫中枢和经典TLS中的差异至于干细胞样免疫中枢会不会在免疫治疗用药后发生改变，它们能否作为增效免疫治疗的“着力点”，就有待未来的探索给出更多答案了，不过奇点糕觉得它们大概率能行，都是中枢了，不得指明点什么方向么~参考文献：[1]Pelka K, Hofree M, Chen J H, et al. Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer[J]. Cell, 2021, 184(18): 4734-4752. e20.[2]Chen J H, Nieman L T, Spurrell M, et al. Human lung cancer harbors spatially organized stem-immunity hubs associated with response to immunotherapy[J]. Nature Immunology, 2024.本文作者丨谭硕

研究表明，与清醒状态相比，睡眠可以通过生长激素和催乳素介导，选择性地促进多种T细胞亚型向CCL19迁移，并且这种效应可以在体外复现。 慕尼黑大学的研究人员研究了健康人群睡眠期间的T细胞迁移，发现与保持清醒状态相比，睡眠促进了多种T细胞亚群向信号蛋白，即“归巢”趋化因子CCL19的定向迁移，对适应性免疫反应的启动和维持至关重要。生长激素和催乳素是这种睡眠效应的主要激素介质。 研究发表在Brain，Behavior，and Immunity上。 研究招募了14名健康参与者，包括7名男性和7名女性，平均年龄23.9岁。所有参与者在睡眠实验室内进行两次24小时的试验，睡眠时间为23:00至7:00，对照组需要保清醒并维持卧床状态，两次试验至少间隔4周，期间通过前臂静脉导管采集血样。 分析发现，与保持清醒相比，睡眠选择性地促进了多种T细胞亚群的迁移潜力，在10:00和14:00这个时间段，可以观察到CD3+、CD4+和CD8+T细胞的自发迁移显著增加，并且T细胞向趋化因子CCL19的定向迁移增加，而这可以帮助T细胞完成淋巴结“归巢”，从而启动和调节免疫应答。在经过一整晚的“恢复”睡眠后，T细胞迁移差异依然存在。 通过分析激素水平可以发现，与清醒状态相比，睡眠期间生长激素和催乳素水平均有所增加，皮质醇水平保持不变。在体外实验中，与睡眠期间浓度一致的生长激素和催乳素可以特异性促进CD3+、CD4+等T细胞向CCL19的定向迁移。 不同时间的T细胞迁移 接下来，研究人员验证了睡眠试验观察到的T细胞迁移是否由内源性激素介导。2:00左右，参与者体内生长激素和催乳素水平接近睡眠期间最大值；18:00左右，参与者体内生长激素和催乳素水平接近最低值。因此，研究人员将2:00和18:00采集的血样共同孵育2小时，也可以观察到CD3+、CD4+和CD8+T细胞以及其他子集向CCL19的定向迁移。添加激素拮抗剂后，定向迁移减弱。 总的来说，研究表明，与清醒状态相比，睡眠可以通过生长激素和催乳素介导，选择性地促进多种T细胞亚型向CCL19迁移，并且这种效应可以在体外复现。研究不仅揭示了睡眠影响适应性免疫的基础机制，还揭示了生理浓度的生长激素和催乳素对T细胞定向迁移的急性影响。生长激素和催乳素有希望成为是促进疫苗免疫反应的新佐剂。

*仅供医学专业人士阅读参考春乏秋困夏打盹，不知道大家现在发展到哪个阶段了。虽然上课睡觉什么的说起来确实有点心虚，但是！睡眠有益健康就是我们睡不醒星人最伟大的遮羞布！睡眠是适应性免疫的重要调剂，其对免疫调节的重要性在疫苗接种中就可见一斑。睡眠时间与疫苗接种后的免疫反应存在密切联系，如果接种前后几天的睡眠时间＜6小时，很有可能抗体反应降低，抗体滴度低到与接种2个月后相似。动物研究也显示，睡眠剥夺会导致淋巴结中的淋巴细胞数量减少，降低淋巴细胞迁移相关分子水平。然而，目前尚没有完整证据证明睡眠促进淋巴细胞向淋巴结迁移。慕尼黑大学的研究人员研究了健康人群睡眠期间的T细胞迁移，发现与保持清醒状态相比，睡眠促进了多种T细胞亚群向信号蛋白，即“归巢”趋化因子CCL19的定向迁移，对适应性免疫反应的启动和维持至关重要。生长激素和催乳素是这种睡眠效应的主要激素介质。研究发表在Brain，Behavior，and Immunity上。研究招募了14名健康参与者，包括7名男性和7名女性，平均年龄23.9岁。所有参与者在睡眠实验室内进行两次24小时的试验，睡眠时间为23:00至7:00，对照组需要保清醒并维持卧床状态，两次试验至少间隔4周，期间通过前臂静脉导管采集血样。分析发现，与保持清醒相比，睡眠选择性地促进了多种T细胞亚群的迁移潜力，在10:00和14:00这个时间段，可以观察到CD3+、CD4+和CD8+T细胞的自发迁移显著增加，并且T细胞向趋化因子CCL19的定向迁移增加，而这可以帮助T细胞完成淋巴结“归巢”，从而启动和调节免疫应答。在经过一整晚的“恢复”睡眠后，T细胞迁移差异依然存在。通过分析激素水平可以发现，与清醒状态相比，睡眠期间生长激素和催乳素水平均有所增加，皮质醇水平保持不变。在体外实验中，与睡眠期间浓度一致的生长激素和催乳素可以特异性促进CD3+、CD4+等T细胞向CCL19的定向迁移。不同时间的T细胞迁移接下来，研究人员验证了睡眠试验观察到的T细胞迁移是否由内源性激素介导。2:00左右，参与者体内生长激素和催乳素水平接近睡眠期间最大值；18:00左右，参与者体内生长激素和催乳素水平接近最低值。因此，研究人员将2:00和18:00采集的血样共同孵育2小时，也可以观察到CD3+、CD4+和CD8+T细胞以及其他子集向CCL19的定向迁移。添加激素拮抗剂后，定向迁移减弱。总的来说，研究表明，与清醒状态相比，睡眠可以通过生长激素和催乳素介导，选择性地促进多种T细胞亚型向CCL19迁移，并且这种效应可以在体外复现。研究不仅揭示了睡眠影响适应性免疫的基础机制，还揭示了生理浓度的生长激素和催乳素对T细胞定向迁移的急性影响。生长激素和催乳素有希望成为是促进疫苗免疫反应的新佐剂。参考文献：Martínez-Albert E, Lutz N D, Hübener R, et al. Sleep promotes T-cell migration towards CCL19 via growth hormone and prolactin signaling in humans[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2024.本文作者丨王雪宁