CCL19

2024年12月份即将结束，12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 2024年12月份即将结束，12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：重大进展！一种肠道共生原生动物通过塑造肺部免疫环境来决定与呼吸道疾病相关的结果 doi:10.1016/j.cell.2024.11.020 在一项新的研究中，来自多伦多大学的研究人员发现了肠道和肺部之间的一种新的通信途径。他们的发现突显了肠道微生物组中一个鲜为人知的成员如何重塑肺部免疫环境，从而对呼吸系统健康产生有益和有害的影响。相关研究结果于2024年12月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity”。 在这项新的研究中，Mortha和他的同事们专注于一种名为原生动物（protozoa）的不同类别的微生物。这些微生物也像细菌一样是单细胞的，但体积要大得多，身体也更复杂。虽然大多数已知的原生动物被归类为寄生虫，但一些鲜为人知的原生动物物种可以与它们的动物宿主共生。 他们研究了一种名为小鼠三毛滴虫（Tritrichomonas musculis，简称T.mu）的原生动物，它无害地存在于小鼠的肠道中。他们发现在T.mu定植的小鼠中，它们的肺部具有出乎意料的高水平特异性免疫细胞。重要的是，他们指出其中的一些免疫细胞起源于肠道并转移到肺部，在那里它们微调了局部免疫环境，并改变了与呼吸道疾病和感染相关的结果。 2.Cell：揭示声音和振动如何在大脑中汇聚以增强感觉体验 doi:10.1016/j.cell.2024.11.014 德国历史上著名的音乐家贝多芬在28岁时开始失去听力，44岁时失聪。虽然他的听力损失的原因仍然是一个科学争论和不断修订的话题，但有一件事是清楚的：科学家们认为，尽管贝多芬有听力损失，但他从未停止过作曲，这可能是因为他能够感知乐器的振动，并通过触觉“听到”音乐。 在一项新的研究中，来自哈佛医学院研究人员可能帮助解释是什么让贝多芬和其他音乐家在失去听力后发展出一种精致的触觉。他们的发现基于小鼠实验，为一种感觉的减弱如何以及为什么会增强另一种感觉提供了一条诱人的新线索。它们还为人们理解大脑和身体如何同步工作以同时处理多种感觉增添了令人惊讶的新转折。相关研究结果于2024年12月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The auditory midbrain mediates tactile vibration sensing”。 这项研究确定了大脑中一个称为下丘（inferior colliculus）的区域，在此之前，科学家们主要研究它在声音处理中的作用，也参与处理触摸信号，包括皮肤表面上的神经末梢检测到的机械振动。 这些作者的实验表明，皮肤中称为帕西尼小体（Pacinian corpuscles）的超灵敏机械感受器所感受到的高频机械振动并不仅仅被引导到躯体感觉皮层——大脑中处理身体感觉的区域。相反，这项研究发现，这些信号主要从身体传递到中脑的下丘。 3.Cell：通过开发出仅针对外周神经系统的化学遗传学系统，用于治疗慢性疼痛的新型基因疗法有望成为可能 doi:10.1016/j.cell.2024.11.001 疼痛是一种防御机制。它产生了一种强烈的感觉，让我们对刺激做出反应，防止自己受到进一步的伤害。但是，有时受伤、神经损伤或感染会导致持久、严重的疼痛，使日常生活难以忍受。 如果有一种方法可以简单地关闭疼痛受体（pain receptor）呢？北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan L.Roth博士和北卡罗来纳大学神经科学中心细胞生物学与生理学副教授Grégory Scherrer博士及其同事们证实这是有可能做到的。相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system”。 通过使用Roth在21世纪初设计的工具，这些作者开发出一种新系统，可以减少小鼠模型中急性和组织损伤引起的炎症疼痛。 Roth说，“我们开发的是一种潜在的针对慢性疼痛的基因疗法。我们的想法是，我们可以通过病毒将这种化学遗传工具递送给感知疼痛的神经元。然后，你可以服用一种惰性药丸，将这些神经元‘关闭’，疼痛就会消失。” 4.小器官大作用！Cell：利用人类胎儿胰腺干细胞构建出新型胰腺类器官，揭示人类胎儿胰腺发育奥秘 doi:10.1016/j.cell.2024.10.044 在一项新的研究中，来自胡布勒支研究所类器官小组的研究人员开发了一种模拟人类胎儿胰腺的新型类器官，为科学家们提供了一个前所未有的清晰视角来观察胰腺早期发育。相关研究结果于2024年12月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages”。 胰腺是一个多功能的小器官，它不仅帮助我们消化食物，还通过分泌胰岛素等激素来控制血糖水平。为了更好地理解这个重要器官的工作原理，研究人员一直在尝试在实验室里构建出更真实的胰腺模型——即所谓的“类器官”。然而，大多数现有的胰腺类器官只能模仿一种类型的胰腺细胞，这使得全面了解胰腺变得困难。 在这项研究中，研究人员成功地突破了这一限制。他们发现了一种新型的人类胎儿胰腺干细胞（fetal pancreas stem cell），这种干细胞具有发育成所有三种胰腺细胞类型的能力。通过使用这些干细胞，他们构建出了一个包含腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞的完整三维类器官，这三种细胞分别是负责释放消化酶、形成酶输送通道以及生成调节血糖激素的关键角色。 论文第一作者Amanda Andersson Rolf解释说：“我们想创建一个能反映真实胰腺复杂性的类器官。有了这样的模型，我们可以更深入地研究不同类型的胰腺细胞是如何相互作用的，并探索胰腺发育的秘密。”她补充道，“令人兴奋的是，我们的类器官不仅能长出所有这三种细胞类型，而且它们还能正常工作。例如，腺泡细胞会释放消化酶，而内分泌细胞则产生胰岛素。” 5.Cell：一种起源自转座子的IFNAR2蛋白变体调节着人类干扰素信号传导，可能解释着为何不同的人对相同的病原体感染产生不同的反应 doi:10.1016/j.cell.2024.11.016 为什么导致新冠肺炎（COVID-19）的冠状病毒SARS-CoV-2会使一些人比其他人病情更严重？多年来，科学家们一直在寻找免疫系统机制的关键部分——干扰素途径，来寻找答案。在这种途径中，当我们的细胞感觉到感染时，它们会释放一种名为干扰素的蛋白，警告其他细胞对抗病毒。 现有研究表明，当这种信号传导出错并导致身体反应不足或过度时，人们更有可能患上严重或长期的新冠肺炎。这种途径的差错也与自身免疫性疾病和癌症有关。但是人们对这些免疫失调的确切原因知之甚少。 在一项新的研究中，来自科罗拉多大学博尔德分校的研究人员通过确定他们描述的“免疫系统调节拨盘（immune system tuning dial）”来阐明这一主题，其中这种调节拨盘起源于数千万年前遗传密码中的一个错误。相关研究结果于2024年12月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Regulation of human interferon signaling by transposon exonization”。 论文通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校分子、细胞与发育生物学系助理教授Edward B. Chuong说，“我们发现，有一类被低估的蛋白变体会对我们的免疫功能产生巨大影响。” 他的实验室证实，一种名为IFNAR2的蛋白的一种特殊变体就像调节干扰素信号传导的调节拨盘那样发挥作用。 6.实锤！间歇性禁食会脱发！Cell：我国科学家发现间歇性禁食会促进毛囊干细胞凋亡，减缓毛发再生 doi:10.1016/j.cell.2024.11.004 你可能听说过间歇性禁食（intermittent fasting, IF）对健康有不少好处，比如改善代谢状况。但你有没有想过，它也可能让你的头发变得“懒洋洋”，生长速度变慢呢？最近，来自中国西湖大学和浙江大学的研究人员发现，在小鼠身上，间歇性禁食确实能提升代谢健康，但同时也让毛发再生的速度明显减缓。相关研究结果于2024年12月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration”。 研究人员对小老鼠们进行了一项小型临床试验。他们通过两种方式——限时进食（time-restricted feeding, TRF）和隔日喂养（alternate-day feeding, ADF），来观察禁食对毛发生长的影响。结果显示，那些能够随时享受美食的小鼠们，在剃毛后30天内几乎全部恢复了毛发；而接受间歇性禁食的小鼠们，即使过了96天，毛发也只长回来了一部分。 这背后的原因是什么？原来，当身体从使用葡萄糖转向燃烧脂肪时，毛囊干细胞（hair follicle stem cell, HFSC）会遇到氧化应激的问题。HFSC就像毛发生长的“指挥官”，它们会在活跃期促进新毛发的生成，但在禁食期间，这些干细胞却容易经历程序性细胞死亡（凋亡）。这是因为禁食导致体内游离脂肪酸浓度增加，进而使HFSC内部积累有害的自由基氧。相比之下，负责维持皮肤屏障的表皮干细胞（epidermal stem cell）则不受影响，因为它们具有更强的抗氧化能力。 为了验证这一机制，Zhang团队进行了进一步实验。他们发现，局部应用维生素E或上调抗氧化基因可以帮助HFSC在禁食后存活下来。这就好比给HFSC穿上了一层“防护服”，使其免受伤害。 7.Cell：揭示一种常见遗传的人类PCSK9生殖系变体增加乳腺癌转移风险 doi:10.1016/j.cell.2024.11.009 90%的癌症死亡是由于癌症的扩散，而不是原发肿瘤的并发症。因此，50多年来，科学家们一直在寻找肿瘤内哪些恶性突变允许流氓细胞脱离原发肿瘤，并通过血液和淋巴系统转移到全身。 但是，一项新的研究表明，另一种机制被忽视了——驱动转移的难以捉摸的突变可能不是在肿瘤本身扭曲的DNA中发生的，而是在患者的正常遗传DNA中发生的。这一发现首次证明了乳腺癌转移的遗传易感性，具有深远的临床意义，有可能提供一种潜在的预防方法。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor”。 论文通讯作者、洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授说，“我们认为转移至少在一定程度上是一种遗传性疾病。我们如此专注于癌细胞，即‘种子（seeds）’，以至于忽略了生殖系（germline）——‘土壤（soil）’。如今很明显，关注土壤是至关重要的。” 8.Cell：挑战常规！子宫内的胎儿也存在功能性的免疫系统 doi:10.1016/j.cell.2024.10.028 在一项新的研究中，来自杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现胎儿并不像以前想象的那样“脆弱”，它们实际上可以对抗子宫内的感染。具体而言，他们指出早在出生之前，胎儿就有一种功能性的免疫系统，能够很好地对抗其发育中的神经系统的感染。这一新的认识可能会显著改变医生保护胎儿免受导致严重健康问题（比如小头畸形）的感染的方式。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Differential contributions of fetal mononuclear phagocytes to Zika virus neuroinvasion versus neuroprotection during congenital infection”。 论文通讯作者、杜克大学-新加坡国立大学新兴传染病项目的Ashley St John副教授说，“在怀孕早期，胎儿无法自行存活，我们一直认为它主要依赖母体的免疫系统来抵御感染。然而，我们发现胎儿自身的免疫系统已经能够比以前想象的更早地防御感染。” 通过进一步研究，这些作者使用来自世界各地的寨卡病毒毒株在临床前模型中研究了胎儿的免疫反应。他们发现，免疫细胞对感染的反应不同——要么发挥保护作用，减少对胎儿发育中大脑的损伤，要么通过引起非保护性炎症来伤害胎儿的大脑。 这项研究揭示了对一种在大脑中发现的免疫细胞——小胶质细胞作用的新见解。作者使用称为微型大脑（称为大脑类器官）的人脑模型证实，小胶质细胞在感染期间起着保护作用，对胎儿免疫系统防御病原体至关重要。 9.Cell：蛋白流动性降低是导致慢性疾病的致病机制，有望开发新的疗法 doi:10.1016/j.cell.2024.10.051 2 型糖尿病和炎症性疾病等慢性疾病对人类影响巨大。它们是全球疾病负担和死亡的主要原因，给人们的身体和经济造成沉重负担，而且此类疾病的患者人数还在不断增加。 事实证明，治疗慢性疾病非常困难，因为没有一个简单的病因（如单一基因突变）可以作为治疗靶标。至少在科学家们看来是这样。然而，在一项新的研究中，怀特海德研究所成员Richard Young及其同事们发现许多慢性疾病都有一个共同点，即蛋白流动性降低，这可能是导致这些疾病中功能障碍的原因。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”。 这意味着，当细胞处于慢性疾病状态时，活跃在细胞中的所有蛋白中约有一半会减慢移动速度，从而降低这些蛋白的功能。这项新研究的发现表明，蛋白流动性可能是慢性疾病中细胞功能降低的关键因素，因此是一个很有前景的治疗靶标。 在这篇论文中，Young和他实验室的同事们，包括博士后Alessandra Dall'Agnese、研究生Shannon Moreno和Ming Zheng以及研究科学家Tong Ihn Lee，描述了他们发现的这种常见的流动性缺陷，他们称之为“蛋白倦怠（proteolethargy）”；解释了导致这种缺陷的原因，以及它如何导致细胞功能障碍；并提出了一种治疗慢性疾病的新疗法假说。 Dall'Agnese说，“我对这项研究对患者的意义感到兴奋。我希望这将导致一类新的恢复蛋白流动性的药物，这可能帮助许多不同疾病的患者，这些疾病都有这种机制作为共同点。这项研究是一项跨学科的合作，汇集了生物学家、物理学家、化学家、计算机科学家和医生科学家。结合这些专业知识是Young实验室的优势所在。从不同角度研究这个问题确实有助于我们思考这种机制可能如何发挥作用，以及它可能如何改变我们对慢性疾病病理的认识。” 10.Cell：成纤维网状细胞招募和组织T细胞来对抗肺癌 doi:10.1016/j.cell.2024.10.042 严格控制肿瘤微环境中 T 细胞的活性对产生保护性抗肿瘤免疫至关重要。在一项新的研究中，来自苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院和Kantonsspital St. Gallen医院的研究人员在了解人体如何对抗人类非小细胞肺癌方面取得了重大突破。他们的研究发现，表达 CCL19 的称为成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）的特定细胞在肿瘤内创造了有助于保护和激活免疫细胞的环境，从而有效地对抗肺癌。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Fibroblastic reticular cells generate protective intratumoral T cell environments in lung cancer”。 在这项新的研究中，作者利用单细胞转录组学和高分辨率显微镜分析了人类非小细胞肺癌组织。他们通过细胞命运图谱分析观察了FRC的发育过程，并测试了从小鼠肿瘤中移除FRC后会发生什么。这有助于评估 FRC 在免疫系统的癌症反应中的作用。 作者发现，发现表达 CCL19 的成纤维网状细胞（FRC）在人类非小细胞肺癌中产生了相互连接的 T 细胞环境，包括三级淋巴结构和 T 细胞轨道。他们发现，FRC 在肿瘤内形成相互连接的网络，创造出专用的微环境壁龛，T 细胞聚集在那里有效地攻击癌细胞。（生物谷 Bioon.com）

结果表明，米替福新赋予了CAR-T细胞和T细胞在体内对抗实体瘤的优越功能，展示了在未来的临床应用中，将基于T细胞的免疫疗法与米替福新组合使用的巨大潜力。 T细胞衰竭是当T细胞暴露于持续的抗原刺激时获得的分化状态，其特征是它们的效应功能的逐渐丧失、抑制性受体的稳定表达、不同的表观遗传特征、细胞因子产生缺陷、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能的抑制。 T细胞衰竭最初在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）感染的小鼠模型中发现。如今，这种现象被认为发生在包括恶性肿瘤在内的多种疾病中。衰竭的CD8+T细胞在表型和功能上是异质的。 近期，发现了两种衰竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）亚型，每种亚型都具有不同的功能特性。祖细胞衰竭CD8+T细胞（progenitor-exhausted CD8+ T cell）表现出相对较高的增殖能力，可以对抗PD-1免疫检查点阻断治疗产生反应。相比之下，终末衰竭CD8+TIL（terminally exhausted CD8+ TIL）具有受损的增殖能力，并且对大多数现有的免疫疗法没有反应，包括免疫检查点阻断剂（ICB）。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析已被用于表征包括包括肝癌、结直肠癌和非小细胞肺癌在内的多种类型癌症中的TIL景观，为研究癌症中衰竭的T细胞提供了宝贵的参考。重要的是，现有研究表明，T细胞衰竭是ICB和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法疗效的主要障碍，操纵这一过程可能会提高癌症中T细胞反应的疗效。 为了克服T细胞衰竭，已经提出了各种策略，包括操纵参与T细胞衰竭的基因。TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A和REGNASE-1以及ROQUIN-1已被报道可诱导T细胞衰竭。敲除这些基因可以增强T细胞功能。此外，c-JUN、LTBR、IL-7或CCL19已被证明可以减轻CAR-T细胞衰竭，而且它们在多种研究中的过表达可以增强肿瘤消除能力。然而，CAR-T疗法治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管ICB在治疗癌症患者方面取得了显著的临床成功，但只有一部分患者在治疗后获得了完全缓解。因此，发现有效的靶点和药物来克服目前治疗的局限性是非常可取的。 在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、北京中医药大学、北京干细胞与再生医学研究院、中国人民解放军总医院和深圳大学的研究人员开发出一个使用原代人类T细胞的功能性筛选平台，以鉴定能够使衰竭的T细胞恢复青春并提高其疗效的化合物。相关研究结果发表在2024年12月17日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state”。 利用这个平台，这些作者对美国食品药品管理局（FDA）批准的药物进行了筛选，并发现以前用作治疗利什曼病的抗寄生虫药物的小分子米替福新（miltefosine）可以增强衰竭的CAR-T细胞的疗效。 鉴于PD-1/PD-L1阻断是增强衰竭的T细胞功效的机制和成功策略，这些作者测试了米替福新对功能低下的CAR-T细胞的影响是否依赖于PD-1/PD-L1通路。为了测试这一点，他们构建出敲除PDCD1基因（编码PD-1）的CAR-T细胞，发现米替福新仍然可以增强它们的效应功能。正如预期的那样，由于CAR-T细胞缺乏PD-1表达，抗PD-1抗体无法增强其效应功能。 另一方面，他们在不表达PD-L1的NIH/3T3细胞系中过表达间皮素（mesothelin）。然后，他们构建出几种PD-L1表达水平不同（无、中度或高度）的细胞系。他们发现，无论肿瘤细胞的PD-L1表达水平如何，米替福新都能改善功能低下的CAR-T细胞的功能。相比之下，当使用表达PD-L1的肿瘤细胞时，抗PD-1阻断仅增强CAR-T细胞功能。这些结果表明，米替福新以不依赖于PD-1/PD-L1的方式提高了功能低下的CAR-T细胞的疗效，并表明米替福新可能在PD-1/PD-L1阻断无效的肿瘤微环境中具有治疗益处。 接下来，这些作者测试了在CAR-T细胞处于祖细胞样衰竭状态且PD-1抗体治疗有效的情况下，米替福新和抗PD-1抗体的组合使用是否会产生更显著的功能结果。他们的结果表明，在来自不同供体的细胞中，这种联合治疗优于单药治疗。值得注意的是，在PD-1抗体治疗无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然能够增强CAR-T细胞活性。与此一致，他们发现，随着E:T比例（即祖细胞样衰竭CAR-T细胞与终末衰竭CAR-T细胞的比例）的降低和CAR-T细胞衰竭水平的增加，米替福新的效果甚至大于抗PD-1抗体，这突显了这种小分子增强处于各种衰竭水平的T细胞疗效的潜力。 进一步的研究表明，米替福新改善的衰竭T细胞的效应功能，减少了衰竭，挽救了它们的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）代谢缺陷，从而提高了治疗实体瘤的疗效。他们还发现米替福新以GLUT1依赖的方式促进功能低下的CAR-T细胞中的葡萄糖可用性，从而改善它们的效应功能。 终上所述，所有这些结果表明，米替福新赋予了CAR-T细胞和T细胞在体内对抗实体瘤的优越功能，展示了在未来的临床应用中，将基于T细胞的免疫疗法与米替福新组合使用的巨大潜力。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Xingying Zhang et al. Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state. Cell Reports Medicine, 2024, doi:10.1016/j.xcrm.2024.101869.

引言 炎症是人体免疫系统应对感染或损伤的重要反应过程，而淋巴结作为免疫防线中的“前哨站”，在炎症中扮演着关键角色。当身体感染病毒或细菌时，局部淋巴结常会肿大，这是大量淋巴细胞迅速聚集的结果。这一现象在日常生活中并不少见，但背后的科学机制却异常复杂。淋巴细胞如何精准进入发炎的淋巴结，并有效启动免疫应答，一直是免疫学领域的重要研究课题。 在健康状态下，淋巴细胞依赖于一种名为CCR7（CC-chemokine receptor-7）的受体与其配体CCL21之间的相互作用，通过高内皮小静脉（high endothelial venules, HEVs）进入淋巴结。然而，当炎症发生时，这一机制却发生了显著变化。12月20日Cell的研究报道“Inflammation switches the chemoattractant requirements for naive lymphocyte entry into lymph nodes”揭示，在炎症环境中，CCL21的表达显著下调，而另一种化学信号分子，由胆固醇氧化生成的氧化甾醇（oxysterol）及其受体EBI2（GPR183），开始主导淋巴细胞的迁移过程。这种从“化学信号A”到“化学信号B”的转变，为淋巴细胞的募集提供了一条全新的路径。 更令人惊讶的是，研究人员发现，这一过程背后隐藏着多种细胞和分子的精密协作。炎症状态下，高内皮小静脉和淋巴结中的成纤维细胞协同工作，分泌了氧化甾醇，为淋巴细胞提供了关键的指引。同时，一些免疫细胞如朗格汉斯细胞（Langerhans cells）也参与了这一复杂网络，进一步促进了淋巴细胞的招募。 这一发现不仅为我们理解炎症状态下免疫系统的运行机制提供了重要线索，也为开发针对炎症相关疾病的新疗法打开了大门。通过调控这些信号分子和通路，我们或许能够有效增强抗感染能力，或控制过度活跃的免疫反应，例如在自身免疫疾病或肿瘤环境中。 炎症与免疫：淋巴结的“警报中心” 在人体复杂的免疫防御网络中，淋巴结如同一座高效的“指挥中心”，时刻守护着我们的健康。人体内约有500个淋巴结，分布在关键的解剖位置，形成了一个严密的免疫监视网。它们通过接收来自外周组织的淋巴液，将潜在威胁如病原体或肿瘤细胞快速传递给免疫细胞，触发全面的免疫反应。 淋巴结的功能如同警报器，能够精准识别“敌人”的信号。当外界病原体入侵或组织受到损伤时，炎症信号会通过局部淋巴管被传递至淋巴结。在这里，成千上万的淋巴细胞，包括B细胞和T细胞，迅速聚集并被激活，为清除病原体或修复受损组织做准备。研究表明，在健康状态下，淋巴细胞通过高内皮小静脉（high endothelial venules, HEVs）进入淋巴结，这一过程依赖于CCR7受体与其配体CCL21的精确互动。 然而，当炎症来袭，情况变得更加复杂。炎症诱发的化学信号会改变淋巴结内部环境，增强其招募淋巴细胞的能力。具体而言，炎症状态下的淋巴结会表达更多氧化甾醇（oxysterol）等信号分子，以吸引淋巴细胞的到来。这一策略确保了更多种类的免疫细胞能够参与到免疫反应中，提高了识别和清除病原体的效率。该研究揭示，在病毒感染的早期阶段，炎症淋巴结中的淋巴细胞迁移速率显著提升，表明淋巴结动态调节其免疫功能以适应外界环境的变化。 更重要的是，淋巴结的这种“警报中心”角色并不仅仅限于抗感染。它们还在调节自身免疫反应、控制肿瘤进展和应对疫苗接种中发挥重要作用。理解淋巴结在炎症中的关键作用，不仅帮助我们揭开免疫系统的运行机制，更为改善临床治疗提供了新思路。例如，如何通过调控淋巴细胞迁移来增强疫苗效能，或减少自身免疫疾病中的过度免疫反应，都是值得深入探索的问题。 淋巴细胞如何找到路？化学趋化因子揭示的秘密 健康状态下，淋巴细胞在血液和淋巴结之间的往返穿梭，是免疫系统高效运转的重要保障。然而，这些“小卫士”如何精准找到淋巴结中的位置并完成任务？答案隐藏在一套精妙的化学导航系统中，其中的关键角色是CCR7受体和CCL21趋化因子。 CCR7（CC-chemokine receptor 7）是一种表达在B细胞和T细胞表面的化学受体，而CCL21则是其高亲和力的配体，主要由高内皮小静脉（high endothelial venules, HEVs）和淋巴结中的成纤维细胞分泌。在正常情况下，CCL21通过形成明确的化学梯度，为循环中的淋巴细胞指引方向。这一“化学地图”不仅确保淋巴细胞能够从血液进入淋巴结，还能够引导它们在淋巴结内的精确定位，使其抵达T细胞区域或B细胞滤泡，准备迎接来自外界的抗原挑战。 研究显示，这种导航系统的核心是CCR7与CCL21的动态互动。当CCR7感受到CCL21的信号后，会启动细胞内部的信号级联反应，触发淋巴细胞的趋化性运动，使其朝着化学梯度的高浓度区域迁移。该研究进一步证实，在CCR7缺失的小鼠中，淋巴细胞无法有效进入淋巴结，导致免疫反应显著减弱。这表明，CCR7和CCL21系统是淋巴细胞迁移过程中不可或缺的基础模块。 更有趣的是，这一系统并非孤立存在。其他趋化因子如CXCL12和CXCL13，也参与了某些特殊免疫细胞的导航工作，与CCR7-CCL21形成互补网络。这种多维度的趋化因子系统，确保了不同种类的免疫细胞能够在需要时迅速聚集到特定位置。 淋巴细胞的迁移不仅是一个生物化学过程，更是免疫系统协调运作的典范。正是因为这套化学信号导航系统的存在，免疫系统才能在平衡与效率间找到最佳点。而当炎症发生时，这一平衡又会如何改变？ 感染期间淋巴结基质细胞下调CCL21并上调Ch25h（Credit: Cell） (A) IFM图像：感染对CCL21表达的影响 显示了未感染的小鼠（左）和感染24小时后小鼠足底淋巴细胞性脉络脑膜炎病毒（LCMV）引流淋巴结（pLN，右）的免疫荧光染色结果。标记的区域包括高内皮小静脉（PNAd+ HEVs）、IgD阳性B细胞区域和CCL21表达区域。感染后，CCL21的信号显著减少，特别是在HEVs和T细胞区的表达几乎消失。 (B) HEVs的放大图 进一步放大的高内皮小静脉图像揭示，在未感染的淋巴结（顶部），CCL21表达强烈，而在感染后（底部），CCL21的表达几乎完全下调。 (C) RT-qPCR分析CCL21表达 实时定量PCR数据显示，在感染的引流淋巴结（如popliteal LN）中，CCL21的mRNA水平显著降低，而在未受感染的对照淋巴结（如brachial LN）中未观察到类似变化。这表明CCL21下调与感染直接相关。 (D) Ch25h和Cyp7b1的RNA-scope图像 RNA-scope实验显示，在感染引流的pLN中，Ch25h的表达显著上调，尤其是在高内皮小静脉和T细胞区域的外周。同时，Cyp7b1更多地局限于T细胞区。这种分布表明，Ch25h和Cyp7b1在淋巴结的不同区域协作发挥功能。 (E) 不同细胞中的Ch25h和Cyp7b1表达 通过对不同淋巴结基质细胞（如高内皮小静脉细胞（HEVs）、血管内皮细胞（BECs）、成纤维细胞（FRCs）和双阴性基质细胞（DN cells））的RT-qPCR分析，发现Ch25h在HEVs中高表达，而Cyp7b1在成纤维细胞中显著表达，表明这两种细胞类型在氧化甾醇信号生成中具有分工。 (F) Ch25h的整体上调 RT-qPCR数据显示，感染引流的淋巴结中Ch25h的表达显著高于未感染淋巴结，进一步验证了感染刺激Ch25h上调的事实。 (G) 基质细胞中的Ch25h和CCL21表达比较 在感染引流的pLN和未感染的brachial LN中分离的基质细胞（如成纤维细胞）中，RT-qPCR数据显示感染时Ch25h显著上调，而CCL21则显著下调，验证了CCL21与Ch25h的表达模式具有相反趋势。 炎症来袭：化学信号的“换班”机制 当炎症来袭，淋巴结不再是平静的免疫枢纽，而是变成了战时的“指挥中心”。在这一过程中，淋巴细胞迁移的化学信号系统经历了显著变化，标志着一场“化学信号的换班”。研究发现，健康状态下主导淋巴细胞进入淋巴结的CCL21趋化因子，在炎症状态下显著下调，而一种新的信号轴，氧化甾醇（oxysterol）与其受体EBI2（GPR183），迅速兴起，成为主导力量。 该研究揭示，在病毒感染后的早期阶段，CCL21的表达在淋巴结的高内皮小静脉（HEVs）和T细胞区域成纤维细胞中急剧减少，降幅高达6至8倍。而与此相对的是，HEVs中一种关键酶胆固醇-25-羟化酶（cholesterol-25-hydroxylase, Ch25h）的表达显著上调。这种酶催化生成了氧化甾醇7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-HC），而该分子正是EBI2受体的高效配体。研究表明，这一转变能显著增强淋巴细胞迁移至发炎淋巴结的效率。 这一机制的背后，体现了多种细胞类型的精密协作。高内皮小静脉产生的7α,25-HC通过跨细胞代谢途径，与淋巴结成纤维细胞表达的Cyp7b1酶协同工作，形成了淋巴细胞导航的全新化学梯度。此外，朗格汉斯细胞（Langerhans cells）等免疫细胞也在炎症条件下贡献了部分氧化甾醇的生成。 为什么需要这一“信号换班”？答案是效率。CCL21在正常状态下足以维持基础的免疫监控，但在炎症环境中，大量淋巴细胞需要快速到位，以提高抗原识别的概率。这时，Ch25h-EBI2轴的兴起，为淋巴细胞提供了更快速、更精确的迁移路径。 “团队合作”：多细胞协作生成淋巴细胞导航信号 在炎症状态下，淋巴细胞迁移的效率依赖于一种精密的“团队合作”。高内皮小静脉（HEVs）、成纤维细胞和朗格汉斯细胞（Langerhans cells）等多种细胞协同作用，共同生成并维持了氧化甾醇信号轴（Ch25h-EBI2），为淋巴细胞的导航提供精准指引。 研究表明，HEVs在炎症环境中是氧化甾醇合成的核心动力。它们表达高水平的胆固醇-25-羟化酶（Ch25h），催化胆固醇生成25-羟基胆固醇（25-HC）。这一分子随后扩散至淋巴结内的其他细胞中，例如成纤维细胞，在这些细胞中，酶Cyp7b1进一步将25-HC转化为7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-HC），最终为淋巴细胞提供导航信号。这种跨细胞的代谢协作，确保了炎症状态下氧化甾醇的高效生成和分布，形成了一个明确的化学梯度。 成纤维细胞作为淋巴结的结构性基质细胞，在这一过程中扮演了关键的辅助角色。它们不仅是Cyp7b1的主要表达来源，还通过维持淋巴结的组织完整性，确保了导航信号的有效传递。此外，研究显示成纤维细胞的这一功能在炎症环境中更为显著，与HEVs形成了紧密的功能耦合。 与此同时，朗格汉斯细胞等免疫细胞也加入了这一复杂网络。作为一种特殊的抗原提呈细胞，朗格汉斯细胞在炎症状态下显著上调Ch25h的表达，成为淋巴结中氧化甾醇的补充来源。实验数据还表明，这些细胞主要位于淋巴结的T细胞区域，与淋巴细胞接触频繁，从而强化了导航信号的局部效应。 这种“团队合作”机制，不仅揭示了炎症状态下多种细胞的协调能力，也凸显了氧化甾醇信号的动态特性。通过这一合作网络，淋巴细胞能够高效迁移到需要它们的地方，为免疫反应提供关键支持。这种机制的发现为治疗炎症相关疾病带来了新希望，比如通过靶向调控这些细胞的协作，可以更加精准地调节免疫反应。 不只是淋巴结：炎症对其他组织的影响 氧化甾醇信号并非淋巴结的“专属工具”。近年来的研究表明，这一信号轴在肿瘤和其他炎症相关组织中同样发挥了重要作用，为理解免疫系统的整体调控提供了新的视角。 在肿瘤环境中，炎症反应的特征之一是肿瘤周围的淋巴结（tumor-draining lymph nodes, tdLNs）的显著改变。研究发现，tdLNs中CCL21的表达下降，而氧化甾醇信号的成分，如Ch25h和EBI2，显著上调。这种变化有助于增强淋巴细胞的募集，使免疫细胞更高效地聚集在肿瘤周围并可能形成抗肿瘤的“第三方淋巴组织”（tertiary lymphoid structures, TLS）。这些组织被认为可以作为抗肿瘤免疫应答的关键调控点。该研究进一步显示，EBI2缺失的小鼠在肿瘤相关淋巴结和肿瘤本体中表现出显著的淋巴细胞迁移障碍，这表明氧化甾醇信号对肿瘤免疫具有不可替代的作用。 炎症不仅改变了淋巴结的内部环境，还对其他外周组织产生深远影响。在慢性炎症性疾病如特应性皮炎（atopic dermatitis）的患者皮肤中，氧化甾醇信号同样被激活。研究发现，皮肤内的微血管内皮细胞表达Ch25h，并生成氧化甾醇，为EBI2阳性的免疫细胞提供迁移信号。这种现象暗示，氧化甾醇信号可能是多种炎症性皮肤病的重要参与者，并为治疗这些疾病提供了新靶点。 不仅如此，该研究还提示，炎症引起的氧化甾醇信号轴变化可能广泛存在于外周组织，包括呼吸道和胃肠道的炎症环境。例如，在病毒感染后的肺部炎症中，氧化甾醇信号可以促进淋巴细胞的招募，从而提升局部的免疫防御能力。这种跨组织的调控机制表明，氧化甾醇信号具有全身性影响力，不仅限于特定的免疫组织。 因此，氧化甾醇信号为我们提供了一个理解炎症如何系统性调控免疫反应的窗口。这一发现不仅深化了对肿瘤免疫学的认知，还为开发治疗慢性炎症和肿瘤的新策略提供了重要启示。 双重保障：CCL19如何接替CCL21维持淋巴细胞迁移 在炎症中，免疫系统需要以最快的速度调集兵力，而这背后的关键在于化学信号的无缝衔接。当主导淋巴细胞迁移的CCL21在炎症中显著下调时，另一种化学趋化因子，CCL19，则迅速“接棒”，与氧化甾醇信号（Ch25h-EBI2轴）形成双重保障，确保淋巴细胞能够精准、高效地迁移至发炎的淋巴结。 该研究发现，在炎症状态下，尽管CCL21的表达显著降低，但CCL19的表达却保持稳定，甚至在某些条件下上调。作为CCR7的另一种配体，CCL19在淋巴结的T细胞区域成纤维细胞中高度表达。不同于CCL21主要集中于高内皮小静脉（HEVs），CCL19更广泛分布于淋巴结内部结构，这种空间分布的差异使得CCL19能够在炎症期间补充和扩展CCR7信号。研究表明，在CCL19缺失的小鼠中，炎症淋巴结的淋巴细胞迁移效率明显下降，特别是对于EBI2缺失的细胞来说，这一缺陷更为显著，凸显了CCL19在炎症条件下的非冗余作用。 更有趣的是，CCL19与氧化甾醇信号之间存在显著的协同效应。CCL19通过与CCR7结合，为淋巴细胞提供额外的化学导航信息，而氧化甾醇信号则进一步增强了这种迁移能力。研究显示，当同时阻断CCL19和氧化甾醇信号时，淋巴细胞的迁移几乎完全停止，表明两者共同构成了淋巴细胞进入发炎淋巴结的关键路径。此外，炎症状态下的HEVs表面对CCL19的结合能力增强，使其能够进一步覆盖CCL21下调后留下的信号“空白”。 这种双重保障机制的存在，为我们提供了免疫调控的另一层视角。CCL19不仅在维持炎症期间的淋巴细胞迁移中起到核心作用，还与氧化甾醇信号密切合作，共同为免疫细胞的精确定位提供动力。这一发现不仅深化了我们对化学趋化因子功能的理解，也为未来通过靶向调控CCR7或EBI2通路治疗炎症相关疾病提供了更多可能性。 未解之谜：是什么控制了CCL21的“沉默”？ CCL21是维持淋巴细胞迁移的重要信号分子，但在炎症状态下，它却经历了显著的表达下调。这一现象背后的机制仍是一个未解之谜。理解这种“沉默”现象，不仅对免疫调控具有重要意义，也为开发针对炎症的治疗策略提供了科学依据。 研究发现，CCL21在淋巴结中高内皮小静脉（HEVs）和成纤维细胞中的表达在炎症早期就急剧下降。这种下调可能与多种炎症信号通路有关。该研究表明，干扰素（interferons）在这一过程中发挥了关键作用，特别是I型干扰素（IFN-α/β）。在实验中，缺失干扰素受体的小鼠表现出显著减弱的CCL21下调，提示干扰素信号可能通过调控CCL21的转录或翻译过程发挥作用。然而，γ型干扰素（IFN-γ）在CCL21的调控中似乎作用有限，这表明不同干扰素信号可能具有特异性功能。 除了干扰素信号，炎症环境中的其他因素如细胞因子和代谢压力也可能参与其中。研究显示，炎症激活的核因子κB（NF-κB）信号可能抑制CCL21的基因表达。此外，淋巴结内的机械应力，如炎症期间淋巴液流量的变化，也被认为会影响CCL21的分泌水平。值得注意的是，CCL21的基因座在炎症状态下并未表现出显著的染色质封闭，这表明其下调可能更多地与转录后调控或蛋白降解有关，而非染色质结构的改变。 CCL21的“沉默”似乎有其独特的生物学意义。在炎症状态下，CCL21的下调为氧化甾醇信号（Ch25h-EBI2）和CCL19提供了更大的调控空间。这种动态切换不仅优化了淋巴细胞的迁移效率，也可能是为了避免信号的冗余或紊乱，从而使免疫系统更高效地应对外界威胁。 这一领域的研究仍有许多未解之谜。例如，是否存在特定的分子“开关”直接控制CCL21的表达？未来的研究或许可以探索更细致的分子机制，例如RNA结合蛋白或非编码RNA在CCL21调控中的角色，这将进一步揭示炎症期间免疫调控的复杂性。 重塑对免疫系统运行的理解 这项研究的发现以全新视角揭示了淋巴细胞迁移的动态调控机制，对免疫学领域具有里程碑式的意义。从健康状态下的CCR7-CCL21信号主导，到炎症状态下Ch25h-EBI2和CCL19的接替，这一系列研究重塑了我们对免疫系统运行的理解。它不仅深化了对淋巴结在免疫应答中角色的认知，还揭示了不同信号分子在不同条件下的功能转换，为探索炎症和免疫相关疾病的新疗法提供了重要依据。 研究中的核心成果在于揭示了免疫系统的高度灵活性和适应性。在健康状态下，淋巴细胞依靠CCR7-CCL21信号完成日常巡逻。然而，当炎症发生，CCL21表达下调，氧化甾醇信号和CCL19迅速兴起并接管淋巴细胞的导航工作。这种动态调控机制确保了免疫细胞在需要时能高效地聚集到发炎部位。研究不仅扩展了我们对趋化因子功能的理解，还强调了多细胞协作和跨细胞代谢的重要性。 此外，该研究为临床实践提供了新启示。通过调控氧化甾醇信号轴和CCL19，未来可以更精准地控制炎症反应，提高抗感染能力，或在自身免疫和肿瘤免疫治疗中降低病理性炎症和增强免疫应答。这一发现不仅为基础研究开辟了新领域，也为个性化医疗和免疫调节技术提供了新思路。 然而，许多谜团仍未解开。例如，CCL21在炎症中的下调具体由哪些信号调控？淋巴结内不同细胞间的协作是否存在其他未被发现的关键节点？以及在慢性炎症或肿瘤环境中，这些信号分子的动态变化是否不同？未来的研究可以结合高分辨成像和单细胞组学技术，深入探讨免疫细胞迁移的微观机制，同时挖掘更多潜在的免疫调控靶点。 总的来说，该研究以极高的科学价值和应用潜力，推动了免疫学领域的进一步发展。它不仅回答了关于淋巴细胞迁移的关键问题，还为探索免疫系统的复杂运行方式提供了全新的框架。 参考文献 Chen KY, De Giovanni M, Xu Y, An J, Kirthivasan N, Lu E, Jiang K, Brooks S, Ranucci S, Yang J, Kanameishi S, Kabashima K, Brulois K, Bscheider M, Butcher EC, Cyster JG. Inflammation switches the chemoattractant requirements for naive lymphocyte entry into lymph nodes. Cell. 2024 Dec 17:S0092-8674(24)01347-3. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.031. Epub ahead of print. PMID: 39708807.