PROTAC希望之光：Kymera口服STAT6 PROTAC KT-621临床前数据公开

2024-05-27

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蛋白降解靶向嵌合体临床结果

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，联系电话181 1603 6798STAT6 是 IL4/IL-13 信号通路中未经药物处理的必需转录因子，也是过敏性疾病中 TH2 炎症的核心驱动因素。STAT6 的多重功能获得性突变被确定会导致人类严重的过敏性疾病。Dupilumab 是一种可注射的单克隆抗体，可阻断 IL-4/IL-13 信号传导，是一种经批准的治疗多种过敏性疾病的疗法。因此，STAT6 靶向得到人类遗传学和 dupilumab 临床路径验证的支持。STAT6 通过蛋白质-蛋白质和蛋白质 DNA 相互作用发挥作用。由于这些原因，使用传统的小分子抑制剂选择性且有效地抑制 STAT6 一直具有挑战性。然而，它非常适合靶向蛋白质降解方法，其中简单的结合事件足以驱动降解。之前文章【研发前沿|PROTAC的下一个风口：TYK2 PROTAC?】李叶提到了Kymera的KT-621这一项目，当时公开信息仅为“其皮摩尔效力上优于dupilumab，并且在多项临床前疗效研究中与dupilumab具有等同或更优的疗效。此外，在低口服剂量下，KT-621在体内几乎完全降解STAT 6，并且在多项临床前毒性研究中耐受良好。” 好在昨日，Kymera更新了每日一次的口服 STAT6 降解剂 KT-621 STAT6 降解剂 KT-621的相关临床前数据（三月公开过一部分数据），能让大家一窥这一项目作为治疗哮喘和其他 TH2 呼吸系统疾病的潜在最佳途径口服疗法的风采。首先是选择性与活性，KT-621在多个组织细胞中展现出惊人的“Picomolar”的DC50（PBMC，DC50=13 pM），以及近乎100%的Dmax（人体外、狗与NHP的体内）。同时具有>两万倍对STAT同家族的选择性。体外评价：KT-621 完全阻断人原代细胞中的 IL-4/13 功能，且活性优于 Dupilumab。体内药效上：在鼻内 HDM 哮喘小鼠模型中，血清 IgE 和肺细胞因子，以及炎症浸润多项指标评价。在 IL4/IL4RA 人源化小鼠中鼻内给予房尘螨诱导的以 TH2 炎症为主的肺部炎症模型。KT-621 每日一次口服给药，持续 31 天。2/8/32 mpk 剂量在小鼠脾脏中分别显示 72/85/91% STAT6 降解。Dupilumab 皮下注射 9 次，25 mpk BIW（IL-4Rα 饱和剂量），效果相当于人体每隔一周 300 mg。MC903 特应性皮炎模型，KT-621 每日一次口服，持续 11 天；Dupilumab 皮下注射 4 次，每周两次 25 mpk。综合评价：KT-621呈剂量依赖，且高剂量（32 mpk，po）表现出与饱和剂量的Dupilumab（25 mpk，SC）相当的体内药效。基于Kymera声称KT-621在临床前毒理研究中耐受性良好，猜测KT-621更高剂量下会有优于Dupilumab的疗效。竞争格局与专利分析Dupilumab无疑是赛诺菲的重磅头牌，仅2023年全球销售额便已达到了115.88亿美元，且还在呈逐年递增的趋势。数据源自医药魔方不过不幸的一点是，Dupilumab的核心专利，离到期仅剩不到四年的时间了，诸多生物仿制药已经在虎视眈眈。鉴于STAT6靶向得到人类遗传学和 dupilumab 临床路径验证的支持，因此STAT6靶向药物素有“口服达必妥”的称谓。在Dupilumab面临专利悬崖的背景下，为了保住这棵摇钱树，以及构建自己在自免领域庞大的护城河，赛诺菲势必要寻找下一代的Dupilumab替代品：STAT6。两个相关的deal便是赛诺菲给出的答案：先是2020年与Nurix以5500万美元首付款，25.77亿美元总金额的大单，合作开发STAT6 PROTAC。后是在2023年的JPM上看中了Recludix的口服STAT6抑制剂项目，以首付1.25亿美元，总金额13.25亿美元，达成了引进许可。Nurix的进展无疑是令人失望的，毕竟四年过去了，没有任何相关进展。好在Recludix的进展不错，目前给出的先导化合物REX-4671表现出出色的选择性与体内药效不过REX-4671毕竟只是个Lead，目前展示的数据仍旧无法口服，距离实现口服的Lead to PCC上有一段距离。不过好在他们的另一条自免管线STAT3抑制已能实现口服，相信离成功应该不远了。毕竟赛诺菲给出的最新规划是2025年实现IND。Recludix的STAT6项目之前也有讲过，记载在一篇介绍了磷酸肽类STAT家族抑制剂20多年的发展史，因为不可言说的不可抗力原因，永远只能躺在公众号草稿箱内的文章里。当然目前Recludix已经公开了三篇相关专利，第三篇专利WO2023192960A1，内容差不多。因为当时成文时间，故只记载了两篇。近期日本公司Kaken也公开了一篇STAT6抑制剂专利WO2024071439A1，0.1 μM浓度下STAT6抑制率100%。Astellas早年间（2008年左右）也公开过一系列STAT6抑制剂，最优化合物IC50=0.7 nM。尽管表现出不错的活性，但并未继续开发，猜测可能是因为选择性问题。说回Kymera，目前只有公开了一篇STAT6 PROTAC的平台技术专利WO2024064080A1，遗憾的是，没有实施例。只能等待相关化合物专利公开了，个人猜测KT-621的warhead应该与Recludix类似。最后说一下，从Kymera管线上看，KT-621无疑是处于领先地位的。KT-621已处于IND-Enabling阶段，而Recludix尚未找到PCC。鉴于KT-621出色的临床前数据，以及Nurix在STAT6 PROTAC上令人失望的表现，以大额交易实现License out，亦或赛诺菲再次出手将KT-621纳入麾下也不是没有可能。毕竟赛诺菲也License了Kymera的IRAK4 PROTAC。毕竟对于大厂而言，其宗旨永远都是：期待KT-621未来更多精彩的数据。免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!