胃癌一线之光，Zolbetuximab照亮生命希望——徐瑞华教授领衔GLOW研究荣登Nature Medicine！

2023-08-02

ASCO会议CSCO会议临床结果临床3期

2023年7月31日，Ⅲ期GLOW研究（NCT03653507）中期分析结果全文发表于全球顶级医学期刊Nature Medicine杂志（最新IF=82.9）[1]，继2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中以口头报告形式重磅公布阳性结果后再度闪耀国际学术舞台。该文章的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心院长、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长、中国医学科学院学部委员、GLOW研究全球首席研究者徐瑞华教授。GLOW研究证实，在Claudin18.2+/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）患者一线治疗中，靶向Claudin18.2的单抗Zolbetuximab+CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）较CAPOX显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。“GLOW”意为“光芒”，GLOW研究不辱使命、不负众望，为晚期胃癌中占比最大的HER2阴性人群带来了获益希望之光。本文报道研究详情如下，与读者分享喜讯、共享荣光。通讯作者简介徐瑞华教授中国医学科学院学部委员国家百千万领军人才中山大学附属肿瘤医院院长华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任中国临床肿瘤学会理事长中国抗癌协会副理事长中国临床肿瘤学会肠癌专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会首任主任委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会候任主任委员Cancer Communications（IF 16.2）主编以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫健委突出贡献中青年专家等人才项目。以第一和/或通讯作者在SCI收录期刊共发表论文200余篇，有多篇文章发表在国际权威的学术期刊上。如JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、Hepatology、Annals of Oncology等填补胃癌治疗需求引领Claudin 18.2成功步伐胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）是未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一，胃腺癌是全球第五大最常见的癌症[2,3]。多数GA/GEJA患者确诊时已为疾病晚期[2]。曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性患者的一线治疗，但HER2阳性者仅占15%左右，中国患者中占比相对更低[4]。HER2阴性患者的标准一线治疗为铂+氟嘧啶化疗，包括FOLFOX和CAPOX方案，但OS通常难以超过1年[2,4,5]；在化疗基础上联合PD-1抑制剂可一定程度提高疗效，但获益人群主要局限于PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥5的患者[6,7]。因此，对于占比最大的HER2阴性人群，尚存在巨大的未被满足的治疗需求。Claudin18.2在38.4%的GA/GEJA患者中高表达[8]，是极具前景的治疗靶点。Zolbetuximab是靶向Claudin18.2“同类首创”（first-in-class）的单克隆抗体，也是首个在Ⅲ期研究中取得阳性结果的靶向Claudin18.2 胃癌治疗药物。GLOW研究的突破性成功，不仅以更大规模的数据进一步验证了Ⅱb期FAST研究[9]的积极结果，并且在Ⅲ期SPOTLIGHT研究[10]基础上拓展了Zolbetuximab的化疗“拍档”，丰富了方案选择，从而更好地满足全球广泛的需求。GLOW研究报告全文荣登国际顶级期刊Nature Medicine杂志，代表了国际学术界对这一研究质量和价值的高度认可。全球广泛循证PFS与OS显著获益GLOW研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在亚洲、欧洲、北美和南美等18个国家或地区、共166个中心纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）Claudin18.2+/HER2-不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）患者，按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），接受相应方案的一线治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）基于RECIST v1.1评估的PFS；关键次要终点为OS；其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。本次发表数据截至2022年10月7日。意向性治疗（ITT）人群中，主要终点和关键次要终点取得了具有统计学和临床双重显著意义的优异双阳性结果。相较于安慰剂+CAPOX组，Zolbetuximab+CAPOX组的中位PFS（8.21个月vs 6.80个月）和中位OS（14.39个月vs 12.16个月）均显著延长，疾病进展风险降低了31.3%[风险比（HR）=0.687，95%可信区间（CI）：0.544~0.866，P=0.0007]，死亡风险降低了22.9%（HR=0.771，95%CI：0.615~0.965，P=0.0118）（图1和图2）。绝大多数关键亚组（无论患者年龄、性别、地区、转移部位、手术背景、Lauren分型等）均从Zolbetuximab+CAPOX治疗中生存获益（图3和图4）。图1 GLOW研究ITT人群PFS曲线图图2 GLOW研究ITT人群OS曲线图图3 GLOW研究ITT人群PFS亚组分析图4 GLOW研究ITT人群OS亚组分析安全性方面，Zolbetuximab+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）包括恶心（68.5% vs 50.2%）、呕吐（66.1% vs 30.9%）和食欲下降（41.3% vs 33.7%）；≥3级TEAEs发生率分别为72.8%和69.9%。Zolbetuximab+CAPOX组安全性总体可控可接受，大多数TEAEs易处理，且未观察到新的安全信号。总而言之，GLOW研究表明，对于Claudin18.2+/HER2-不可切除局部晚期或转移性GA/GEJA患者的一线治疗，在CAPOX标准方案基础上联合Zolbetuximab，不仅显著改善了PFS，且成功转化为了OS的显著获益，同时未明显增加毒副反应、安全性可管理，以上结果与Ⅲ期SPOTLIGHT研究也是一致的，共同支持Zolbetuximab用于此类患者的一线治疗，具有良好的获益-风险特征。亚洲数据展露峥嵘中国贡献瞩目国际值得注意的是，从GLOW研究入组患者基线特征中看到，近2/3的患者来自亚洲地区（占比62.1%），其中Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组亚洲患者分别占比61.8%和62.5%，因此，GLOW研究证据对亚洲国家或地区（包括中国）临床实践具有极强的指导意义。同时，亚组分析显示，亚洲人群从Zolbetuximab+CAPOX方案中的获益高于全体人群，PFS的HR值低至0.583，疾病进展风险降低达41.7%（图3）；OS的HR值低至0.674，死亡风险降低达32.6%（图4），突出的获益幅度令人振奋，凸显了Zolbetuximab在亚洲患者中的疗效优势。此外，根据ClinicalTrial网站登记的信息，GLOW研究中约1/4的研究中心来自中国，可见中国在该研究中的贡献处于主导地位，也进一步彰显了此项循证对于中国临床的直接指导价值。令人倍感自豪的是，GLOW研究全球首席研究者徐瑞华教授与国际上多位知名学者组成的学术委员会，对此项重要研究的设计、实施和数据分析，发挥了关键性作用。有望革新全球标准推动领域精准前行放眼全球晚期胃癌一线治疗格局，Zolbetuximab作为Claudin18.2靶点first-in-class原创新药的问世、Ⅲ期GLOW研究在该领域的率先破局，无疑将有力推动胃癌一线治疗向前迈进一大步，具有里程碑式的重大意义。一方面，Zolbetuximab的成功证实了靶向Claudin18.2在胃癌治疗中的可行性，开启了这一靶点科学研究的新方向，极大促进了同靶点药物的研发进展。另一方面，GLOW研究的成功意味着胃癌治疗格局将被重大改变，必将推动Zolbetuximab联合CAPOX成为全球胃癌一线治疗新的标准方案，丰富医患选择、带来生存获益，也将为中国患者提供新的更优策略，Claudin18.2将与HER2、dMMR/MSI-H、PD-L1共筑精准新体系。最后，在每一项突破性成就的背后，我们不能忘记所有相关人员的贡献，勋章的铸就离不开所有研究者的智慧与付出、离不开产品研发团队十年如一日的不懈努力、离不开全球所有受试者及家属的参与和支持。期待这项创新成果的光芒早日普照全球患者，相信将激励着更多奋斗在肿瘤学发展之路上的专家学者勇毅前行！全文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02465-7#citeas参考文献[1]Manish A. Shah, et al. Nat Med. 2023 Jul 31.[2]Van Cutsem E, et al. Lancet，2016，388:2654-2664.[3]Sung H, et al. CA Cancer J Clin，2021，71:209-249.[4]Lordick F, et al. Ann Oncol, 2022,33:1005-1020.[5]Japanese Gastric Cancer Association. Gastric Cancer，2021，24:1-21.[6]Janjigian YY, et al. Lancet，2021，398:27-40.[7]Shitara K, et al. Nature，2022，603:942-948.[8]Moran D. MD, et al. Annals of Oncology，2018，29:viii14-viii57.[9]Sahin U, et al. Ann Oncol，2021，32:609-619.[10] Shitara，et al. J Clin Oncol，2023，41:4_suppl, LBA292.来源：中国医学论坛报今日肿瘤年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001