知名教授75岁创业，融资1.58亿美元

2024-04-15

抗体药物偶联物专利到期引进/卖出

PREFACE前言年龄从来不是追求梦想和创新的障碍。近期，年近75岁的Dennis Slamon教授共同创办的公司TORL BioTherapeutics宣布完成了1.58亿美元的新一轮融资，用于重点开发旗下两款靶向CLDN家族的ADC药物。而Dennis Slamon教授更为人知晓的是开发了曲妥珠单抗以及在开发靶向CDK4/6药物上的成就。穿越漫长的时光，Dennis Slamon教授新的故事仍在继续。01「曲妥珠单抗」背后的故事：“死缠烂打”，创造奇迹曲妥珠单抗能顺利面世，Dennis Slamon教授功不可没。1998年9月，曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）获得FDA批准上市，至今已经走过了近26个年头。曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀）的横空出世，在药物史上创造了多个“第一”，包括它是第一个用于治疗实体瘤的人源化单克隆抗体，是第一个被批准的酪氨酸激酶抑制剂，是第一个成功以生物标志物为指导的抗肿瘤药物…并引爆了全球抗体药物的研发热情。曲妥珠单抗上市后，凭借强大的疗效，销售额常年保持高速增长，不断创造着销售神话，即便是上市后的第二十年，即2018年，仍然斩获了全年近72亿美元的总销售额。但近几年由于专利到期，仿制药的冲击逐年放大，2023年的销售额下降至约18亿美元，几近日落黄昏。曲妥珠单抗在商业化上取得了如此巨大的成就，而其背后的研发历程，则是曲折困难。20世纪80年代初，研究人员在大鼠神经肿瘤中首次发现了产生HER2的基因，并将该基因命名为致癌基因Neu（也称ERBB2），在最终分离出人类ERBB2基因后，研究者将其命名为HER2（人类表皮生长因子受体2）。尽管已经找到了HER2靶点，但研究人员对此仍然是束手无策。而就如大多数的科学家一样，研究人员在发现HER2之后在某个学术会议上做了相关的报告，而就是这个报告引起了Dennis Slamon教授的注意。时间来到1987年，这也是乳腺癌治疗史上里程碑式的一年。Dennis Slamon教授联合Bill McGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现，大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，这也毫无疑问的让HER2成为了治疗乳腺癌的潜在靶点。因此，便向基因泰克申请研究经费，而彼时的基因泰克也只是一家小型的biotech，在遭受了TNF等一系列项目的失败后，已然更加慎重，面对全新的靶点，面对远未成熟的单抗药物技术，基因泰克毅然拒绝了Dennis Slamon的申请。但Dennis Slamon教授并未放弃，可以用“死缠烂打”来形容他的坚持。1990年，Dennis Slamon教授和研究伙伴们历经千辛万苦，研发出了人源化HER2抗体，将之命名为Herceptin，而对此基因泰克依旧无动于衷。仍然是在Dennis Slamon教授的“死缠烂打”下，研究团队获得了慈善家Lilly Tartikof和Ronald Perelman的资助，得以继续推进Herceptin的研发。资金问题难以解决，在临床研究上，Dennis Slamon教授团队同样遭重。在最早期的临床试验中，只有一位患者效果理想，且有5个人坚持完成了6个月的试验。但就是这一位患者的成功，为Herceptin奠定了转机。随后在Dennis Slamon教授的坚持，以及基因泰克遭遇公关灾难后“被迫”开展Herceptin的临床研究等一系列事件后，Herceptin在1998年夏天，正式获得了FDA的批准上市，开启了属于靶向药的时代。而背后的关键人物，Dennis Slamon教授则“事了拂衣去，深藏身与名”。他的坚持和贡献不仅在医学史上留下了浓墨重彩的一笔，也为全球的乳腺癌患者带来了生的希望.在往后的时日中，Dennis Slamon实验室还发现了CDK4/6是激素受体（HR+）阳性乳腺癌的重要靶点，并领导了CDK4/6抑制剂的palbociclib和ribociclib临床开发，在HR+乳腺癌症的状态治疗中取得了突破性进展。穿越漫长的时光，Dennis Slamon教授新的故事仍在继续。02创业，年龄不是问题Dennis Slamon教授的研究不仅充满激情，而且极具深度和广度，在年近75岁之际，依然没有停下他探索的脚步。近期，由Dennis Slamon教授共同创立的TORL BioTherapeutics宣布完成了1.58亿美元的B2轮融资，该轮融资由Deep Track Capital领投，RA Capital 等3家机构跟投，老股东BMS、高盛等追加投资。TORL BioTherapeutics管线正是来自于Dennis Slamon实验室，两款核心药物分别是TORL-1-23和TORL-2-307。TORL-1-23是一款靶向CLDN6的ADC药物，通过VC可降解连接子连接全人源Claudin 6单抗和MMAE。CLDN6作为27个CLDN家族成员之一，在正常成人组织中表达量微乎其微，而在多种实体瘤如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌上呈高表达，目前在研疗法包括单抗/双抗、CAR-T、ADC等。在CLDN6靶点上，TORL-1-23是第一款进入临床研究的ADC药物。在2023 ASCO上，TORL BioTherapeutics首次公布了TORL-1-23的临床1期初步数据。25位平均接受过5种前期治疗的转移性卵巢癌（n=19）、睾丸癌（n=3）和子宫内膜癌（n=3）患者接受了不同剂量TORL-1-23（每三周一次）的治疗，结果显示：在有效性方面，在接受所有剂量水平TORL-1-23治疗的患者中，有7/25（28%）的患者观察到确认的缓解；在所有剂量水平的铂耐药性卵巢癌患者中，有6/19（32%）的患者观察到确认的缓解，在2.4 mg/kg剂量水平下，缓解率为3/4（75%）。在安全性方面，通过静脉注射0.2至2.4mg/kg的TORL-1-23，在21天的疗程中，没有发现剂量限制的毒性，且耐受性良好。目前TORL-1-23处于临床1期阶段，预计今年下半年会进入临床2期研究。另一款药物TORL-2-307则是一款靶向CLDN18.2的ADC药物，目前同样处于临床1期。继CLDN18.2在胃癌中实现自证后，CLDN6作为紧密连接蛋白关键成员，在卵巢癌等多种恶性肿瘤中同样扮演关键角色，也正在成为研发热点。而TORL BioTherapeutics基于Dennis Slamon教授实验室30余年的开发经验，正在主攻这两个靶点。在Dennis Slamon教授实验室的加持下，TORL能否再次创造类似曲妥珠单抗在HER2靶点上的成就，让我们拭目以待。bioSeedin项目推荐：CLDN6（CLDN3/4不结合，CLDN9弱结合）与CLDN18.2（CLDN18.1不结合）高亲和力、高特异性抗体项目。两个项目单抗分子经内吞与杀伤验证，相较于阳参具有更优异体外活性的候选分子；CLDN6分子经高中低肿瘤模型验证均具有相对阳参更好的肿抑制作用。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓