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PARP
抑制剂治疗
前列腺癌
,未来可期
2024-05-13
·
CPHI制药在线
临床2期
临床结果
放射疗法
关注并星标CPHI制药在线 转移性耐药
前列腺癌
药物治疗亟待探索
前列腺癌
是全球第二大男性
恶性肿瘤
,2020 年全球约有 140 万新发病例和 37.5 万死亡病例。尽管药物研发不断进展,在美国
转移性前列腺癌
仍是男性
癌症
死亡的第二大原因,也是全球第五大死亡原因 。
前列腺癌
的性质多种多样,大多数患者最初被诊断为局部疾病,并通过局部治疗治愈,但 30% 至 40% 的患者会出现复发或转移。此外,5% 到 19% 的患者会被诊断为新发
转移性前列腺癌
,
转移性耐药前列腺癌
长期预后很差。
PARP
抑制剂治疗
前列腺癌
未来可期 由于
转移性前列腺癌
通常存在基因缺陷,精准医疗在此方面治疗具有一定的优势,尽管过去十年取得了令人瞩目的进展,但
转移性前列腺癌
仍然无法治愈。最近的研究表明约有四分之一的转移性耐药
前列腺癌
患者携带突变基因:
乳腺癌
基因(BRCA)1 和 2 或其他同源重组修复(HRR)基因突变,对患者的生存和预后具有负面作用。但这些基因突变的患者对ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(PARPis)具有良好的敏感性,两种 PARPis,即
奥拉帕利(olaparib)
和
鲁卡帕利(rucaparib)
,目前已被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲医学机构 (EMA) 批准用于转移性耐药
前列腺癌
患者。
PARP
抑制剂(PARPis)的获批是该领域的一个里程碑,
PARP
抑制剂目前已作为单药用于治疗
转移性前列腺癌
耐药患者。此外,
PARP
抑制剂与
雄激素受体
靶向药物和免疫检查点抑制剂的组合,以及
PARP
抑制剂在
转移性激素敏感性前列腺癌
中的早期应用正在进行临床实验的评估,这些都代表了
PARP
抑制剂未来可期。
奥拉帕利
的单药应用
奥拉帕利
在一项单臂 II 期试验中取得了令人鼓舞的结果,在研究的第一部分 (TOPARP-A,NCT01682772)中,治疗四周后确认总体反应率为 33%,在 DNA 修复基因发生有害突变的患者中达到 88%,而在未发生突变的患者中仅为 6%。无放射进展生存期和总生存期有 HRR 突变的患者(分别为 9.8 个月和 13.8 个月)明显长于阴性患者(分别为 2.7 个月和 7.7 个月)。该研究的下一部分TOPARP-B(NCT01682772)评估了奥拉帕普的抗癌效果。患者接受
奥拉帕利
300 或 400 毫克,每日两次。BRCA1/2突变预示着更显著的反应和更长的中位生存期。III 期试验 PROfound(NCT02987543)发现245名
BRCA1
、
BRCA2
或ATM中至少一个基因发生改变的患者无进展生存期(主要终点)为 7.4 个月,对照组为 3.6 个月,总生存期奥拉帕利治疗组为 19.1 个月,对照组为 14.7 个月;队列B包括12个
CDK12
、
CHEK2
、蛋白磷酸酶2 A(PPP2R2A)、
RAD51B
、
RAD54L
、
BRCA1
相关环状结构域 1 (BARD1)、
BRCA1
交互蛋白(BRIP1)中任何一个发生改变的142名患者无进展生存期 为 5.8 个月对 3.5 个月,在总体人群中,奥拉帕利和对照组的总生存期分别为 17.3 个月和 14.0 个月,无统计学差异。主要的不良事件为
贫血
(21%)和
疲劳
(3%)。基于这些结果,美国食品药品管理局批准了奥拉帕利用于治疗
HRR基因突变的转移性前列腺癌
耐药患者。
他拉唑帕尼
的单药应用
他拉唑帕利(Talazoparib)
是美国
FDA
批准的第4款
PARP
抑制剂,在亚太地区出现过的有至少5个版本。最常见的实验室异常是:血红蛋白,血小板,中性粒细胞,淋巴细胞,白细胞和钙减少。葡萄糖,丙氨酸氨基转移酶,天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶增加。不良反应为:
疲劳
,
贫血
,
恶心
,
中性粒细胞减少
,
头痛
,
血小板减少
,
呕吐
,
脱发
,
腹泻
,
食欲减退
。临床实验发现接受了
他拉唑帕利
治疗
BRCA2
基因突变患者的ORR(46%)高于
BRCA1
基因突变患者的ORR(50%)。影像学无进展生存期和总生存期分别为 5.6 个月和 26.4 个月,
他拉唑帕尼
将疾病进展风险降低了46%。 其他联合应用 在改善了单药治疗的反应和存活率之后,研究者进行了PARPis 与具有不同作用机制的药物进行联合试验。作用机制。到目前为止,PARPis 的主要组合包括 ARTA 和免疫靶点抑制剂。
转移性前列腺癌
的治疗非常具有挑战性,迫切需要新的治疗方法,目前,PARPis 是治疗
BRCA 基因改变的转移性耐药前列腺癌
患者的新治疗方法。
FDA
批准
奥拉帕利
也可用于治疗 HRR 缺陷患者,最近,PARPis 和 ARTA 联合疗法在 mHSPC 中显示出了疗效。理想的未来探索药物试验需要深入研究分子亚型分析,更准确的分子图谱分析有助于个性化治疗,PARPis 对改善
转移性前列腺癌
临床疗效方面还是非常值得期待和探索的。 参考文献: 1. Maiorano BA, Conteduca V, Catalano M, Antonuzzo L, Maiello E, De Giorgi U, Roviello G. Personalized medicine for metastatic prostate cancer: The paradigm of
PARP inhibitors
. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Dec;192:104157. 2. Buckley CW, O'Reilly EM. Next-generation therapies for pancreatic cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan-Feb;18(1-3):55-72.【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
US Food & Drug Administration
适应症
前列腺癌
肿瘤
转移性前列腺癌
[+12]
靶点
PARP
AR
BRCA1
[+5]
药物
奥拉帕利
芦卡帕利
甲苯磺酸他拉唑帕利
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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