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广州医科大学
钟南山团队发现在SARS-
CoV-2感染
期间气道上皮损伤和
持续气道炎症
中的新致病机制
2024-03-26
·
生物探索
临床结果
临床研究
紧急使用授权
引言SARS-CoV-2感染破坏上皮屏障并引发
气道炎症
。冠状病毒的核心毒力结构成分包膜(E)蛋白可能在这一过程中发挥作用。病原体可能通过破坏
囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)
来干扰Cl-的经上皮转运,
CFTR
调节核因子
κB (NF-κB)
信号。然而,SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮屏障功能、Cl−转运和强烈
炎症
反应的病理影响仍有待阐明。2024年3月25日,
广州医科大学
钟南山团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF 39)在线发表题为”SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration“的研究论文,该研究证明了E蛋白下调紧密连接蛋白的表达,导致气道上皮屏障的破坏。E蛋白通过上调气道上皮细胞磷酸二酯酶4D (PDE4D)表达,激活Toll样受体(TLR) 2/4和下游c-Jun N末端激酶(JNK)信号,导致细胞内Cl−浓度([Cl−]i)升高。这种升高的[Cl−]i通过促进血清/糖皮质激素调节
激酶1 (SGK1)
的磷酸化而导致
气道炎症
加剧。此外,阻断
SGK1
或
PDE4
可减轻E蛋白诱导的强烈
炎症
反应。总的来说,这些发现为SARS-CoV-2 E蛋白在
SARS-CoV-2感染
期间气道上皮损伤和
持续气道炎症
中的致病作用提供了新的见解。SARS-CoV-2是导致
COVID-19
大流行的病原体,对全球公共卫生构成了重大挑战。SARS-CoV-2可能破坏肺泡上皮屏障,引发气道炎症加剧,导致
呼吸困难
,严重时进展为
急性呼吸衰竭
。然而,上皮屏障功能破坏和
炎症
增强的确切分子机制尚不完全清楚。了解SARS-CoV-2的致病机制有助于确定临床干预的新靶点。SARS-CoV-2是一种包膜病毒,具有正义单链RNA基因组。该病毒可破坏上皮细胞的完整性,加剧呼吸道上皮细胞的炎症,这是抵御
病毒感染
的第一道防线。SARS-CoV-2编码四种结构蛋白——刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和
核衣壳蛋白(N)
。S蛋白介导病毒与
宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)
的结合和病毒与细胞膜的融合。M蛋白在病毒组装中起着至关重要的作用,而N蛋白对病毒基因组的包装和存活至关重要。值得注意的是,E蛋白是一种核心结构毒力因子,在维持病毒生命周期(如病毒组装)中起着至关重要的作用。一些研究探索了SARS-CoV-2 S、M和N蛋白的致病作用。然而,SARS-CoV-2 E蛋白在上皮紧密连接和粘膜炎症中的作用和机制尚不清楚。气道屏障由紧密连接、纤毛粘液清除和免疫细胞组成。紧密连接是由claudin家族跨膜蛋白组成的超分子实体,通过含有支架蛋白的细胞质PDZ结构域与肌动蛋白细胞骨架相连。紧密连接通过维持粘膜单层的完整性和细胞极性,建立物理屏障,调节分子的细胞旁通透性,调节先天免疫。然而,在
呼吸道病毒感染
期间,由于紧密连接蛋白的表达失调,屏障功能可能受损,导致入侵的病原体进入上皮下间隙。先前的研究表明,SARS-CoV-2的高病毒载量可破坏气道上皮紧密连接,部分涉及与Lin-7-1相关蛋白(PALS1)的相互作用。此外,SARS-CoV-2 E蛋白还可能与紧密连接蛋白zona occluden-1 (ZO-1)相互作用,导致上皮紧密连接损伤。这些观察结果表明,SARS-CoV-2 E蛋白在触发上皮屏障功能障碍中起关键作用。纤毛粘膜清除在维持气道微环境的稳态,确保有效清除入侵病原体方面起着至关重要的作用。纤毛黏液清除的有效性部分取决于水和离子运输的动力学。氯离子(Cl−)是人体内的主要阴离子,细胞内的Cl−浓度([Cl−]i)受到多种Cl−通道和转运体的严格调控。最近的证据表明,细胞内Cl-可能调节信号,细胞内Cl-稳态的破坏可能与多种细胞功能的改变有关,如
炎症
和免疫紊乱。模式图(Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy)因此,细胞内Cl−的积累可能在病原体(如病毒)
感染
后
持续气道炎症
的放大中发挥重要作用。
囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)
CFTR
)是一种3',5' -环单磷酸盐(cAMP)激活的Cl-通道,表达于全身上皮细胞的顶端膜。在上皮细胞中,各种病原体的
感染
可导致
CFTR
表达降低或功能障碍,导致阴离子分泌受损,细胞内Cl−失衡。有趣的是,
CFTR
和TMEM16介导的Cl-外排参与了SARS-CoV-2的进入和复制,这表明细胞内Cl-信号在
SARS-CoV-2感染
过程中发挥了作用。
Toll样受体(TLRs)
是一种模式识别受体(PRRs),通过识别病原体相关分子模式(PAMPs)在
感染
过程中启动
炎症
反应和先天防御反应。研究证实
TLR2
能够识别SARS-CoV-2的S蛋白和E蛋白,在
COVID-19
的发生发展中发挥了至关重要的作用。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
级联是高度保守的信号分子,负责将细胞外刺激转导为细胞信号。哺乳动物细胞中有三种主要的
MAPK
通路,包括细胞外信号调节激酶(ERK,也称为p42/
p44 MAPK)
、c-Jun N-末端激酶(JNK,也称为应激激活蛋白激酶,SAPK)和p38激酶。
MAPK
通路已被证明可被多种病毒激活,因此是缓解病毒诱导的
炎症
细胞因子风暴的关键靶点。因此,研究
TLR
信号通路和
MAPK
通路在
SARS-CoV-2感染
过程中的参与可能有助于阐明
COVID-19
的免疫发病机制,并探索有价值的抗病毒治疗靶点。因此,该研究旨在探讨SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮完整性和
炎症
反应的病理影响及其潜在机制。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01753-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
广州医科大学
适应症
感染
炎症
新型冠状病毒感染
[+6]
靶点
CFTR
NF-κB
SGK1
[+7]
药物
CFTR (Vanda Pharmaceuticals)
标准版
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