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《癌细胞》:抗痘好药一转抗癌赛道!科学家发现
阿达帕林
能有效激活
前列腺癌
细胞衰老、增加NK细胞抗
肿瘤
活性
2024-03-20
·
生物谷
细胞疗法
临床研究
阿达帕林
+
多西他赛
的组合可以更有效地利用自然杀伤细胞来对抗
肿瘤
,支持了一种全新的
前列腺癌
疗法。
近日,瑞士肿瘤研究所Andrea Alimonti团队的最新研究成果发表在《癌细胞》期刊上。他们发现,视黄酸受体(RAR)的激活能够触发
前列腺癌
细胞强烈的衰老反应,使其表现为
肿瘤
抑制性衰老相关分泌表型(SASP)。
作为视黄酸受体激动剂,
阿达帕林
是
前列腺癌
细胞的一种有效的促衰老化合物,与化疗联合治疗
前列腺癌
小鼠时,能够在诱导
肿瘤
细胞衰老的同时,增加自然杀伤细胞的
肿瘤
浸润和活性,从两方面着手来实现强大的抗
肿瘤
效应。
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来源: 生物谷
论文首页截图
细胞随时间推移失去其分裂和增殖的能力,最终进入一种静止状态,即细胞衰老。
肿瘤
细胞衰老后,表现为衰老相关分泌表型(SASP),在
肿瘤
微环境中保持代谢活跃并分泌多种细胞因子和
炎症
因子。合理利用SASP,能够促使免疫系统强力清除衰老细胞,已经有证据表明化疗和靶向治疗可以通过诱导
肿瘤
细胞衰老以发挥抗
肿瘤
效果。相反,如果没能及时清除衰老
肿瘤
细胞,SASP则会持续诱导
炎症
反应,刺激
肿瘤
细胞生长、血管生成、转移和治疗抵抗。
现在存在的几种促衰老化合物,由于抗
肿瘤
效果不足以及潜在的副作用,严重限制了它们的临床应用,目前仍然缺乏一种能够提供持久益处的有效促衰老疗法。
在这项研究中,Andrea Alimonti团队利用其实验室先前开发的化学基因组筛选平台,识别能够促进
前列腺肿瘤
细胞衰老的化合物。在筛选超过90000种化合物时,研究团队优先考虑了当前处于更高阶段临床试验或已在临床中使用的化合物。
筛选结果得到三种类视黄醇化合物,为
阿达帕林
、
贝沙罗汀
和
acitretin
,在促进小鼠和人类
前列腺癌
细胞衰老方面最为有效。此外,这些化合物显著减少
肿瘤
细胞的生长,并激活强烈的衰老反应。
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来源: 生物谷
筛选和鉴定
通过对机制的进一步研究,研究团队发现,这三种类视黄醇化合物作为视黄酸受体(RAR)的激动剂,通过作用于
前列腺癌
细胞表达的视黄酸受体,上调p21表达,从而导致细胞周期停滞和持续衰老状态。换句话说,依赖于p21,激活视黄酸受体便可以驱动
前列腺癌
细胞衰老。
与机制相符,利用RNA-seq技术对
前列腺癌
患者的样本组织进行分析,提示视黄酸信号的减弱可能与
癌症
的恶化相关联,在
癌症
进展过程中,
肿瘤
组织中与视黄酸信号相关的多条途径以及视黄酸代谢都相对于正常组织大幅下调;
阿达帕林
便是通过激活视黄酸受体,增强了
前列腺癌
细胞中的视黄酸下游信号。
将
阿达帕林
与已有的促衰老化合物联手时,弥补了后者的“毒点”。
正如前文所述,化疗药物
多西他赛
虽然起初可以通过诱导衰老来阻止一小部分细胞的增殖,但在培养十天之后,SASP反倒“助纣为虐”,促进
肿瘤
生长和迁移,属于促
肿瘤
型SASP。
但是当
阿达帕林
或
贝沙罗汀
与
多西他赛
联合使用时,与
多西他赛
单一治疗相比,能够造成持久的衰老诱导效应,使衰老
前列腺癌
细胞的占比从30%增加到60%,长期诱导细胞生长停滞,更加有效抑制
肿瘤
细胞生长。
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来源: 生物谷
多西他赛
单独治疗诱导促
肿瘤
型SASP,联合治疗可产生持续有效的促衰老效果和
肿瘤
抑制效果
相比于
多西他赛
,
阿达帕林
、
贝沙罗汀
作为促衰老化合物的优势究竟何在?
研究团队验证表明,
多西他赛
诱导衰老细胞表现为促肿瘤型SASP,是因为会促使
前列腺癌
细胞中转录因子AP-1活性显著提升。如果在使用
多西他赛
诱导
肿瘤
细胞衰老的时候抑制
AP-1
的活性,便可以在其发挥促衰老效应时避免出现促
肿瘤
型SASP。
而
阿达帕林
能够正是抑制
AP-1
的激活,重新修正
多西他赛
的失误,对
前列腺癌
细胞的SASP进行重编程。
前列腺癌
小鼠实验结果显示,不同于
多西他赛
诱导的SASP中存在
AP-1
这个“二五仔”,
阿达帕林
和
多西他赛
联合治疗时诱导
肿瘤
细胞分泌的SASP,富含可以吸引和激活自然杀伤细胞的细胞因子。
简单而言,
阿达帕林
+
多西他赛
联合治疗的抗
肿瘤
作用通过两种方式来实现:一方面凭借强烈的促衰老效应,诱导
前列腺癌
细胞衰老;另一方面,借由衰老
肿瘤
细胞分泌的SASP招募和激活自然杀伤细胞,激发强大的免疫效应,进一步抑制
肿瘤
的发展。
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来源: 生物谷
多西他赛
单独治疗或
多西他赛
+类视黄醇化合物诱导的
肿瘤
细胞衰老效应不同
这些结论意味着,
阿达帕林
+
多西他赛
的组合可以更有效地利用自然杀伤细胞来对抗
肿瘤
,支持了一种全新的
前列腺癌
疗法。
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机构
-
适应症
前列腺癌
肿瘤
炎症
靶点
AP-1
药物
阿达帕林
多西他赛
贝沙罗汀
[+1]
标准版
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