和免疫治疗联用时，化疗可别给免疫系统帮倒忙啊。
2023-11-22
免疫疗法临床结果临床2期
*仅供医学专业人士阅读参考由于化疗能够诱发肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡、促进免疫调节分子和肿瘤抗原的释放，化疗与免疫治疗的联合使用被赋予众望。与此同时，化疗药物是否会对免疫细胞造成重创，甚至在与免疫治疗的联合使用中起到相反作用，成为新的思考方向。 奥地利维也纳医科大学的Rudolf Oehler及其同事们对此有了解答。他们基于ABCSG-34临床试验的154名乳腺癌患者数据进行分析，结果发现，乳腺癌化疗常用的表阿霉素联合环磷酰胺（EC）给药方案存在显著的免疫抑制作用，导致淋巴细胞减少；相反，多西他赛可以刺激肿瘤细胞分泌更多的免疫调节因子，促进免疫作用。文章于近日发表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊上[1]。 论文首页截图 ABCSG-34是一项针对HER2阴性早期原发性乳腺癌HER2阴性早期原发性乳腺癌患者的随机II期临床试验。ABCSG-34试验中，患者被随机分配到两组，分别接受两种不同顺序的新辅助化疗。常规顺序：先接受表阿霉素和环磷酰胺（EC），随后多西他赛（D）。反向顺序：先多西他赛，后ECEC。在基线 、治疗中期和手术时获取患者的肿瘤组织和血液样本。ABCSG-34临床试验的独特设计，为深入探究ECEC和多西他赛化疗方案对免疫系统的影响提供了理想的研究平台。 此次，Rudolf Oehler等人选取来自ABCSG-34临床试验的154名患者数据进行分析，旨在探索ECEC或多西紫杉醇对免疫细胞的特殊影响。 结果显示，无论患者是否对治疗响应，EC治疗都存在显著的免疫抑制效果。乳腺癌患者在接受四周EC治疗后外周血的淋巴细胞数量大幅减少，从1.57×103 ±0.52个细胞/μl降至0.86×103 ±0.42个细胞/μl（p <0.001）。 尤其是B细胞，EC治疗对B细胞产生强烈且持久的抑制作用，导致B细胞数量减少高达94%。这种抑制效果即使经过四周多西他赛治疗也持续存在，或者先多西他赛、后ECEC治疗同样如此。而EC治疗对T细胞的影响则不太明显且更为短暂，可使其减少45%。 另外检测到，EC治疗会导致乳腺癌患者体内uPA、CXCL10、sTNFSF10、suPAR、CCL8等可溶性免疫调节因子水平下调。不过，EC治疗不影响细胞毒性T细胞的功能。 相比之下，多西他赛治疗不仅能够维持淋巴细胞的数量和功能，还使可溶性免疫调节因子水平明显提高。 对免疫细胞数量和功能的影响 随后的体外实验结果显示，多西他赛处理后，增加的免疫调节因子主要源于死亡的肿瘤细胞。 研究者们还对比了不同化疗药物的毒性作用方式。结果发现，多西他赛诱导肿瘤细胞膨胀，形成含有多个细胞核的巨大细胞，并将肿瘤细胞积聚在G2期。表阿霉素诱导的肿瘤细胞则表现出典型的凋亡特征，细胞萎缩、大量外泌体释放，凋亡因子caspase-3活化水平更高，G1期肿瘤细胞增加。 对乳腺癌细胞的毒性作用 之前的ABCSG-34临床试验结果显示，接受先EC、后多西他赛化疗方案和先多西他赛、后EC化疗方案的乳腺癌患者，残余癌症负担（40.1% vs. 37.2%；P =0.61）以及病理完全缓解率（24.3% vs. 25%，P=0.89）没有显著差异[2]。在这项研究中，Rudolf Oehler等人转换思考角度，发现这两种方案对免疫系统的影响有所不同。 研究者们表示，EC治疗对淋巴细胞强烈的抑制作用，有可能会抵消免疫治疗中对免疫系统的刺激作用。在规划未来乳腺癌免疫治疗的联合方案时，应考虑EC治疗和多西他赛治疗不同的免疫调节效果。参考文献：[1]https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02876[2]Bartsch R, Singer CF, Pfeiler G, Hubalek M, Stoeger H, Pichler A, Petru E, Bjelic-Radisic V, Greil R, Rudas M, Muy-Kheng TM, Wette V, Petzer AL, Sevelda P, Egle D, Dubsky PC, Filipits M, Fitzal F, Exner R, Jakesz R, Balic M, Tinchon C, Bago-Horvath Z, Frantal S, Gnant M; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Conventional versus reverse sequence of neoadjuvant epirubicin/cyclophosphamide and docetaxel: sequencing results from ABCSG-34. Br J Cancer. 2021 May;124(11):1795-1802. doi: 10.1038/s41416-021-01284-2.本文作者丨张艾迪
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