一周概览：全球小核酸药物研发进展

2022-07-08

小分子药物基因疗法siRNA合作寡核苷酸

欢迎关注凯莱英药闻01 小核酸药物临床进展1. OliX宣布向FDA提交RNAi疗法药物OLX10212的IND申请2022年7月1日，Olix向FDA提交了RNAi药物OLX10212的新药临床试验（IND）申请。OLX10212是一款治疗晚期年龄相关性黄斑变性（AMD）的RNAi疗法药物。IND申请1期临床试验的目的是考察OLX10212在晚期AMD患者中的安全性和耐受性。AMD是能够致盲的一种眼部疾病，全球约1.7亿人受到该疾病的困扰。AMD分为理性萎缩（GA）和新生血管性AMD。到目前为止，大部分的新生血管性AMD患者没有得到充分的治疗，目前暂无FDA批准的GA治疗药物。因此，该疾病治疗领域存在巨大的未满足的医疗需求。OLX10212是2015年以来第一个进入临床阶段的RNAi疗法的眼科治疗药物。该药物的IND提交申请对整个RNAi疗法开发领域都是一个重要的里程碑。2. Arrowhead宣布RNAi疗法药物ARO-MUC5AC MUC5AC和ARO-RAGE 在1/2a期临床试验中完成首例受试者给药2022年7月5日，Arrowhead宣布ARO-MUC5AC MUC5AC和ARO-RAGE 在1/2a期临床试验中完成首例受试者给药。ARO-MUC5AC MUC5AC和ARO-RAGE均为RNAi疗法药物，旨在减少粘液蛋白5AC（MUC5AC）和高级糖化终产物受体（RAGE）的生产。这两种药物用于治疗各种粘液阻塞性和炎症性肺部疾病。AROMUC5AC-1001和ARORAGE-1001是两项独立的1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。这两项临床试验开展的目的是评估ARO-MUC5AC MUC5AC和ARO-RAGE在健康受试者和哮喘患者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。ARO-MUC5AC MUC5AC和ARO-RAGE是新一代肺靶向的治疗药物。临床试验的启动对Arrowhead有重要里程碑意义。3. Dyne Therapeutics公司宣布FDA批准反义寡核苷酸药物DYNE-251的 IND申请2022年7月5日，Dyne Therapeutics公司宣布FDA批准反义寡核苷酸药物DYNE-251的（新药临床试验）IND申请。DYNE-251是Dyne公司正在开发的反义寡核苷酸药物，该药物适用于可跳过51号外显子的杜兴氏肌肉萎缩症（DMD）患者。DYNE-251被定向递送到肌肉组织，以实现细胞核内的外显子跳转。外显子跳转后使肌肉细胞产生截断的功能性肌营养蛋白，以达到阻止或逆转疾病进展的目的。DMD是一种罕见的疾病，由编码肌营养蛋白的基因突变引起。肌营养蛋白是一种对肌肉细胞的正常功能至关重要的蛋白质。随着疾病的进展，骨骼和心肌损伤的严重程度通常会导致患者在青少年早期完全丧失行走能力，病情发展严重的患者在青少年后期心脏和呼吸系统症状恶化以及上半身功能丧失。02 交易合作1. Iveric Bio 和DelSiTech 就缓释 Zimura的开发达成独家协议2022年7月5日，Iveric 与DelSiTech 签订了一项全球许可协议，Iveric可使用 DelSiTech 的缓释技术开发 Zimura 的新配方。Zimura是一款化学合成的RNA 适配体药物,可作为缓释试剂开发。DelSiTech是一家小分子和生物实体长效控释制剂的领先开发商。Iveric Bio是一家生物制药公司，主要研究领域为视网膜疾病的新型疗法。根据许可协议的条款，Iveric Bio 将向DelSiTech 支付1,250,000 欧元的预付款。Zimura 旨在靶向和抑制补体蛋白 C5 的切割及其下游片段 C5a 和 C5b 的形成。通过抑制这些片段的形成，减少膜攻击复合物 (MAC) 的形成。同时也减少或减缓与视网膜衰老过程相关的慢性炎症和细胞死亡数量，从而间接地避免或减缓视网膜衰老过程的退化。目前Zimura针对该药物开展的临床试验有 GATHER1 和 GATHER2两项3期临床试验。GATHER1达到主要治疗终点，GATHER2预计在今年第三季度完成临床试验，如果 GATHER2 的 12 个月结果为阳性，Iveric 计划向 FDA 和欧洲药品管理局（ EMA ）提交上市申请。03 小核酸药物研究进展1.内源性 saRNA miR-23a 的突变影响颗粒细胞对氧化应激的反应（A Mutation in Endogenous saRNA miR-23a Influences Granulosa Cells Response to Oxidative Stress）期刊：Antioxidants (Basel, Switzerland) 日期：2022-06-15影响因子：7.675表型是基因与环境相互作用的结果，因此具有不同基因型的个体对环境的反应是可变的。在这里，我们观察到了miR-23a 的突变影响颗粒细胞 (GC) 对氧化应激的反应，这是环境因素影响女性生殖的常见机制。我们发现，核miR-23a 是猪 GCs 中的一种促凋亡 miRNA，通过激活NORHA的转录和功能，一种长链非编码 RNA (lncRNA) 诱导 GC 凋亡和对氧化应激的反应。作用机制上，miR-23a作为一种内源性小激活RNA（saRNA），通过直接与其核心启动子结合，改变NORHA启动子的组蛋白修饰。在miR-23a 核心启动子的 -398 nt 处鉴定到 T 突变，这为转录因子 SMAD4 创造了一个新的结合位点，并激活了转录抑制因子 SMAD4 来抑制 miR-23a 在 GCs 中的转录和功能。值得注意的是，g.-398C > miR-23a 启动子中的 T 突变降低了 GCs 对氧化应激的反应。此外，g.-398C > T突变与母猪生育性状显着相关。总之，我们的研究结果从单一突变的角度初步揭示了个体对氧化应激反应差异的遗传基础，并将miR-23a确定为环境适应氧化应激的候选基因。原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35740072/2.一群化学修饰的抗病毒 siRNA 靶向人角膜上皮细胞中的单纯疱疹病毒感染（Swarms of chemically modified antiviral siRNA targeting herpes simplex virus infection in human corneal epithelial cells）期刊：PLoS pathogens 日期：2022-07-06影响因子：7.464单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1) 是人类常见的病毒，HSV-1 感染是导致失明的重要原因。目前疱疹感染的抗病毒治疗依赖于阿昔洛韦和相关化合物。然而，阿昔洛韦出现了耐药性，主要表现在预防复发性疱疹性角膜炎所需的长期预防性治疗中。在早期，我们已经建立了靶向 HSV 必需基因序列的抗病毒 siRNA 群，作为在体外或体内抑制 HSV 复制的有效手段。在这项研究中，我们展示了 2´-氟修饰的抗病毒 siRNA 群对人角膜上皮细胞 (HCE) 中的 HSV-1 的抗病毒功效。我们研究了 HCE 对 HSV-1、免疫刺激性细胞毒性双链 RNA 和抗病毒 siRNA 群的先天免疫反应，包括有和无病毒参与两种方式。研究的先天反应小组包括干扰素β、λ1、干扰素刺激基因54、人粘病毒抗性蛋白A、人粘病毒抗性蛋白B、toll样受体3和干扰素κ。我们的结果表明，HCE 细胞是研究体外抗病毒 RNAi 功效和安全性的合适模型。在 HCE 细胞中，靶向 HSV UL29 基因并具有 2'-氟修饰的抗病毒 siRNA 群具有良好的耐受性，仅诱导适度的先天免疫反应，并且具有高度的抗病毒性，对病毒释放的抑制率超过 99%。2'-氟修饰swarm的抗病毒作用比未修饰的抗病毒siRNAswarm更明显。原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35793357/3. 靶向 DMPK 转录本的配体偶联反义寡核苷酸 (C16-HA-ASO) 的增强递送用于治疗 1 型强直性肌营养不良（Enhanced Delivery of Ligand-Conjugated Antisense Oligonucleotides (C16-HA-ASO) Targeting DMPK Transcripts for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1）期刊：Human gene therapy 日期：2022-07-06影响因子：4.7931 型强直性肌营养不良症 (DM1) 是一种影响许多器官的神经肌肉疾病。它是由人类强直性营养不良蛋白激酶(hDMPK) 基因的 3' 非翻译区 (UTR) 中的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤 (CTG) 三联体重复序列扩增引起的，这导致突变的hDMPK RNA转录物的毒性增益功能。近年来，反义寡核苷酸 (ASO) 已成为治疗 DM1 的潜在基因疗法。然而，ASO 全身给药的临床疗效受到效力不足和组织分布不良的限制。在本研究中，我们评估了一种新的配体缀合的 ASO（IONIS-877864；C16-HA-ASO）在 DM1 的 DMSXL 小鼠模型中靶向突变 hDMPK mRNA 转录物的潜力。DMSXL 小鼠用 IONIS-877864（12.5 或 25 mg/kg）或 IONIS-486178（12.5 或 25 mg/kg）皮下治疗 9 周，IONIS-486178（12.5 或 25 mg/kg）是一种具有相同序列的未结合 ASO。在 25 mg/kg 时，IONIS-877864 与未结合的对照相比，在全身给药后显着增强了 ASO 向 DMSXL 小鼠横纹肌的递送。IONIS-877864 也比 IONIS-486178 更有效，在 DMSXL 小鼠的骨骼肌和心脏中减少高达 92% 的突变 hDMPK 转录物和 78%。由 IONIS-877864 引起的骨骼肌中突变 hDMPK 转录物的减少与骨骼肌力量的显着改善有关。IONIS-877864 在 DMSXL 小鼠模型中是无毒的。本研究表明，C16-HA 缀合的 ASO 是开发 DM1 基因疗法的有力工具。原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35794764/4. 基于反义寡核苷酸的miR-181a-5p 治疗通过促进 SIRT1 缓解颞下颌关节骨关节炎的软骨退化（Antisense Oligonucleotide-Based Therapy on miR-181a-5p Alleviates Cartilage Degradation of Temporomandibular Joint Osteoarthritis via Promoting SIRT1）期刊：Frontiers in pharmacology 日期：2022-06-15影响因子： 5.988颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）髁突软骨退变和软骨下骨病理性重塑异常引起疼痛和关节功能障碍，软骨退变被认为是不可逆的。且有效的治疗方法很少。核苷酸已显示出作为下一代药物的巨大潜力，并且它们已应用于多种骨关节炎模型。需要为 TMJOA 基因治疗建立有效的方案。在目前的研究中，单侧前牙反咬合 (UAC) 手术用于模拟小鼠机械应力诱导的 TMJOA。在受损关节中观察到髁突软骨退化和软骨下骨破坏，并且在软骨细胞中miR-181a-5p升高。关节内注射 miR-181a-5p 反义寡核苷酸 (ASO) 可以减少软骨损伤并缓解 UAC 诱导的 TMJOA 进展，但不能恢复受伤的软骨下骨。从机制上看，miR-181a-5p明显靶向 3' 非翻译区Sirt1直接导致抑制沉默信息调节因子 1 的表达并通过提升 p53 依赖性信号传导促进细胞凋亡，表明 miR181a-5p ASO 促进软骨细胞存活。目前的研究表明，基于 ASO 的基因治疗可能是一种有效的 TMJOA 治疗。原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35784690/感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。