数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
历史性时刻!首款MASH药物获批,开药无需肝穿活检
2024-03-15
·
同写意
并购
抗体药物偶联物
申请上市
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。昨夜,一张美国肝病研究学会(AASLD)发文祝贺
Madrigal
公司药物
Resmetirom
获FDA批准治疗
非酒精性脂肪肝
(
MASH
,也称
NASH
)的截图在社交媒体上传开,但该消息很快被删除,
Madrigal
也回应称尚未收到FDA通知,在股民面前玩了一道乌龙。几小时后,
Madrigal
官网发文正式宣布收到FDA批准
Resmetirom
的通知。消息出后,截止到北京时间今晨8:34,
Madrigal
盘后交易股价涨24.07%,至每股302.20美元。公告显示,该药物相关MAESTRO-
NASH
作为一项结果研究仍在进行中,旨在产生验证性数据,如果这些数据是积极的,将有助于验证临床益处,并可能支持完全批准。第二项正在进行的结局试验正在评估接受Rezdiffra治疗的代偿性高的
NASH肝硬化
患者与安慰剂治疗患者发生肝失代偿事件的进展情况。重要的是,Rezdiffra的处方信息不包括肝活检诊断要求,且该药物预计将于4月进入美国专业药房网络进行分销。这次不是乌龙,终于可以说
MASH
治疗药物进入“元年”。1无需肝穿活检销售峰值或达55亿美元MASH领域面临的最大挑战之一是如何识别、定义和测量该疾病及其改善,包括在临床试验中需要满足的主要终点。
Madrigal
首席执行官Bill Sibold在批准前接受Fierce Pharma采访时表示,医生通常对使用FibroScan等非侵入性工具诊断MASH感到满意,因此不会需要进行活检。虽说肝脏活检是目前的金标准,但其程序对MASH来说并非完美。肝脏是一个大器官,而活组织检查只能捕捉到它的一小部分,此外,患者往往不喜欢活组织检查,而且存在
出血
等风险。一旦药物得到批准和可用但要求肝活检,那在常规临床使用上将又是一笔昂贵的额外费用。目前,已有多家大型机构正在努力建立MASH和
非酒精性脂肪性肝病
的非侵入性标志物和临床终点。考虑到以上情况,
Madrigal
并不期望FDA提出活检要求,因此也不会在报销讨论中受到付款人的抵制。同时,Madrigal对Rezdivra的定价情况是,在没有任何折扣的情况下,批发收购成本为4.74万美元。临床与经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)的成本监督机构认为,如果该药物的净价格在每年3.96万美元至5.01万美元之间,那么该药物在普通门槛下将具有成本效益。Evercore ISI分析师估计,根据无活检要求标签,到2030年,Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元,峰值时可能达到55亿美元。基于Madrigal的数据,目前约有31.5万名患有
MASH
并在2期或3期(F2和F3)出现严重
纤维化
的美国患者正在接受专家的治疗。2
FXR
、
THR-β
和
FGF21
靶点之争
MASH
的患者基数相当庞大,存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据,全球
MASH
患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿,并预计到2030年将达到4.9亿。Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测,到2025年,全球
MASH
药物市场规模可达350~400亿美元。然而,虽然2000年前后已有最初一批研究者开始探索可行的治疗方案,但直到昨夜
Resmetirom
获批前,全球都未出现
MASH
治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。原因在于,
MASH
致病机理复杂,且替代重点评价标准较高,长期以来FDA要求
MASH
新药临床批准要求的两个替代终点——肝纤维化改善和
MASH
缓解,需采用肝穿刺活组织进行病理学评价,而非影像学评价、血清学评价结果作为评判标准。在MASH领域,长期以来被看好的是
FXR
和
THR-β
靶点。代表者分别是两次折戟NDA环节的
Intercept奥贝胆酸(OCA)
,以及
Madrigal
的
Resmetirom
。FXR(法尼醇X受体)是
核受体
超家族的成员之一,该受体于1995年由Forman等发现,因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名,后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体,因此
FXR
又称胆汁酸受体。该受体
FXR
参与维持内源活性物质的稳态并参与多个病理过程,具有广泛的生物活性,可以负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。迄今为止,
FXR
激动剂的研究较为成熟。多个
FXR
激动剂已进入临床研究阶段,用于治疗多种
肝病
,包括
原发性胆汁性肝硬化
和
非酒精性脂肪肝疾病(MAFLD)
和
MASH
。2016年5月,
OCA
被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸(UDCA)无反应或不耐受的
原发性胆汁性胆管炎(PBC)
,但其副作用如严重的
瘙痒
症状,却限制它在临床上的应用。另外,较高剂量
OCA
导致
晚期肝病
患者和
肝硬化
患者出现肝功能恶化,因此,2018年初FDA发出“黑框警告”。
OCA
的临床试验表明,广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态,长期的药理阻断可能会产生严重后果。而靶向激活肝细胞而非促炎细胞的FXR受体,可能是安全利用
FXR
作为药物靶点的最佳途径。其次,可以联合使用
FXR
拮抗剂,保护促炎细胞的
FXR
受体,以减少相关的副作用。另一备受关注的靶点是THR-β(甲状腺激素受体β亚型)。该受体在人体肝脏中高表达,能够调节脂代谢,降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时,
THR-β
可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生,减少脂肪毒性并改善肝功能,进而减少肝脏脂肪。通常,
MASH
患者肝脏的
THR-β
功能弱于健康人,加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。 因此,
THR-β
激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗
MASH
的潜力,包括:调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢,以及调控线粒体功能,通过抑制
TGF-β
信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。
Madrigal
手握最受期待的
THR-β
类MASH药物,就是今日获批的
Resmetirom
。目前,针对该药物已经开展了4项III期临床试验,分别为MAESTRO-
NASH
、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE,以及MAESTRO-
NASH
-OUTCOMES研究。而
FGF21
靶点则属于后起之秀。
成纤维细胞生长因子21(FGF21)
是一种主要由肝细胞分泌的蛋白,可以作用于不同的FGFR受体,介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用,减少肝脏脂肪和
炎症
,逆转纤维化。具有代表性的公司
Akero
的长效Fc-
FGF21
融合蛋白Efruxifermin,是这一路线中进度最快的管线,该药物临床试验十分坎坷,但近期数据尤其亮眼。3GLP类药物突袭MASH赛场MASH赛道的戏剧性发展,可以说吊足了众人胃口。曾经进展最快的、年年被捧称将是首款MASH药物的OCA,从2019年开始两次递交NDA,两次收获CRL。面对失败,
Intercept
公司最终选择卖身——2023年9月宣布以8亿美元被意大利制药公司
Alfasigma
收购。当然,也有人一开始就对Intercept没报太高期望,反而认为速度上的第二名——
Madrigal
,才是最有希望打破MASH赛道僵局的公司。原因多种多样,比如临床数据比OCA更好(一点)、
THR-β
靶点更有希望、临床试验设计更合理等等。也有人从敏感的二级市场反推,MASH领域的常态是,任一靶点受挫都会导致全赛道绝大多数公司股价下跌,而两三年前开始“当
FXR
靶点临床受挫时,
Madrigal
公司的股价受到影响并不大”。而且,同样有趣的是,去年年初
Madrigal
公司的市值已是当时
Intercept
的五倍,那时
Intercept
还是MASH领域扛大旗者。总之,市场期待在多次临近撞线的讨论中早已拉满。昨夜乌龙事件时,有投资者预测,即使获批结果公布,股价涨幅预计也不会超过30%-40%。更乐观的券商认为,获批后股价应该在每股405美元左右。还有不少人表示,Madrigal在
Resmetirom
获批过后,下一步可能是被大药厂收购的消息。毕竟今年1月底这家公司刚官宣了新首席商务官Mark Barrett的任命,而Barrett在商务合作、收并购上从业经验丰富。当然,这一猜测更多是基于风云莫测的赛道现实。Madrigal的撞线是一个历史性时刻,该药物很有希望成为治疗
MASH
的基础标准疗法。但是,最核心的竞争对手——
GLP-1
类药物,似乎有着分分钟扭转乾坤的力量。从临床数据来看,Madrigal的
Resmetirom
治疗52周后,患者肝脏脂肪水平平均降低51%。
默沙东
开发的
Efinopegdutide
用药24周,患者肝脏脂肪降低72.7%。
礼来
的三靶减肥药
GGG Retatrutide
用药48周,患者肝脏脂肪降低率高达86%。减肥药物的突袭,给诸如
Madrigal
这类传统MASH药物公司带来降维打击。随着GLP类减肥药的普及,很可能
MASH
患者群体规模将大幅降低,300亿市场空间被强力压缩。另一种更残忍的可能是,
MASH
疗法直接被GLP类药物所替代。显然,尽管大多数人认为
Resmetirom
确实有实力获批,昨晚乌龙事件之后,短时间内
Madrigal
的股价却不升反而小幅下降,北京时间今晨盘后交易涨幅仅有24.07%,正是印证了上述担忧。大水养大鱼,MASH的池子当然够大,只不过养出的也可能是从减肥市场游来的大鱼。参考资料:1.FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard;Fierce Pharma2.NASH等
代谢疾病
热门靶点——FXR受体,激动or拮抗 ?;
药渡
3.被围剿的MASH:第一位置不稳,市场“钱景”很迷;氨基观察4.Madrigal官网更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Madrigal Pharmaceuticals, Inc.
Akero Therapeutics, Inc.
Intercept-MDS
[+4]
适应症
代谢功能障碍相关的脂肪肝病
非酒精性脂肪性肝炎
肝硬化
[+9]
靶点
FXR
THR-β
FGF21
[+3]
药物
瑞司美替罗
奥贝胆酸
Sodium borocaptate
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务