激酶靶向降解，city不city啊！

2024-07-03

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

靶向蛋白降解技术如PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）和LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）相比传统激酶抑制剂具有多方面的优势。作为一个事件驱动的降解过程，不但解决了传统抑制剂难以解决的“不可成药”靶点，更能减少给药剂量和频率，从而提高患者的依从性。更多的信息可参考本公众号上周专题推送：靶向蛋白降解：现代生物医学的新前沿近日，Jonathan Mannion等人在Immunity杂志上发表了“A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death”文章。概述了一项突破性的研究成果，针对RIPK1（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）的特异性PROTAC R1-ICR-5的开发。 RIPK1是一种关键的细胞激酶，它在细胞存活、炎症反应和免疫原性细胞死亡的协调中起着至关重要的作用。RIPK1的催化功能是触发细胞死亡所必需的，但其非催化的支架功能则介导了强烈的抗凋亡信号。肿瘤细胞经常利用RIPK1的支架功能来阻断程序性凋亡（necroptosis）并逃避免疫检测。因此，抑制RIPK1成为了一个有前景的靶向治疗方案。研究者们开发了一种小分子蛋白降解靶向嵌合体（PROTACR1-ICR-5），R1-ICR-5能够选择性地降解人源和小鼠的RIPK1。这种降解剂通过VHL（von Hippel-Lindau）E3泛素连接酶介导的途径，实现了RIPK1在纳摩尔浓度水平的降解。图1 R1-ICR-5降解不同种属细胞中的RIPK1 RIPK1的降解导致TNFR1和TLR3/4失调，R1-ICR-5使TNF处理的原代骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）和三阴性乳腺癌（TNBC）EO771细胞的转录反应失调，增强了TNF诱导的细胞因子表达。图2 RIPK1的降解扰乱了TNFR1和TLR3信号传导此外，RIPK1的降解会伴随着RIPK3和MLKL的磷酸化和激活增强，使细胞对死亡敏感。包含TIR结构域的适配蛋白诱导干扰素-β介导的TLR3和TLR4诱导坏死性凋亡，这一过程独立于TNFR1和ZBP1（见下图）。Ifnar1基因敲除（Ifnar1-KO）证实了TLR3/4介导的坏死性凋亡部分需要干扰素α和β受体1（IFNAR1）。图3 RIPK1降解剂通过TNFR1驱动的坏死性凋亡，独立于TRIF和ZBP1 R1-ICR-5作为一种RIPK1特异性PROTAC降解剂，通过促进免疫原性细胞死亡，展现出了强大的抗肿瘤活性。这一发现不仅增进了我们对RIPK1在肿瘤免疫中作用的理解，也为开发新的癌症治疗策略提供了重要的科学依据。随着PROTAC技术的不断进步和临床应用的探索，预计RIPK1降解剂将在未来的癌症治疗中发挥重要作用。本次研究表明，RIPK1靶向降解增强了放射治疗和免疫检查点阻断的免疫刺激性和抗肿瘤效果。这种增强的免疫原性细胞死亡、抗肿瘤免疫和持久的治疗反应表明，通过PROTACs靶向降解RIPK1激酶是一种有前途的方法。在本文中，研究者们通过一系列实验，包括体外细胞培养、小鼠肿瘤模型和免疫组化分析，验证了R1-ICR-5的降解效果和抗肿瘤活性。在这些实验中，瑞孚迪公司的产品，如酶标仪（Victor）、高内涵（Opera Phenix Plus）、细胞计数仪（Celigo S Cell Imaging Cytometer）以及Biolegend抗体产品(Revvity子品牌)发挥了重要的作用。瑞孚迪始终致力于提供满足客户实际需求的解决方案，更多信息请访问：www.revvity.com 在即将召开的2024瑞孚迪生命科学企业用户全国巡回研讨会一杭州站中，我们会向大家展示瑞孚迪多维度的药物研发创新应用方案。同时研讨会还涵盖KRAS药物筛选、AI药物研发、器官芯片和数字化检测解决方案等药物研发热门方向和议题，欢迎参加。时间：杭州市下沙街道福城路501号和达药谷四期6幢1层（小镇客厅）地点：7月10日星期三 13:30-18:00 日程安排 13:30-14:00 活动签到 14:00-14:10 开场致辞王辉瑞孚迪生物医药业务总监 14:10-14:50 瑞孚迪智能化与自动化平台加速新药开发王凯博士瑞孚迪自动化整合产品经理 14:50-15:30 肿瘤类器官模型助力新药研发周轶博士杭州艾明医学科技有限公司首席运营官 15:30-15:50 茶歇 15:50-16:30 多模态iPSCs衍生模型用于渐冻症模拟及药物筛选高充研究员浙大城市学院脑与认知研究院类器官与疾病模型团队负责人 16:30-17:10 多肽高通量筛选林定博士杭州禾泰健宇生物科技有限公司研发中心研发总监 17:10-17:50 生物安全检测的技术发展趋势赵世坤博士博瑞策生物高级技术合规经理【7月10日杭州见，扫码立即报名】关于瑞孚迪在瑞孚迪（Revvity），我们将“ 不可能 ”视为灵感，将“做不到 ” 视为原动力。瑞孚迪提供健康科学解决方案、前沿技术和专业服务，业务涵盖科研探索、开发、诊断、治疗的端到端全流程。依托在转化多组学技术、生物标志物鉴定、成像、疾病的预测、筛查、检测与诊断、信息学等领域的多年深耕，瑞孚迪正以科技之能，突破人类潜能的边界。 2023年瑞孚迪的营业额超过27亿美元，全球拥有11000多名员工，为制药和生物技术企业、诊断实验室、科研机构和政府机构等客户提供多样化服务。公司是标准普尔500指数的成员，客户遍及全球190多个国家和地区。点击此处“阅读全文”立即报名~