“三重编辑”通用型CAR-T细胞
2023-01-04
细胞疗法基因疗法免疫疗法临床结果临床研究
2022年12月20日，全球首款同种异体T细胞疗法Ebvallo(Tabelecleucel)在欧盟获批上市。据称，Tabelecleucel是一种未经基因编辑的EBV T细胞疗法，选择了通过HLA限制进行靶向，达到消除EBV感染的细胞的目的。适应症为单药治疗EBV相关的移植后淋巴增殖性疾病(EBV+PTLD)。Blood 2021; 138 (Supplement 1): 301. HLA的匹配程度确实是同种异体疗法中不可避免的一个问题。此前闲谈也提到过，相对自体CAR-T疗法，HLA匹配的异体T细胞疗法的体内扩增能力更强，患者治疗后复发率更低。该临床试验所选择的异体细胞来源为5/10 HLA相同的兄弟姐妹或10/10 HLA匹配者。（“异体”CAR-T优于“自体”CAR-T，复发率更低）T细胞疗法中，同种异体细胞通常来源，于外周血(UCB)，并需要与受体至少有4个相同的HLA等位基因。由于患者存在排斥反应，因此异体基因的T细胞的生存时间往往有限，持久性不如自体T细胞。同时，HLA错配程度的耐受水平在每个疾病进展程度不同的患者中或许是不一样的。但为建立“现货”T细胞库，同种异体疗法需要直接在健康人中进行挑选以保证库中的HLA匹配度能够尽可能覆盖足够多的患者。若是开发完全通用型的T细胞疗法，则有更多机会增加其HLA点位的适配程度，或者干脆使其不产生排斥。所以，以目前的T细胞改造技术，一般会考虑进行HLA点位的编辑，以达到增加同种异体T细胞治疗效果和持久性的目的。干细胞疗法也经常通过消除β2微球蛋白(针对HLA Ⅰ类)和CIIT2(针对HLA Ⅱ类)来增加细胞的持久性。但同时，仅对这二者进行抑制的CAR-T疗法也会更易受到NK细胞介导的裂解。因此，通常还需增加非经典HLA分子的表达作为辅助来抑制这一作用。日前一篇研究认为，同时编辑TCR、HLA-I/II和HLA-E可增强通用型CAR-T对异体排斥反应的抵抗力。研究人员此前发现，活化的通用型T细胞上的HLA-II表达会上升到不同的水平，最多可上升50%。这种不一致的表面表达程度可能是受到T细胞生产过程中工艺的选择。当通过CRISPR/Cas9编辑抑制HLA-II表达后，这种三基因编辑的CAR-T细胞治疗效果反而表现出正面改善的效果，弥补其敲除TCR后造成疗效降低的问题。Front. Immunol. 13:1052717. 虽然满足了疗效增加、排斥反应降低的目的，但是仅敲除CIITA的通用型CAR-T的持久性依然劣于未经改造的T细胞。所以引入外源性的HLA-E是必须的。Front. Immunol. 13:1052717. 小结可以看到，对T细胞进行基因编辑改造虽然直观且技术相对成熟，但是依然存在一些“双刃剑”式的影响。对于通用型CAR-T，如何在改造过程中平衡外源性靶点对T细胞的增强效果和内源性靶点被消除的副作用，依然存在许多尚待研究的机制。回过头再看这款上市的同种异体T细胞疗法，Atara为了提高产品的差异度，没有选择基因编辑，而是利用EBV进行定位，相对减少了在体内的不确定性，或许也是其能够成为第一个获批的“现货型”T细胞疗法的原因（尽管不是被FDA批准）。参考资料：1.Susan Prockop, Kris Michael Mahadeo; Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Tabelecleucel for Solid Organ or Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients with Epstein-Barr Virus-Driven Post Transplant Lymphoproliferative Disease after Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy (ALLELE). Blood 2021; 138 (Supplement 1): 301. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood-2021-1472742. Li W, Zhu X, Xu Y, Chen J, Zhang H, Yang Z, Qi Y, Hong J, Li Y, Wang G, Shen J and Qian C (2022) Simultaneous editing of TCR, HLA-I/II and HLA-E resulted in enhanced universal CAR-T resistance to allo-rejection. Front. Immunol. 13:1052717. doi: 10.3389/fimmu.2022.1052717
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