最新进展！华科大同济医学院发文：揭示促进肿瘤进展新机制

2023-11-11

免疫疗法

导读：肿瘤微环境（TME）是调节结直肠癌（CRC）进展的重要因素。癌症相关成纤维细胞（CAF）是 TME 中的主要间充质细胞，在肿瘤进展中起着至关重要的作用;然而，具体的潜在机制需要进一步研究。11月6日，华中科技大学同济医学院协和医院肿瘤中心蔡开琳等在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表论文“MYL9 expressed in cancer-associated fibroblasts regulate the immune microenvironment of colorectal cancer and promotes tumor progression in an autocrine manner”，研究表明MYL9调节CAFs中细胞因子和趋化因子的分泌，可影响CRC的免疫微环境，促进CRC的进展。MYL9表达与CRC临床分期和免疫治疗之间的关系在CAF中比在肿瘤细胞中更密切;因此，在临床研究中探索肿瘤分子靶点时，以CAFs为模型的研究值得更多关注。https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02863-2研究背景 01 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，平均5年总生存率为60%，在晚期结直肠癌患者中显著降低。尽管在过去20年中，诊断为转移性疾病的患者的生存率有所提高，但生存结局仍存在显著的异质性。尽管许多研究发现不同细胞之间的相互作用可以促进结直肠癌的进展和转移，但其潜在机制很复杂，目前尚不清楚。CAFs（包括癌症相关间充质干细胞）是TME中数量最多的基质细胞，通过直接细胞接触或旁分泌细胞因子在癌细胞和基质中发挥多种作用，从而促进ECM沉积和重塑、与癌细胞的广泛串扰、上皮-间充质转化（EMT）、侵袭、转移和治疗耐药性。先前有研究发现，CAFs分泌的外泌体H19作为miR-141的竞争性内源性RNA海绵，激活β-catenin通路，促进CRC和化疗耐药性的发展。此外，其特异性抗体治疗后可抑制CAFs侵袭和肿瘤转移。此外，一些生物大分子可以在肿瘤细胞和CAFs中表达，肿瘤细胞和CAFs之间的细胞通讯及其对肿瘤生物学表型的影响值得关注。MYL9，也称为MLC2和MRLC1，是一种蛋白质编码基因，近年来被认为在各种癌症中发挥重要作用。MYL9在乳腺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌和上皮性卵巢癌中的高表达与预后不良有关，而MYL9在非小细胞肺癌、膀胱癌和前列腺癌中的低表达与预后不良有关。然而，我们发现在CRC组织中，其表达在CAFs中显性;因此，我们进一步探讨了MYL9表达如何影响肿瘤的生物学功能。此外，我们还探索了CRC的新治疗靶点，并确定了免疫治疗和预后的潜在生物标志物。研究进展 02 由于MYL9主要在CAFs中表达，为了进一步阐明MYL9在免疫治疗中的作用，我们根据MYL9的表达将TCGA、GEO和我们的验证队列分为高组和低组。我们分析了MYL9表达与常见免疫检查点之间的关系。3个队列结果显示，MYL9表达与PTPRC、CD8A、LAG3、TNFRSF18、PDCD1LG2、CD274、LDHBTNFRSF4、HAVCR2、CD86、CD40和TNFSF4表达相关（图5A-D）。MSI和TMB被认为是预测CRC预后和免疫功效的重要分子标志物。因此，我们分析了TMB、MSI和MYL9表达之间是否存在相关性。在我们的研究中，在TCGA和GSE24551队列中，MYL9表达与MSS、MSI-L和MSI-H之间没有显著差异（图5E，F），TMB和MYL9表达之间存在负相关（r = -0.23，p = 0.0014）。进一步的研究发现，MYL9高表达和TMB低的CRC患者OS比其他组更差（图5G）。MYL9高表达对肿瘤免疫治疗不敏感。我们进一步研究了MYL9是否可以预测患者对免疫检查点阻断治疗的反应。在分析MYL9与免疫检查点、TMB和免疫治疗之间的关系时，我们发现MYL9高表达的患者从免疫检查点治疗中获益较少，MYL9可能是免疫治疗的新靶点。研究结论 03 在这项研究中，我们证明了 CRC 中 MYL9 的表达主要发生在 CAF 中，而不发生在肿瘤细胞中。其次，CAFs中的MYL9可以调节CAFs细胞因子和趋化因子如CXCL1、CCL2、IL-10和TGF-β1的分泌，进而募集M2巨噬细胞并抑制树突状细胞的活化，从而诱导CRC中的免疫抑制微环境。此外，CCL2和TGF-β1可促进CRC的进展。在机制上，MYL9可以通过与IQGAP1结合，通过ERK 1/2调节CAFs的CCL2和TGF-β1的分泌，分泌的CCL2和TGF-β1通过PI3K-AKT通路促进CRC的进展。此外，CAFs中MYL9的表达可以促进CRC中EMT的发生，EMT转录因子ZEB1可以与MYL9结合以增强其活性（图8K）。描述CAFs中MYL9如何促进CRC增殖、转移和免疫抑制微环境的假设实验模型总之，MYL9主要在结直肠癌组织的CAFs中表达，可通过影响CAFs蛋白表达间接影响肿瘤生物学和EMT。MYL9表达与CRC临床分期和免疫治疗的关系在CAFs中比在肿瘤细胞中更密切，MYL9在CAFs中作用的潜在机制与肿瘤细胞不同。因此，在探索肿瘤分子靶点的临床研究中，以CAFs为模型的研究更受关注。参考资料：https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02863-2