EGFR突变的肺癌 EGFR突变的肺癌免疫治疗，有了突破口！

2024-04-07

免疫疗法临床结果临床终止

*仅供医学专业人士阅读参考肺癌又重新夺回“全球第一大癌症”的称号了。今年2月初，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布了最新数据，估计2022年全球肺癌新发例数高达248万，超过乳腺癌成为“全球第一大癌症”。近20年来，虽然靶向治疗和免疫治疗轮番登场，大大改善了肺癌患者的预后，但是对于存在EGFR突变的肺癌 EGFR突变的肺癌患者而言，免疫治疗的效果临床效果非常有限。对于背后的原因，科学家也做了很多研究，然而那些研究成果却没有改善EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌患者的免疫治疗效果。归根结底，之前的研究或许没有找到EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌的免疫微环境存在强烈免疫抑制的真正原因。近日，由中山大学肿瘤防治中心方文峰领衔的研究团队，在著名期刊Journal of Thoracic Oncology上发表一项重要研究成果[1]，有可能找到了EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌免疫治疗的突破口。他们发现，肺癌中的EGFR常见促癌突变亚型，竟然会通过两条信号通路，强烈上调“别吃我”信号分子CD47的表达，抑制巨噬细胞对肺癌细胞的吞噬。简而言之，EGFR突变帮助肺癌细胞逃避了先天免疫细胞的杀伤，进而也抑制了抗原提呈和适应性免疫的激活。好消息是，EGFR-TKI EGFR-TKI与抗CD47抗体联用，可以恢复巨噬细胞的吞噬能力，展现出比两个单药更强劲的抗癌效果。论文首页截图众所周知，存在EGFR突变的肺癌 EGFR突变的肺癌微环境具有强烈的免疫抑制特征，这也使得抗PD1/PD-L1抗体的临床疗效十分有限。科学家已经发现，肿瘤突变负荷（TMB）较低和主要组织相容性复合物（MHC）下调等因素是导致免疫抑制的关键原因。不过这些发现并没有给EGFR突变型肺癌 EGFR突变型肺癌的免疫治疗带来突破；此外，临床研究还发现EGFR-TKI EGFR-TKI与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用存在严重毒性，这进一步限制了免疫治疗药物的应用。为了找到了免疫治疗的突破口，方文峰团队研究了EGFR突变状态与42个免疫检查点相关基因表达情况之间的关系。基于四个不同来源的数据集，他们发现，在EGFR发生突变的肺癌样本中，CD47的表达水平显著上调。基于上述发现，他们提出了一个假设：EGFR的激活可能会导致CD47上调，从而促进EGFR突变型非小细胞肺癌 EGFR突变型非小细胞肺癌的先天免疫逃逸。EGFR突变与CD47表达水平之间的关系为了验证上述假设，他们将两种最常见的突变类型EGFR19del和EGFRL858R，分别转进三种不同的癌细胞系A549、H1299和Beas-2B（前两个是肺腺癌细胞系，第三个是正常的人肺上皮细胞系）。通过多种检测手段，方文峰团队都发现，引入突变型EGFR后，这些细胞系在蛋白和mRNA水平上都表现出CD47的显著上调。不过，在用奥希替尼处理这些携带EGFR突变的细胞系后，突变型EGFR对CD47表达的上调作用消失。不难看出，EGFR信号确实能调节肺癌细胞的CD47表达水平。EGFR信号调节肺癌细胞的CD47表达水平从机制上看，突变导致的EGFR激活，会活化下游两条信号通路AKT/NFκB和ERK/c-Myc，而NFκB和c-Myc作为转录调控因子，会与CD47启动子区域直接结合，促进CD47的表达；高表达的CD47会与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用，帮助癌细胞实现对先天性免疫的逃逸。这些发现与之前的研究暗合。例如，已经有研究将CD47确定为非小细胞肺癌的不良预后的因子；还有研究发现，高表达的CD47与EGFR-TKI EGFR-TKI耐药相关，而阻断CD47可增强奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗肿瘤疗效。机制示意图在研究的最后，方文峰团队探索了EGFR突变型肺癌 EGFR突变型肺癌的免疫治疗策略。基于小鼠模型的研究发现，抗CD47抗体与奥希替尼联用，抗肿瘤效果显著增强，也没有表现出明显的毒性。抗CD47抗体与奥希替尼联用，抗癌效果提升总的来说，方文峰团队这项研究证实，肺癌的EGFR驱动突变通过上调CD47的表达，来阻断先天性抗肿瘤免疫反应。在EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR突变的非小细胞肺癌中，基于抗CD47抗体的联合疗法，可能是规避EGFR-TKI EGFR-TKI和PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法毒性过大的潜在方法。参考文献：[1].Hu LY, Zhuang WT, Chen MJ, et al. EGFR Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Upregulation of CD47. J Thorac Oncol. 2024. doi:10.1016/j.jtho.2024.03.019本文作者丨BioTalker

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