多肽类抗肿瘤药物类别盘点

2022-07-15

siRNA抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体小分子药物抗体免疫疗法

随着多肽和蛋白质相关的生物信息学知识的迅速增长，基于多肽的药物设计策略最近变得越来越活跃。过去，由于生物系统中的多肽低选择性和快速降解等严重问题，基于多肽的药物没有得到广泛的应用。然而，最近出现了各种有趣的基于多肽的疗法，显示出优异的抗肿瘤效果。各种新开发的基于多肽的药物有望成为极具前途的抗肿瘤治疗药物新类别。在这里小编将对基于多肽形式的抗肿瘤药物做一个简单介绍。细胞凋亡相关多肽药物已经报道了几种多肽可以诱导癌细胞的凋亡。例如，一种名为Ra-V(deoxybouvardin)的抗癌肽可以诱导肿瘤细胞的线粒体凋亡，随后线粒体功能丧失。另一种五肽，Dolastatin 10，能够通过上调细胞色素C和Bax来诱导细胞凋亡。KLA(KLAKLAKLAK)是一种有趣的促凋亡多肽，通过破坏线粒体膜而诱导细胞程序性死亡。含有KLA多肽的生物结合物可应用于各种抗癌治疗药物的开发。例如，KLA可以与肿瘤归巢多肽IRGD(CRGDKGPDC)结合，以提高肿瘤组织和细胞的渗透性。重组KLA-IRGD结合物强大的抗肿瘤效果以及高肿瘤选择性和低全身毒性已在小鼠模型中得到证实（图1）。这些研究可能会导致新型靶向PDC的开发。图1. KLA-IRGD结合物体内抗肿瘤效果另一个基于KLA疗法的例子是penetratin (一种细胞穿透性多肽)-KLA结合物。为了克服KLA多肽的低细胞通透性, penetratin通过二硫键连接到KLA多肽上，导致高细胞通透性和细胞毒性，即使在低浓度下也是如此；而且penetratin-KLA结合物正常细胞线粒体影响不大，显示出其作为一种新型多肽类药物结合物的治疗潜力。用于肿瘤富集的多肽最近有不少研究介绍了用多肽来靶向肿瘤的各种方法。例如，Redko等人的结果表明， S-S桥联环肽（ALOS-4）对人转移性黑色素瘤中高表达的整合素avβ3具有特异性。在这项研究中，ALOS-4与拓扑异构酶I抑制剂喜树碱偶联。结果显示，该结合物在人转移性黑色素瘤细胞中的具有强效的抗肿瘤活性，而对正常细胞毒性较低。此外，Brunetti 等人将四支链多肽NT4与紫杉醇（PTX）偶联。NT4多肽可以选择性地与肿瘤膜硫酸糖胺聚糖结合。当它与紫杉醇结合时，它对癌细胞有很强的选择性，这种结合使它比单独使用紫杉醇表现出更有效的抗肿瘤活性（图2）。图2. NT4与紫杉醇（PTX）偶联物的体内抗肿瘤效果白蛋白在肿瘤靶向和化疗药物输送方面是一个有趣的靶点。它是一种内源性蛋白，比其他血浆蛋白在血液中循环的时间更长。因此，它在体内没有毒性或免疫原性，可以被快速生长的肿瘤细胞吸收，作为氨基酸和能量的来源。Yousefour等人通过pH敏感接头将G蛋白衍生的白蛋白结合域与阿霉素（DOX）偶联。这项研究表明，ABD-DOX结合物在血浆中的半衰期比单独使用DOX的半衰期更长，在肿瘤中的蓄积量是DOX的四倍。在另一项研究中，研究了白蛋白结合肽的肿瘤靶向作用。在体外研究中，基于白蛋白结合肽(DICLPRWGCLW)的生物偶联形成稳定的白蛋白络合物可以发挥肿瘤靶向作用，并且在SCC7荷瘤小鼠模型中同样显示出高肿瘤靶向性，半衰期也显著增加。基于白蛋白摄取与肿瘤生长的正相关关系，白蛋白结合物有望成为靶向肿瘤组织的一种新型治疗策略。用于癌症免疫治疗的多肽药物通过控制免疫细胞功能来治疗癌症也是多肽药物的研究热点。PD-L1通常在多种癌细胞上过度表达，并与活化T细胞上表达的PD-1结合，使癌细胞能够免疫逃逸。抑制PD-1/PD-L1相互作用已成为肿瘤免疫治疗的一个研究热点。在免疫相关多肽中，D-PPA[NYSKPTDRQYHF]是由Chang等人开发的一种PD-L1结合肽。研究表明，亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性；然而，通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活（图3）。图3. D-PPA的体内抗肿瘤效果巨噬细胞是在先天免疫和获得性免疫中发挥重要作用的免疫细胞。CSF-1/CSF-1R通路与巨噬细胞的存活和分化有关。在最近的一项研究中，一种名为M2pep[Cys-YEQDPWGVKWWY]的多肽被修饰，以提高针对M2 TAMs的特异性。Li等人证实与 CSF-1R siRNA 和 M2pep 共封装可以靶向 M2 TAM 以重塑为 M1 表型，进而增加抗肿瘤免疫反应。该抗肿瘤免疫反应效果在胰腺癌动物模型得到证实（图4）。图4. CSF-1R siRNA 和 M2pep多肽相结合的抗肿瘤作用示意图与小分子细胞毒性药物偶联的多肽药物在药物结合物的概念下，多肽与细胞毒性药物或其他治疗药物的结合可用于开发基于多肽的治疗药物。通常，能够抑制肿瘤细胞生长或细胞功能的细胞毒性药物被用于抗癌治疗。未经修饰的细胞毒药物容易抑制体内快速分裂正常细胞，而不仅仅是癌细胞。在各种研究中，这些细胞毒性药物可以与具有额外功能的多肽结合。例如，在抗癌治疗中，以铂为基础的顺铂化疗是最广泛使用的癌症治疗策略之一。然而，由于顺铂的耐药性，患者长期的应用降低了其疗效。多肽的使用可能是解决耐药相关问题的一种重要方法。例如，Li人的研究结果表明，顺铂和多肽结合物可诱导顺铂在肿瘤和含转移器官中的高蓄积，并显著降低了顺铂的全身毒性。目前有一些多肽药物结合物正在进行临床研究，用于治疗难治性肿瘤。2021年2月27日，首款多肽偶联药物melflufen (Melphalan flufenamide，PEPAXTO®)获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。由于melflufen是高度亲脂性的，它很容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化，melflufen分子可以被在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的氨肽酶切割，并释放烷化剂毒性药物，进而在肿瘤细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。走在行业前端布局PDC的引领者是 Bicycle Therapeutics。该公司独创地将多肽偶联药物中的多肽设计成Bicycle，它是由短的线形肽在“支架”的作用下形成两个环的短肽。Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。该公司的BTCs（bicycle-toxin conjugates）形式的PDC目前正在进行多个临床试验，包括BT1718、BT5528和BT8009，用于治疗一系列癌症（图5）.图5.BTCs（bicycle-toxin conjugates）形式的PDC进展各种其他形式的多肽-药物结合物作为抗癌药物也正在积极的开发中（图6）。这些多肽疗法有望胜过大多数传统的抗癌小分子、抗体和ADC。图6. 用于抗癌治疗的各种多肽-药物结合物小编总结由于多肽的优点，多肽药物或多肽-药物偶联物在新药开发或药物释放方面得到了广泛的探索。以前，多肽药物被视为只是模仿体内的荷尔蒙或内源性多肽，但现在它们正在重生，以设计成新的疗法。过去很少有临床患者使用多肽类药物进行抗肿瘤治疗。然而，随着多肽药物的局限性得以解决，多肽类药物发挥了强大的抗肿瘤效果受到了研究人员的关注以及越来越多公司的管线布局。目前应用细胞毒性抗肿瘤药物和功能多肽相结合的各种治疗策略已经被开发出来，其效果有望优于小分子药物、抗体以及ADC。参考文献Peptide-Based Bioconjugates and Therapeutics for Targeted Anticancer Therapy.Tumor-penetrating peptide fused to a pro-apoptotic peptide facilitates effective gastric cancer therapy.A New NT4 Peptide-Based Drug Delivery System for Cancer Treatment.Blocking of the PD-1/PD-L1 Interaction by ad-Peptide Antagonist for Cancer Immunotherapy.