Bevacizumab biosimilar (mAbxience)

鸟鸣山跃石不转，寒日不见清风盼。乍暖还寒、最难将息的早春二月在渐行渐远的光阴流转间悄然而至，落日余晖映照下的一城山色半城湖在晚霞的交织下略显孤寂，比之往昔少了些喧嚣、添了抹静谧。春意未浓、冬雪犹在、几分凋零、些许黯然。浮生观澜，恍如一梦，愿诗与远方均不再遥远，乘风归去来兮，繁花片片落满地。整体概况2023年全球生物药市场规模达到了5600亿美元，占到了全球医药整体市场的39%，预计将在五年后的2028年突破8000亿美元，进一步将份额提升至40%以上。近年来以欧美为首的的全球生物类似药市场规模不断扩大，对于生物类似药的当下和未来，多家研究机构就发展速度和规模给出了自己的预测，虽然数字不尽相同，但均异曲同工的肯定了持续稳定发展的大趋势，未来增速相比此前的预计有所放缓。不同机构的全球生物类似药市场规模与增速预测2023年全球销售额TOP100药品中，以单抗为代表的生物大分子药物数量达到了一半。除去疫苗产品外，2023年全球销售额TOP20生物产品均为单抗和抗体融合蛋白。入围门槛进一步提高，各产品全球销售额均在37亿美元以上，其中一半的产品全球收入在50亿美元以上，5个产品突破了百亿大关，K药十年磨一剑接力Humira登顶药王宝座。销售额增幅最大的瑞莎珠单抗Skyrizi和度伐利尤单抗Imfinzi增长均超过了50%，走下神坛的阿达木单抗Humira降幅达到了32%。美国市场处于绝对核心地位，TOP20中95%的产品美国市场收入在全球销售额中的占比在50%以上。产品主要分布在抗肿瘤和自体免疫领域，除奥瑞珠单抗和瑞莎珠单抗外的其他18个产品均已登陆中国市场。75%的产品在2010年及之后获批，其中获批时间最早的依那西普距今已有25年，凭借美国市场潜水艇专利对生物类似药的限制依然年年上榜，获批最晚的瑞莎珠单抗距今不到5年。2023年全球销售额TOP20生物药原研产品（非疫苗类）2023年美国医药市场整体规模再创新高、突破了7000亿美元，以48%的占比继续领跑全球，蓬勃发展的生物药品在整体销售额中的占比达到了51%，IQVIA预计将在2032年达到5800亿美元的规模，份额占比增长至56%。2023年美国市场生物类似药销售收入在上年增速已经放缓的基础之上出现了小幅下滑，最终交出了72.5亿美元的答卷，究其原因一方面在于半数以上的之前已获批产品在竞争日渐加剧的大背景下的价格持续下滑部分抵消了生物类似药不断渗透带来的增量正效应，另一方面部分产品的市场经过几年的洗牌在销量规模上已经日趋平衡，增幅比较有限，同时以曲妥珠单抗为代表的个别分子在其他同类创新药不断涌现下出现了连续萎缩，加之以阿达木单抗领衔的新上市产品的表现低于预期，对整体销售额的带动相对比较有限，各因素叠加共同造成了连续增长之后的首次下滑。过去的一年里，经历了漫长等待的阿达木单抗生物类似药集体上市，革命尚未成功的背后依然可以感受到那股虽千万人吾往矣的不屈力量；那他珠单抗、托珠单抗和乌司奴单抗三个分子的首个生物类似药顺利获批，带动获批分子总数量增加至14个；非格司亭和贝伐珠单抗两个分子的生物类似药份额逼近85%，不断刷新着象征着生物类似药荣光的崭新纪录；乌司奴单抗等一系列新产品顺利实现与原研的和解，开启了提前上市的加速模式。前路依然漫长，但这充满暖意的一幕幕还是给这个难忘的寒冬带来了无尽的希望。获批&上市2023年共有5个生物类似药产品获批，产品共涉及阿达木单抗等5个分子以及Celltrion等5家公司，其中那他珠单抗、托珠单抗和乌司奴单抗均为首个生物类似药获批。Amgen的Wezlana在获批的同时被授予可互换资格，成为史上第7个以及2023年第3个获此殊荣的生物类似药；Celltrion和Sandoz均以累计5个的生物类似药产品获批数量上升至并列第三位；百奥泰自研的托珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药相继获批，实现了中国力量在美国生物类似药领域的历史性突破。2023年美国生物类似药获批一览从获批位次看，Celltrion的Yuflyma成为第9个获批的阿达木单抗生物类似药，Avzivi成为第5个获批的贝伐珠单抗生物类似药，Tyruko、Tofidence和Wezlana三个产品均为各自所属分子获批的首个生物类似药产品。从审评时长看，百奥泰的Avzivi和Celltrion的Yuflyma分别达到了1104天和910天，打破了贝伐珠单抗和阿达木单抗两大分子此前全部生物类似药在一个审评周期内获批的记录，Yuflyma由于原液生产场地的现场检查问题经历了两次CR回复后才最终获批；Tyruko由于涉及REMS的方案变更被认定为重大变更，导致审评时间延期3个月后获批；Tofidence和Wezlana两个产品均在一个审评周期内获批。截至目前，聚乙二醇化非格司亭生物类似药以738天的平均审评时长位列榜首，平均审评时长分布在500-550天的依那西普、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗生物类似药紧随其后，雷珠单抗、甘精胰岛素以及新获批的托珠单抗和乌司奴单抗四个分子的生物类似药目前保持着一个审评周期获批的最短审评时长。由Amneal在售的非格司亭生物类似药Releuko依旧以1693天保持着单品最长审评时间的历史记录，Sandoz的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Ziextenzo和Pfizer的阿法依伯汀生物类似药Retacrit分别以1530天和1246天的审评时长位居历史第二和第三位。从上市情况看，2023年共有13个生物类似药上市，打破了2019年7个新产品上市的历史记录，其中阿达木单抗生物类似药上市数量达到了9个，聚乙二醇化非格司亭共有Avsola和Fylnetra两个产品上市，甘精胰岛素和贝伐珠单抗各有1个生物类似药产品上市。所有上市产品中仅有Yuflyma一个2023年新获批产品，从获批到上市仅历时40天，其余产品自获批后均经历了不同时间的等待，阿达木单抗生物类似药的平均等待时长为1216天，其中时间间隔最久的阿达木单抗首仿产品Amjevita达到了2321天。2023年美国生物类似药上市一览从申报数量看，2023财年共有19个生物类似药BLA首次向FDA申报，打破了2017财年14个生物类似药BLA申报的历史记录，随着后续以地舒单抗为代表的新一代生物类似药进入集中申报期，这一记录仍有望在短期内被持续刷新。截至目前，将今年2月刚刚获批的阿达木单抗生物类似药Simlandi囊括在内，美国以351（K）途径申报的生物类似药获批总数量和上市数量已经分别达到了46个和38个。从产品类型看，共涉及维持治疗、抗肿瘤、自体免疫、胰岛素和眼科五大领域的14个分子，其中数量最多的阿达木单抗共有10个生物类似药获批，其中9个已经上市，成为当下竞争最为激烈的产品，数量最少的阿法依泊汀只有1个生物类似药获批并上市。从公司看，共涉及包括了原研创新型、专注研发型以及大型仿制药公司在内的14家公司，其中Pfizer以8个产品获批和7个产品上市的双第一战绩独占鳌头。曲妥珠单抗等7个分子实现了全部获批生物类似药均已上市，获批未上市的8个生物类似药有5个受限于专利，其余则主要因为商业化策略暂未上市或放弃上市。渗透&价格美国市场生物类似药在过去的2023年里进一步加速渗透，2022年在售的9个分子的生物类似药整体份额在2023年均取得了不同程度的增长，但增速已经明显放缓，回扣和报销制度中存在的固有顽疾依然制约着生物类似药发展的速度和可持续性，特别是在非抗肿瘤产品领域中表现的愈发突出，重磅产品阿达木单抗生物类似药去年的集体上市与万众期待的宏伟目标相差甚远，低价本身在生物类似药领域竞争中的决定作用与小分子化药相比存在着天壤之比，很难做到一低定乾坤。流通渠道中PBM等核心参与方在目录制定等重要环节的开放程度相对比较有限，无法在充分公平竞争的条件下将所有生物类似药囊括其中，医生在开具处方环节中很多时候受限于报销体系本身以及出于安全性风险的考虑偏重求稳的态度对开具生物类似药的积极性并不高，流通环节中的参与方处于各自利益的考虑无法形成合力，制度本身的变革和教育推广的力度等多个方面的努力仍然需要在未来不断加深，生物类似药的发展之路在经历了冲破初期阻碍实现破冰之后的全面突围仍需时日。前路漫漫，但生物类似药在美国医药支出节省方面取得的持续性成绩依然值得欣喜，根据AAM报道，2022年涉及八大分子的全部生物类似药节省医药支出达到了94亿美元，历史累计节省支出达到了236美元。美国生物类似药历年节省医药费用一览美国各分子生物类似药平均价格及原研品历年价格变化一览从具体数字看，拥有生物类似药在市销售三年以上的7个分子的生物类似药2023年整体销量份额均在40%以上，其中贝伐珠单抗和非格司亭两个分子的生物类似药的占比已经逼近85%，进一步刷新着历史最高份额记录；10个有生物类似药在售的分子中，有7个在市生物类似药数量的企业在3家及以上，阿达木单抗生物类似药在售单品数量达到了9个，打破了去年曲妥珠单抗5家竞争的最大数量记录。2022年新上市的雷珠单抗生物类似药在去年将整体份额提升了26%，成为了2023年渗透幅度增长最大的产品；聚乙二醇化非格司亭和阿法依伯汀两个分子的原研产品通过采用跟进生物类似药同步降价的策略最大程度上限制了生物类似药竞争对手的上量，两个分子生物类似药的2023年整体销量份额被限制在42%，增幅均未超过1%，成为了2023年渗透最慢的产品。从具体单品份额看，美国首个生物类似药Zarxio以58%的份额排名榜首，贝伐珠单抗和阿法依伯汀两个分子的首仿产品Mvasi和Retacrit以46%和42%的份额紧随其后；2023年新上市的阿达木单抗生物类似药整体销量份额不足2%，表现大大低于预期；10个分子份额排名榜首的10个生物类似药中，有8个为首仿产品，雷珠单抗的首仿产品Byooviz和利妥昔单抗的首仿产品Truxima成为唯二没有借助最早上市的优势登顶各自生物类似药份额榜首的产品；阿达木单抗的首仿产品Amjevita以1.4%的份额排名全部首仿产品末尾。2018-2023美国市场在市销售各分子生物类似药销量份额变化一览严冬大背景下的降价潮在过去的一年里愈发激烈，多个产品相比上年的ASP价格降幅超过了50%，降幅较大的产品主要集中在各分子目前市场份额较高的生物类似药中，其中曲妥珠单抗首仿产品Kanjiti的降幅达到了77%，成为了过去一年里降幅最大的单品；与当前个分子原研产品相比，曲妥珠单抗和利妥昔单抗两个分子的当前最低生物类似药ASP价格（平均销售价格）已经跌破20%，阿法依泊汀和雷珠单抗两个低竞争产品的比率保持在85%以上；7个分子当前最低生物类似药产品ASP价格相比于生物类似药上市之前的原研品价格降幅在35%-95%之间，6个产品的降幅超过了75%，排除掉去年刚有生物类似药上市的阿达木单抗，当前拥有在市生物类似药产品数量最多的聚乙二醇化非格司亭的价格降幅最大，达到了94%，2022年上市的雷珠单抗产品降幅最小，仅有35%。从原研自身价格变化来看，生物类似药上市之前ASP价格平均增幅最大的聚乙二醇化非格司亭原研产品Neulasta在生物类似药进入后不断疯狂跟进，以63%的降幅蝉联原研品降价冠军，雷珠单抗原研产品Lucentis以21%的降幅紧随其后，其余原研产品降幅均未超过10%，其中贝伐珠单抗原研产品Avastin和阿法依泊汀原研产品Epogen/Procrit价格为正增长；目前已经稳定占据近60%市场份额的非格司亭首仿产品Zaxio成为了生物类似药中屈指可数的在过去一年涨价的产品，增幅达到了11%。总体来看，对于具体生物类似药单品而言，进入市场的位次和之后的总体竞争程度共同决定了其发展的高度， 在流通渠道各环节中首先被覆盖从而占据一席之地基础上的低价策略才是有意义的。比之小分子产品，个体生物类似药在起点落后的情况下依靠后天逆天改命的难度要大很多，如果再遇上个像Amgen一样对自己更狠的原研，逆袭几乎没有可能。美国生物类似药涉产品价格变化一览策略&管线生物类似药的围城之殇在过去的一年里依然在延续，总体来看针对美国市场的生物类似药研发热度依然保持在较高的水平上，FDA 2023年公布的生物类似药研发计划中包括的生物类似药项目依然保持在100个以上，涉及的分子突破了50个。面临着生物类似药市场的新形势，在自身利益最大化的目标下，各家公司在结合实际情况明确了调整策略的基础上在过去的2023年里进一步付诸于目标引领下具体操作的执行。随着阿达木单抗生物类似药Abrilada在2023年的上市，Pfizer在美国市场的生物类似药在售数量达到了7个，继续在获批和上市数量上双榜领跑的同时也宣告了其美国市场生物类似药的商业化前工作的收关。受限于Comirnaty和Paxlovid两大新冠产品收入的下滑，Pfizer的2023年全球销售额相比上年大降41%，公布的5个美国市场生物类似药销售额（11.2亿美元）相比上年也下滑了26%，寄望于通过收购Seagen布局ADC领域产品等措施力挽狂澜，最新公布的研发管线中项目数量达到了112个，其中已不见生物类似药的踪影，近60%涉及新分子实体产品，无法一剑定乾坤的生物类似药之于急于扭转颓势的宇宙大药厂终究只是匆匆过客。Biocon于去年9月正式完成了Viatris美国市场生物类似药业务的交接和整合工作，人员数量增加到150人以上，打通了此前在以欧美为代表的法规市场所不具备的药政、供应链和商业化环节，具备了生物类似药从研发到销售的垂直一体化实力，实现了从幕后走上台前的角色转变。Biocon与Viatris前身之一的Mylan于2009年起以单抗产品起步开始合作生物类似药产品，随后在2013年进一步将合作拓展到胰岛素产品领域，双方合作在美实现了曲妥珠单抗、聚乙二醇化非格司亭和甘精胰岛素三个分子的生物类似药的首家获批（后两者同时为首家上市），目前聚乙二醇化非格司亭生物类似药Fulphila和甘精胰岛素生物类似药Semglee分别以16%和12%的份额排名各自分子的生物类似药份额首位。此次交易的总金额达到了33.35亿美元，双方各取所需，Viatris剥离掉生物类似药以后也向着全球瘦身计划的完成更进一步。Biocon包括已获批产品在内的全球生物类似药管线产品总数量达到了20个（包括了8个未披露名称的早期项目），针对美国市场的门冬胰岛素和贝伐珠单抗等四个产品已经处于FDA审评过程中，随着2022年马来西亚场地FDA审计问题的解决，2024年有望迎来新产品的获批，后续的地舒单抗等三个新项目已经处于III期临床中。完成交接后的Biocon在美国市场生物类似药策略上也开始从此前的自研自产逐步向自研与外部引进相结合的混合业务模式开始转变。Sandoz于去年10月正式从诺华剥离，向着成为小分子仿制药和生物类似药全球领导者的目标独立前行，虽然在五年的过渡期内仍将以签订服务协议的形式由Novartis提供生物类似药研发和生产的相关资源，但Sandoz在分拆之前已经开始着手通过投资自建生产和研发设施并展开了一系列相关外部合作进行补强。首先在去年3月决定投资4亿美元在斯洛文尼亚伦达瓦兴建一处厂房设施用于生物类似药的生产，预计可于2026年投产，随后在5月与Just-Evotec Biologics达成合作，依靠其研发和生产平台丰富Sandoz自身的生物类似药产品管线及生产设施建设，将管线产品数量提升至24个，7月宣布将在斯洛文尼亚卢布尔雅那进一步投资9000万美元用于其生物类似药技术研发中心的建设，11月在德国霍尔茨基兴启动了一处投资2500万欧元的新的生物类似药研发中心，一系列组合拳的打出为其日后独立进行生物类似药的研发和生产打下了坚实的基础。在合作方面，Sandoz在此前与Polpharma、EirGenix、Bio-Thera和Gan&Lee等多家外部公司进行合作的基础上于去年9月与Samsung Bioepis就乌司奴单抗生物类似药达成合作，随后又在今年1月宣布以1.7亿美元的首付款将Coherus的雷珠单抗生物类似药Cimerli收入麾下，在阿柏西普即将申报的基础上进一步补强了自己的眼科产品管线。已公布的Sandoz 2023年全球生物类似药销售额达到了15.92亿美元（+10%），预计全年将突破20亿美元，目前其在美国市场共有三个产品在售，其中非格司亭生物类似药Zarxio作为美国市场首个生物类似药产品不断延续着上市以来的良好表现，当前销量份额已接近60%；聚乙二醇化非格司亭注射液生物类似药Ziextenzo在去年下半年出现了较大的销量下滑，丢掉了去年生物类似药的榜首位置，2023年新上市的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz同时被Express Scripts、Optum/United和CVS Caremark三大PBM目录所覆盖，在激烈的竞争中占据了有利的位置，另外两个获批的依那西普生物类似药Erelzi和那他珠单抗生物类似药Tyruko限于专利暂未上市，后者有望于今年上半年冒险上市；其与百奥泰合作的贝伐珠单抗生物类似药Avzivi以于去年12月获批，预计最快将于今年实现上市。在研产品管线中，地舒单抗等6个产品已经处于FDA审评阶段，有望于今年获批，阿柏西普预计将于今年完成申报。Teva的生物类似药策略比较明晰，力争在以外部合作为主导结合少量自研的开发模式下将产品管线数量提升至20个，目前Teva研发费用的20%用于生物类似药，计划在未来三年中逐步将这一比例降至接近10%，从而将更多的投入用于创新药的研发，将目前40%的投入比例提升至60%-80%。Teva当前处于审评和在研阶段生物类似药产品共有16个，其中7个为自研，另外9个来自于合作伙伴Alvotech，双方于2020年建立了针对美国市场的生物类似药合作联盟，合作产品从最初的5个逐步扩展至如今的9个，遗憾的是双方合作的乌司奴单抗和阿达木单抗两个已申报生物类似药产品在产品本身没有问题的情况下受限于Alvotech位于雷克雅未克场地的FDA检查缺陷问题未能如期获批，本来有望首个获批高浓度规格并授予可互换资格的阿达木单抗生物类似药因此也错失了去年生物类似药集中进入市场的时机。Teva的全球销售额在经历了自2018年开始的连续5年下滑后终于在2023年以158亿美元（+10%）的战绩实现了正增长，其中包括与Celltrion合作的曲妥珠单抗Herzuma和利妥昔单抗Truxima两个生物类似药在内的美国仿制药产品模块总收入为34.75亿美元（-2%），前者以不足2%的市场份额位列五家曲妥珠单抗生物类似药的末尾，后者以30%的份额位列三家利妥昔单抗生物类似药的第二位。目前除了两个处于FDA审评阶段的生物类似药以外，自研的奥马珠单抗以及与Alvotech合作的阿柏西普和格列木单抗三个产品处于III期临床阶段，自研的地舒单抗已经顺利完成了III期临床试验，未来Teva将在目前与Alvotech合作的基础上进一步寻求其他外部伙伴的合作。在完成了美国小分子化药市场自售的试水后，作为美国生物类似药市场先驱之一的Celltrion生物类似药的销售体系于去年顺利搭建完成并于4月份上市了首个自售产品贝伐珠单抗生物类似药Vegzelma，随后又在7月初上市了阿达木单抗生物类似药Yuflyma（2024年1月进一步上市了80mg/0.8ml的高浓度规格产品），加上目前由Pfizer销售的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra以及由Teva销售的利妥昔单抗生物类似药Truxima和曲妥珠单抗生物类似药Herzuma，Celltrion已经实现了全部已获批的5个生物类似药产品的上市，在数量上仅次于排名首位的Pfizer，其中英夫利昔单抗的皮下注射版本生物类似药已于去年10月获批，将由Celltrion以ZYMFENTRA的商品名自售，Pfizer将继续销售静脉注射版本产品。与Biocon一样，Celltrion在具备了商业化销售能力后也实现了研产报销一条龙，不同之处在于Biocon的销售团队主要来自于此前Viatris的已有原班人马，Celltrion的销售团队经历了新建的过程，在Amgen、Pfizer和Coherus工作过的Thomas Nusbickel 于今年2月初被任命为Celltrion美国子公司的CCO负责生物类似药的商业化相关工作。Celltrion目前共有地舒单抗、乌司奴单抗、阿柏西普以及托珠单抗四个产品处于FDA审评过程中，奥马珠单抗已经完成III期临床试验，奥瑞珠单抗单抗处于III期临床试验中。Samsung Biologics在将与Biogen的合资公司Samsung Bioepis变为自家独有后又被传出将进一步收购Biogen的生物类似药业务，双方的合作始于2012年Samsung Bioepis的建立，目前Biogen在退出合资公司后依然将负责Samsung Bioepis当前在美国市场在售的雷珠单抗注射液生物类似药Byooviz以及未来新产品阿柏西普的商业化工作。Samsung Bioepis去年在此前与Organon和Biogen在美国市场进行生物类似药合作的基础上增加了Sandoz这一新的合作伙伴，目前其在美国市场共有5个生物类似药产品获批，除去因专利无法上市的依那西普外，与Organon合作的英夫利昔单抗、曲妥珠单抗以及阿达木单抗三个产品生物类似药连同和Biogen合作的雷珠单抗注射液生物类似药Byooviz均已上市，销售情况并不尽如人意，四个产品的2023年份额均未超过10%。目前管线中的贝伐珠单抗、乌司奴单抗和阿柏西普三个生物类似药产品已经处于FDA审评阶段，地舒单抗和依库珠单抗两个生物类似药产品已经完成了III期临床试验，帕博利珠单抗的生物类似药的I期临床试验也已经于今年1月份正式启动。随着未来战略重心将集中在肿瘤产品领域，Coherus于今年1月份将非核心产品雷珠单抗生物类似药Cimerli的美国市场权益转让给Sandoz，去年上市的阿达木单抗生物类似药同样被界定为非核心产品，另一个目前在售的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Udenyca是其当下最为重要的核心生物类似药产品，随着Udenyca自动注射器版本产品在去年年底的增补获批，有望在近年带动该产品整体销量的增长其未来产品管线将更多的集中在创新药领域。作为生物类似药界的另类存在，Amgen在过去的一年里依然延续着自己的双面人生，作为地舒单抗等多个分子的原研产品和阿达木单抗等多个分子的首仿产品与对手们上演着一出出攻防大战。目前Amgen在美获批生物类似药数量已经达到了6个，仅次于Pfizer的7个，除去年刚刚获批的乌司奴单抗限于专利暂未上市（和解日期为2025年1月）外，其余5个产品均已上市，其中年报中公布的Mvasi和Kanjiti两个生物类似药产品的美国市场销售额分别为5.11亿美元（-15%）和1.09亿美元（-59%），去年首仿上市的阿达木单抗生物类似药产品Amjevita取得了1.26亿美元的收入。目前生物类似药研发管线中的依库珠单抗和阿柏西普生物类似药处于FDA审评中，已披露的临床阶段的产品仅剩了纳武利尤单抗。Amneal在去年成功完成了聚乙二醇化非格司亭生物类似药Fylnetra的上市，将美国市场在售生物类似药产品数量增加至3个，目前均面临多个竞争对手的局面，在均为最晚入市的情况下当前份额均比较惨淡，在研管线中新增加了与mAbxience合作的地舒单抗，目前处于III期临床试验阶段。Fresenius的聚乙二醇化非格司亭生物类似药Stimufend和阿达木单抗生物类似药Idacio均在去年上市，目前在研管线中的妥珠单抗、利妥昔单抗和乌司奴单抗三个生物类似药产品均已处于FDA审评阶段，地舒单抗生物类似药也已经完成了III期临床试验；Hikma的地舒单抗和乌司奴单抗两个生物类似药产品均已完成III期临床试验，管线中暂时没有披露的新产品加入；Lupin处于FDA审评中的聚乙二醇化非格司亭生物类似药仍未获批，雷珠单抗已经完成了III期临床试验。中国军团中百奥泰的贝伐珠单抗和托珠单抗两个生物类似药产品已经获批，复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药、甘李的甘精、门冬、赖脯三大胰岛素生物类似药均已处于FDA审评阶段，健友与通化东宝也在去年9月达成了合作协议，双方将在未来针对美国市场开发前述三大胰岛素的生物类似药产品。总体来看，上述各家公司的在审产品中包含了多个美国市场已有生物类似药上市的老分子产品，这些产品申报时间相对较早但限于自身问题尚未获批，例如于2019年申报的Samsung Bioepis的贝伐珠单抗生物类似药和2021年申报的Lupin的聚乙二醇化非格司亭生物类似药；近几年内即将有生物类似药登陆市场的重磅分子产品已有多家申报，例如已有Amgen、Samsung Bioepis、Celltrion和Biocon申报的阿柏西普以及Celltrion和Sandoz已经申报的地舒单抗；处于III期临床中的产品除了阿柏西普、地舒单抗以及乌司奴单抗三大重磅产品的生物类似药外，也包括了奥马珠单抗、戈利木单抗和帕妥珠单抗等竞争相对缓和的生物类似药产品。从重叠度来看，地舒单抗一枝独秀，几乎出现了在了全部上述主要公司的产品清单上，该产品的2023年全球销售额达到了66亿美元，预计未来将出现与阿达木单抗相似的十家以上竞争的白热化场面，Amgen目前仍在针对该产品积极防御。针对后续第四波重磅产品的生物类似药研发进展也逐渐浮出水面，以新晋药王帕博利珠单抗为例，Samsung Bioepis已于今年1月启动了I期临床试验，Sandoz在2月同步启动了I期和III期临床试验，其他诸如Alvotech、Formycon和Xbrane等美国生物类似药研发常客的该产品生物类似药也即将进入临床阶段，原研的皮下注射版本也在研发过程中以抵御未来生物类似药的竞争，未来临床、审评的速度以及各家不同的专利诉讼情况将共同决定新药王首仿产品的归属。诉讼进展决定生物类似药上市位次的BPCIA诉讼大战在2023年迎来了第11个年头，在经历了前面几年的缓和期后，随着生物类似药BLA申报数量再创新高，2023年的诉讼案件数量回升到了7起，截至2023年底，美国历史累计BPCIA诉讼数量已经突破了60起，其中包括了一些双方针对同一产品在不同地区或针对不同专利发起的同源性诉讼。美国历年BPCIA诉讼数量过去的2023年里共有三起诉讼落下帷幕，均已和解告终，其中两起于2022年发起、一起于2023年发起，共涉及曲妥珠单抗、乌司奴单抗和托珠单抗三个分子，其中两个产品已经获批待上市，平均和解时间为173天，其中托珠单抗仅历时103天；2023年之前的诉讼仍有两起尚未了结，分别涉及阿柏西普和那他珠单抗；2023年发起的七起诉讼中共有四起针对阿柏西普一个分子，另外三起分别涉及地舒单抗、托珠单抗和利妥昔单抗，其中地舒单抗和托珠单抗两个分子为首次涉及BPCIA诉讼。七起诉讼的原告方共涉及Amgen、Genentech和Regeneron三家公司，被诉方涉及Sandoz等六家公司，诉讼涉及的专利数量平均为32个，其中涉及阿柏西普的四起诉讼涉及专利数量均超过了30个。从范围上看，2013年-2023年间在负责初审的地区法院层级总共由Amgen、Genetech、Janssen、Abbvie、Biogen和Regeneron六家原研药公司针对目前有生物类似药获批的阿达木单抗等12个分子以及阿柏西普等目前尚未有生物类似药获批的3个新分子向Celltrion等近20家集团公司提起诉讼，共涉及40余个生物类似药（部分未获批）。从时间看，2017（11起）和2018（12起）两年成为诉讼发起最为集中的时间段，占据了全部诉讼数量的近40%，2013年仅有一起诉讼提出。从公司表现看，Genentech以提出18起诉讼的数量排名原告第一，同时分饰原告和被告两角的Amgen以承接9起诉讼的战绩排名被告第一，Celltrion和Sandoz以各被诉8起的数量并列排名被告第二。从耗时看，Sandoz的非格司亭生物类似药Zarxio和Celltrion的英夫利昔单抗生物类似药Inflectra从最初被诉到最终胜诉均历时近五年，成为拉锯时间最长的生物类似药产品，Sandoz的阿达木单抗生物类似药Hyrimoz从被诉到最终与原研和解仅历时2个月，成为诉讼耗时最短的产品；从结果看绝大多数诉讼均以和解告终。在专利诉讼之外的第二战场，2023年美国各公司针对阿柏西普等多个产品共发起了23件IPR多方复审和2件PGR授权后复审，从历史数据来看产品看，曲妥珠单抗原研产品Herceptin、利妥昔单抗原研产品Rituxan和阿达木单抗原研产品Humira成为累计IPR数量最多的产品，针对阿柏西普的IPR数量已经超过了10件，大有追赶前述老产品之势；从被无效专利类型看，应用专利被挑战次数以绝对优势领先其他类型专利。产品表现1.阿达木单抗（Adalimumab）原研产品/公司：Humira/Abbvie     美国获批时间：2002/12     竞争难度：★★★★★十年磨一剑，10在历史发展的长河中的确是一个很有意思的数字，从初出茅庐到登顶王座，Humira用了十年，在连续蝉联十年后迎来了另一个历时十年终成正果的新王霸主Ketruda，随着以Amgen为首的9个阿达木单抗生物类似药在2023年的陆续登场，在巅峰末期连续两年完成200亿神迹的Humira正式走下神坛，两代药王之间十年的传承在2023年圆满收官。Humira历年全球销售额一览2023年，Humira在美国市场受到初步冲击的形势下最终交出了144亿美元的答卷，相比上年出现了32%的下滑，美国市场收入在全球总收入中的占比下降至84%，依然是Abbvie最为依赖的Humira全球最大市场。在去年Humira销量突破1100万支的基础上，2023年包括9家生物类似药在内的美国市场总销量实现了3%的小幅增长，98%的市场份额依然掌控在原研Humira的手中；从包装形式看，注射笔产品的份额略有提升突破了90%；从规格看，100mg/ml高浓度产品的份额达到了85%，40mg/0.4ml的主流规格占据了其中份额的94%。随着Teva和Alvotech联手开发的Simlandi在2月底的获批，目前美国市场阿达木单抗生物类似药获批总数量已经达到了创纪录的10个，除了Simlandi刚刚获批尚未上市，其余9个产品均在2023年登陆了市场，在Amgen的Amjevita作为首仿于去年1月底率先亮相后，Sandoz等7家公司在7月初同步上市了各自的生物类似药产品，Pfizer在10月份最晚入场。八仙过海，各显神通，其中BI的Cyltezo等3个产品被授予了自动互换资格，Sandoz的Hyrimoz等5个产品拥有体验度更好的高浓度产品，在价格方面，Amgen等5家公司推出了高低两种价格方案，Pfizer等4家公司只提供了一种WAC方案，高价高回扣、低价低回扣，虽然实际ASP价格暂不知晓，但最高折扣达到86%的WAC价格已经反映了生物类似药上市后激烈的市场竞争。各家陆陆续续与渠道中的PBM、药房等机构达成了合作协议，其中Celltrion 于去年10月与PBM公司Ventegra达成了合作，Sandoz的Hyrimoz同时被Express Scripts、Optum/United和CVS Caremark等多个PBM的目录所覆盖，Cigna则在去年9月将Amgen的Amjevita移出目录后选择了首个被FDA授予可互换资格的BI产品Cyltezo。总体来看，阿达木单抗生物类似药的2023年市场整体份额仅有2%，全面的渗透仍然需要一定的时间，可喜的是多家PBM已经进行了策略的调整，逐渐向多家生物类似药敞开了大门，市场竞争随着Teva的即将入局将愈发激烈，2024年将成为生物类似药迎来转折的关键一年。2.贝伐珠单抗 (Bevacizumab)原研产品/公司：Avastin/Roche     美国获批时间：2004/02     竞争难度：★★★★☆2023年贝伐珠单抗原研产品Avastin在欧美两大市场的下滑速度相比最近几年有所缓和，最终全球收入以15.73亿瑞士法郎（约合17.5亿美元）惨淡收关，整体降幅达到了26%（以恒定汇率计为19%），持续刷新着历史新低。Avastin历年全球销售额一览2023年，原研产品Avastin美国市场销售收入为4.84亿瑞士法郎（约合5.38亿美元），相比上年下滑了19%，美国市场在全球收入中的区域占比继续维持在30%左右。美国市场贝伐珠单抗的2023年整体销量达到了242万支（+7%），其中生物类似药占比进一步增长至历史最高的84%。Amgen的贝伐珠单抗首仿生物类似药Mvasi以46%的全年平均份额占据销量榜首位置，但销售额受限于激烈竞争造成的价格下滑已下降至5.11亿美元（-15%）；Pfizer的二仿产品Zirabev以36%的销量份额继续稳第二把交椅，销售额下滑至3.04亿美元（-26%）。Amneal和Celltrion分别于2022年和2023年上市的生物类似药Alymsys和Vegzelma份额均未超过3%。从规格看，100mg/4ml产品的销量份额升至53%，略占优势；整体市场价格进一步大幅下滑，当前最低平均销售价格（来自Zirabev）已降至16美元/10mg（-50%），相当于原研品价格的23%，原研产品Avastin的价格小幅提升至70美元/10mg（+5%）。Sandoz和百奥泰合作的Avzivi 已于去年年底获批，成为美国第五个获批的贝伐珠单抗生物类似药，截至目前暂未上市，Avzivi获批的初始效期只有12个月，在已有四家在市销售且初始获批效期（Mvasi：36个月，Zirabev：40个月，Alymsys：30个月，Vegzelma：两个规格分别为24/48个月）均比之更久的情况下处于不利的局面。Biocon的BMAB-100 (2020年3月接受审评)、Centus的FKB238（2019年11月接受审评）以及Samsung Bioepis的SB8 (2019年11月接受审评)三个贝伐珠单抗生物类似药历时多年仍处于FDA审评阶段，未来该产品的美国市场竞争将会进一步加剧。3.曲妥珠单抗 (Trastuzumab)原研产品/公司：Herceptin/Roche     美国获批时间：1998/09     竞争难度：★★★★★前有生物类似药追兵，后有同领域创新药来敌的Herceptin在过去的一年交出了16.26亿瑞士法郎（约合18.1亿美元）的答卷，全球销售额整体降幅达到了24%，（以恒定汇率计为16%），迎来了2017年全球销售峰值过后的六连跌。Herceptin历年全球销售额一览2023年，原研产品Herceptin美国市场销售继续下滑至3.31亿瑞士法郎（约合3.7亿美元），26%的降幅与上年基本持平，美国市场在全球收入中的占比降至历史最低的20%。2023年的美国曲妥珠单抗生物类似药之争依然延续着五强争霸的格局，全年生物类似药市场整体销量份额进一步提升至71%。2023年该产品的整体美国市场销量继续下滑至106万支（-8%），420mg大规格产品份额以接近一半。2023年首仿产品Amgen的Kanjinti表现保持平稳，以32%的份额领跑各路生物类似药，美国市场1.09亿美元的销售额相比上年大幅下滑了58%；Pfizer的三仿产品Trazimera以23%份的销量份额排名生物类似药第二，Pfizer年报中报道的净销售额出现了800万美元的负值，其余三个在市生物类似药的份额均未超过10%；当前最低平均销售价格（来自Kanjinti）大幅降至7.38美元/10mg（-77%），仅为原研品价格的9.7%，原研产品Herceptin的价格小幅下降至76美元/10mg（-3%）。截至目前，Sandoz与Eirgenix合作的EGI014 (2021年12月申报 )、Tanvex的TX-05(2021年10月接受审评) 、Prestige的HD201以及复宏汉霖与Accord合作的HLX02（2023年2月接受审评）四个曲妥珠单抗生物类似药产品均已处于FDA审评过程中，未来美国市场该产品生物类似药数量预计将达到10家以上，竞争进一步白热化。4.利妥昔单抗（Rituximab）原研产品/公司：Rituxan/Roche     美国获批时间：1997/11     竞争难度：★★★☆☆Roche抗肿瘤三件套同频共振，其中历史最为悠久的利妥昔单抗原研产品Mabthera/Rituxan ( 分别用于欧洲和美国市场)在2023年紧随Avastin和Herceptin的步伐同步下滑，全球销售额降至16.3亿瑞士法郎（约合18.1亿美元），降幅达到了21%（以恒定汇率计为15%）。Mabthera/Rituxan历年全球销售额一览2023年，原研产品Rituxan美国市场销售收入为9.87亿瑞士法郎（约合11亿美元），相比2022年下滑了25%，占到了原研产品全球销售额的61%；利妥昔单抗生物类似药的整体销量占比进一步增加至77%， 2023年该产品的整体美国市场销量为213万支（+2%），相比上年略有提升，约55%的份额来自于100mg/10ml的小规格产品。作为比首仿晚两个月上市的二仿产品，Pfizer的Ruxience以40%的全年份额继续领跑，3.08亿的美国市场销售额相比上年下降了24%，Teva的首仿产品Truxima以10个百分点的劣势位居第二，于2021年最晚上市的Amgen的Riabni份额仅为6%；当前最低平均销售价格（来自Ruxience）已降至14.5美元/10mg（-53%），相当于原研品价格的19%，原研产品Rituxan的价格小幅下降至75美元/10mg（-3%）。除当前在市销售的3家外，后续针对美国市场的竞品相对比较匮乏，目前处于FDA审评中的生物类似药仅剩Dr Reddy’s和Fresenius合作的产品，该产品已于2023年7月被FDA接受审评，最快有望于今年获批，短期内该产品的竞争将维持在原研产品以及3-4个生物类似药之间。 5.非格司亭（Filgrastim）原研产品/公司：Neupogen/Amgen     美国获批时间：1991/02     竞争难度：★★★☆☆2023年，随着销售额的一降再降，Amgen的非格司亭原研品Neupogen已经在年报中被归入单品销售额较小而不再单独报告的其他产品，与该分类中另外三个生物类似药（英夫利昔单抗生物类似药Avsola，利妥昔单抗生物类似药Riabni以及依库珠单抗生物类似药Bekemv一起取得了3.31亿美元的全球销售额，预计Neupogen全球销售额将在近两年内跌破一亿美元，成为美国市场已有生物类似药上市的分子原研产品中表现最为惨淡的那个。Neupogen历年全球销售额一览2023年，该产品的美国整体市场量约230万支，与去年基本持平，其中预冲注射器产品占比突破了85%；从市场竞争来看，除去Teva以351(a)途径获批的Granix外，过去一年依然延续着Sandoz、Pfizer和Amneal三家仿制药竞争的局面。生物类似药的整体销量份额进一步小幅提升至85%，非格司亭成为目前美国市场生物类似药渗透率最高的分子，其中Sandoz的首仿产品Zarxio以近60%的份额稳居榜首，Pfizer的二仿产品Nivestym的份额已提升至23%，2022年最晚上市的Releuko排名末尾，份额仅为1%。从价格看，原研产品Neupogen的价格相较于仿制药上市前几乎没有大的变化，当前最低平均销售价格（来自Nivestym）已降至0.217美元/1mcg（-36%），相当于原研品价格的23%，Zarxio成为了为数不多的实现价格增长的生物类似药，相比上年价格提升了11%，Neupogen价格基本与去年持平。除去去年刚有生物类似药上市的阿达木单抗外，非格司亭在美国市场所有已有生物类似药上市的分子中销售额排名垫底。截至目前，Tanvex于2020年11月重新申报的BLA仍处于审评中，目前看后续已暂无其他以美国市场为目标的处于晚期的在研非格司亭生物类似药。6.聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim/PEG-GCSF）原研产品/公司：Neulasta/Amgen     美国获批时间：2002/01     竞争难度：★★★★★在美国市场激烈竞争造成价格大跌的背景下，选择不断跟进与生物类似药硬扛价格争取以价保量的原研产品Neulasta在2023年的全球销售额跌破10亿美元，最终以8.48亿美元（-26%）抱憾收关。随着Fresenius和Amneal两家生物类似药产品在2023年的相继上市以及Coherus Onbody自动注射器产品在今年2月份的刚刚登陆，八成以上全球收入来自于美国市场的Neulasta未来之路将更加举步维艰。Neulasta历年全球销售额一览2023年Neulasta美国市场销售额降至7.1亿美元（-26%），在全球销售额中的占比下滑至84%。市场总量约为134万支（+3%），去年只有原研品一家在售的自动注射器产品份额已经降至45%，Coherus于去年上市的独有注射笔产品的份额不足1%，占据另外55%份额的预充注射器产品之争在原研公司Amgen与Coherus等6家生物类似药公司之间展开，Sandoz的三仿产品Ziextenzo在2022年通过大幅降价策略将预充注射器产品份额迅速提升至28%，但在去年下半年出现了销量的大幅下滑，最终以12%份全年总份额将尚未坐稳的榜首位置交出，Viatris/biocon的首仿产品Fulfila增长迅速，再过去一年实现了12%的销量份额提升，最终以29%的份额登顶预充注射器产品份额第一，Coherus的Udenyca在经历了2022年的大幅下滑后相对平稳的将过去一年的份额保持在25%，原研产品Neulasta份额小幅提升至24%，Pfizer的五仿产品Nyvepria以10%的份额排在原有老产品的末尾，Fresenius和Amneal新上市的Stimufend和Fylnetra份额均为超过1%。将预充注射器、注射笔和自动注射器三种形式产品的销量合并计算，在原研保持价格跟进策略的影响下，2023年该产品生物类似药的整体份额与上年基本持平，稳定保持在42%。当前最低平均销售价格（来自Ziextenzo）已降至283美元/支（-72%），相当于原研品价格的49%，Nyvepria价格降至714美元/支（-57%），Neulasta价格跟进至574美元/支（-63%），相比生物类似药进入市场前的价格降幅达到了94%，成为了生物类似药上市后降价幅度最大的原研产品，其余4个生物类似药的平均销售价格均保持在1400美元/支以上。Coeherus在去年5月推出了独有的注射笔产品UDENYCA® Autoinjector，其自动注射器产品UDENYCA® ONBODY™ 在去年10月快速完成收到CRL后的再申报后于去年12月获批，并于今年2月在美国正式上市，成为了首个与原研Neulsata Onpro直接竞争的生物类似药产品，注射时间仅为5分钟，Amgen最后的防御体系将在2024年开始遭遇猛烈冲击，Coherus在未来竞争中的优势愈发明显。Lupin的该产品生物类似药目前处于FDA审评中，目前审评时间已近3年仍未获批。 7.英夫利昔单抗（Infliximab）原研产品/公司：Remicade/J&J    美国获批时间：1998/08     竞争难度：★★★☆☆随着美国等全球多个市场生物类似药渗透的不断加强， 2023年Remicade的销量和价格持续同步下滑，全球销售额降至23亿美元（-21%）。Remicade历年全球销售额一览2023年，Remicade美国市场销售额为12.9亿美元（-20%），在全球销售额中占比继续保持在56%，英夫利昔单抗美国整体市场销售量增加到了995万支（+4%），在原研产品的封锁进一步解开的背景下，生物类似药在商业流通渠道中进入报销目录的比例不断提升，整体份额在2022年大幅提升14%的基础上进一步增加至48%，原研依然占据着半壁江山。目前共有Pfizer的Inflectra、Organon的Renflexis以及Amgen的Avsola三家生物类似药在售，其中早在2016年便已上市的首仿产品Inflectra在过去一年中将份额稳定保持在28%，受降价影响，销售额下降至2.57亿美元（-11%），Renflexis和Avsola的销量份额占比均不足10%。生物类似药于2016年进入市场后带动了整体市场价格的持续下滑，当前生物类似药最低平均销售价格相比首仿上市时原研价格已经下降了85%，当前生物类似药的最低平均销售价格（来自Inflectra）为11.86美元/10mg（-49%），相当于原研品价格的39%，原研产品Remicade的价格小浮下降至30.3美元/10mg（-8%）。Celltrion在2022年底以351(a)途径申报的皮下注射版英夫利昔单抗产品Zymfentra于去年10月用时一轮正式获得FDA批准，初始获批效期达到了39个月，将与目前由合作伙伴的Pfizer代售的首仿产品Inflectra形成双拳出击的合力，完满的诠释了极致研发的魅力。Zymfentra的上市批产品已于2月底空运发往美国，预计将于3月中旬在美上市，定价上将高于目前在售的生物类似药。目前暂时已无其他进展较快的潜在竞争对手在短期内寻求在美申报英夫利昔单抗生物类似药。8.阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）原研产品/公司：Epogen &Procrit /Amgen  美国获批时间：1989/06  竞争难度：★★☆☆☆安进负责的阿法依伯汀美国市场部分2023年销售额进一步大幅下滑至2.26亿美元(-55%)，J&J负责的美国及全球其他市场部分因销售额过低自2022年起已不在财报中单独列出，根据此前该产品的整体销售趋势推测其2023年全球整体销售额预计在5亿美元左右。Epogen/Procrit历年全球销售额一览自Pfizer的生物类似药Retacrit于2018年底上市以来，一直未有新的生物类似药获批，2023年该产品的美国市场整体销量下滑至782万支，Retacrit的全年市场份额继续保持在42%，美国市场收入下滑至2.59亿美元（-17%），占到了其全球销售额的76%。当前最低平均销售价格（来自Retacrit）已降至0.72美元/100units（-6%），相当于原研品价格的85%。暂时没有更多关于后续有计划在美国市场开发该产品生物类似药的其他公司的相关进展报道，考虑到该产品整体市场的不断萎缩，预计未来很难有新的生物类似药产品寻求进入美国市场，两个原研品与一个生物类似药竞争的局面仍将继续维持下去。9.甘精胰岛素（Insulin Glargine）原研产品/公司：Lantus /Sanofi  美国获批时间：2000/04  竞争难度：★★★☆☆在包括美国在内的多国政府通过多种举措降低胰岛素产品垄断和药价的努力下加之生物类似药产品的不断渗透， 2023年甘精胰岛素原研产品Lantus的全球销售额已降至14.2亿欧元（折合15.2亿美元），下滑幅度达到了创纪录的37%，迎来了自2016年以来的8连跌。Lantus历年全球销售额一览2023年，Lantus美国市场大幅崩盘，销售额以63%的降幅下滑至2.81亿欧元（折合3亿美元），在全球销售额中占比由34%降至20%，美国市场甘精胰岛素注射液整体销量稳定保持在1.1亿支，Eli Lilly的生物类似药产品Rezvoglar获批15个月后于去年4月正式上市，当前竞争在Eli Lilly、Biocon和原研Sanofi三家之间展开。Sanofi共有原研产品Lantus、升级产品Toujeo以及于2022年推出的非品牌版本三种甘精胰岛素产品，Toujeo成分与Lantus相同但释放活性成分更平缓，低血糖发生率显著降低，但临床的不可替代性相对较低，Biocon于去年正式接手Viatris开始销售具有可互换资格的生物类似药Semglee以及其非品牌版本产品，Eli Lilly在之前销售的以化药NDA获批并完成BLA转换的Basaglar基础上于去年上市了同样具有可互换资格的生物类似药Rezvoglar，目前已经拥有两款甘精胰岛素产品在市销售。2023年，生物类似药的份额进一步提升至13%但增速依然相对缓慢，受《通胀削减法案》的影响，各家在去年均进行了不同程度的降价以响应将患者每月的胰岛素自付费用限制在35美元的要求，从当前的WAC价格看，Lantus和Semglee非品牌版本产品的价格已经分别降至34美元/1000IU和30美元/1000IU，不断刷新着历史最低价格，实际净价将在此基础上进一步降低。美国市场甘精胰岛素各产品当前WAC价格一览Sandoz和甘李合作的甘精胰岛素生物类似药已经于去年2月被FDA接受审评，最快有望于今年获批；Lannett和东阳光合作的甘精胰岛素生物类似药目前也已处于FDA审评过程中；健友与通化东宝于去年9月达成战略合作，共同推进甘精、门冬、赖脯三种胰岛素注射液在美国市场的开发和生产。10.雷珠单抗（Ranibizumab）原研产品/公司：Lucentis /Roche & Novartis美国获批时间：2000/04  竞争难度：★★★☆☆近两年来多个雷珠单抗生物类似药在欧美两大法规市场相继获批和上市，除了以Samsung/Biogen为代表的三大联盟外，作为中国仿制药国际化领军企业的齐鲁制药也在今年初迎来了其雷珠单抗生物类似药Rimmyrah在欧盟和英国的相继获批，实现了国产眼科生物药品出海零的突破。原研产品Lucentis在同领域其他创新药竞品及生物类似药的激烈竞争下不断萎缩，2023年的全球销售额最终以33%的历史最大跌幅定格在19.7亿美元，负责美国市场销售的Roche和美国外其他市场销售的Novartis分别贡献了其中的25%和75%。Lucentis历年全球销售额一览2023年Lucentis美国市场销售额为4.6亿瑞士法郎（折合5亿美元），降幅达到了历史最高的53% ，市场总量下降至94万支(-13%)，预充注射器装产品的份额在目前只有瓶装产品的生物类似药竞争下从2022年的99%下滑至74%。Samsung Bioepis的雷珠单抗首仿产品Byooviz以及Coherus的二仿产品Cimerli于2022年6月和10月相继上市后在2023年里进一步渗透，将生物类似药的整体份额提升至26%，其中Cimerli的份额达到了21%。当前最低平均销售价格（来自Byooviz）已降至173.35美元/0.1mg（-22%），相当于当前原研品Lucentis价格的98%，当前Lucentis最新的平均销售价格为176.94美元/0.1mg（-21%），相比生物类似药上市之前的自身价格已经下降了33%。出于战略层面考虑，Coherus在今年1月将视为非核心资产的Cimerli以1.7亿美元的首付款转让给了Sandoz，未来将更加专注于肿瘤领域的创新药产品，Sandoz借此在阿柏西普的基础上补强了自身的眼科生物类似药产品线；由三大联盟之一的Xbrane/Stada研发的生物类似药产品的再申报已于去年6月被FDA接受审评，预计最快于今年4月获批，此前与Bausch + Lomb在美国市场签订的商业化合作协议已经终止；Lupin的LUBT010已经顺利完成了针对美国市场的III期临床试验。未来展望光阴似箭，美国市场生物类似药在2005年初露头角后在纷繁变化的大环境中走到了第十个年头，在摸索中突破，在逆境中前行，政策、流通和竞争等多个环节在接下来互有你我的博弈中形成的合力将共同指引着生物类似药未来之路的方向和轨迹。在研发方面，尽管以Viatris为代表的部分公司基于自身策略逐步开始退出了生物类似药领域，但针对美国市场的生物类似药整体研发依然在如火如荼的进行着，在严冬的大背景下各家的研发策略更加务实，对于项目的选择和把控愈发谨慎，稳中求进、以进促稳的基调深入贯穿其中。随着全球范围内生物药的蓬勃发展，大分子的研发已不再向多年之前那样高不可攀，通过相关配套资源的自建补强或兼并引入，各家在生物类似药研发领域的差距也在逐步缩小。在研发涉及产品类别逐步拓展和丰富的变化下，肿瘤和自身免疫两大领域依然是各路诸侯最为关注的焦点区域，针对中短期有上市机会的重磅单品的研发大战其火爆程度大有追赶小分子之势。在生物类似药早期入局者实力差距红利逐步淡化的趋势下，动辄十家以上竞争对手针对部分大药进行竞争的格局将成为不再陌生的新常态。思路的清晰与否决定了能不能选得对、做得早，研发的实力强弱决定了能不能走得快、筑得牢，在此基础上临床的策略优劣进一步决定了能不能入的快、报的早，质量的水平高低决定了能不能查的少、批的早，专利的破局深浅则决定了能不能谈的好、上的早，以研发为引擎的全面布局和综合硬实力共同决定了能否先人一步、胜人一筹。在合作方面，速度、成本和风险的联合驱动使得带给各色玩家更多选择与可能的外部联姻在数量上逐步增多，在类型上也更加丰富。在生物类似药市场开放初期，以Mylan/Biocon和Samsung/Biogen为代表的早期联盟更多的针对一揽子早期产品展开合作并在此基础上逐步拓展，随着近年来行业内各类参与方整体实力的不断提高，合作可选的对象更加广泛，在研发和生产资源逐步供大于求以及商业化销售资源相对稀缺的背景下，项目合作开始逐步转向中晚期产品，III期临床的起始或成功完成成为越来越多的合作起点。在合作条件上，不确定性的增多以及市场竞争的复杂使得授权费和销售提成等要素触发的里程碑点设置更加细化，不同情况下的差异化收益逐步取代了供少于求局面下的一刀切模式，通过合作实现双赢、大家都有钱赚的思路逐渐深入人心，未来这一趋势仍将延续下去。买方市场主要由在美具备商业化销售能力的大中型公司组成，既包括了以Sandoz为代表的能研能产能卖的一条龙翘楚，也包括了以Amneal为代表的不能研产但能卖的新晋小分子仿制药公司，买方市场则更多的涵盖了具备研发和生产能力但无力或无意在美进行自售的中小型公司。在没有足够产品支撑情况下的销售团队自建带来的入不敷出和稳定性风险注定将成为那份不可承受之重。在注册方面，随着生物类似药产品申报数量在2023财年再创新高以及多个产品III期临床于去年的顺利完成，预计2024年的申报和获批数量都将进一步实现增长，涉及的分子种类在2023年实现突破的基础上也将继续拓展。新的一年里BsUFAIII（生物类似药用户付费法案）将进入实施周期内的第二个财年，2024财年生物类似药申请费、项目费和开发费(BPD)相比上一财年大幅下滑，其中开发费(BPD)中包括的初始BPD费、年度BPD费用和再激活费用均下降了79%，申请费下滑42%后临床类和非临床类产品申请费分别降至1018753美元和509377美元，项目费同样下滑42%降至177397美元，各项费用相比上年的大幅下滑反映了近年来尤其是去年生物类似药开发蓬勃发展的局面。在流通方面，FDA已经批准了8个具有自动替换资格的生物类似药，涵盖了雷珠单抗、阿达木单抗、甘精胰岛素以及还未有生物类似药上市的乌司奴单抗四种分子。在自动替换的实际执行过程中，各州的法律也不尽相同，例如新泽西等9个州仅允许患者使用替换的生物类似药费用低于原研产品时进行替换，除北卡和弗吉尼亚以外的剩余48个州均需要药师在替换时与开具处方的医生进行反馈，阿拉巴马等4个州仅在得到开具处方的医生许可的情况下才可以进行替换，总体来说自动替换在各州实际执行时依然存在一定的限制条件，同时目前被授予可互换资格的产品涉及的治疗领域的覆盖面还不够广泛。近年来生物类似药的高速渗透更多的体现在肿瘤领域，在以英夫利昔单抗为代表的其他非肿瘤领域的渗透速度依然还有不小的提升空间，医生在眼科等领域实际开具处方时对于生物类似药的使用依然比较谨慎，在一项针对80名眼科医生进行的调查中，80%的被调查者表示对生物类似药比较或非常熟悉，但其中仅有60%真正开具过生物类似药的处方，其中开具过雷珠单抗生物类似药Byooviz和Cimerli的比例均为40%。阿达木单抗在2023年表现的不及预期反映了此类主要在药房层面进行流通的产品受PBM覆盖影响的巨大，随着多家PBM在过去一年里逐渐将越来越多的生物类似药纳入覆盖清单，2024年生物类似药们的表现依然值得期待。在竞争方面，唯快不破的争取尽可能靠前的上市位次依然是决定竞争归属的最核心因素，在此基础上的差异化策略将进一步增加自身在竞争中的筹码，例如阿达木单抗的高浓度和可互换的多维度比拼、聚乙二醇化非格司亭自动注射器产品以及雷珠单抗预充式注射器产品的另辟蹊径。在复杂的生物类似药竞争中，单纯的价格杠杆调节很难做到像小分子领域那样屡试不爽，在争取到有利位次基础上的降价策略才更有意义。南来北往、有进有退，总体来看未来涉身美国生物类似药市场的公司数量仍呈上升趋势，竞争的格局将更加复杂和激烈，往事已成云烟，各方对于后续一波又一波陆续在中短期内失去专利保护的大药争夺又站在了同一起跑线上，孰强孰弱，拭目以待。在政策方面，美国政府层面对于推动生物类似药不断前进的努力一直在延续着。2023年2月，美国参议院司法委员会通过了一系列涉及生物类似药的立法，其中患者可负担处方药法案《Affordable Prescriptions for Patients Act of 2023》旨在防止制药公司利用专利制度来延迟仿制药和生物类似药的竞争，保留获得平价仿制药和生物类似药法案《Preserve Access to Affordable Generics and Biosimilars Act》将禁止品牌药公司在专利和解中向仿制药和生物类似药生产商支付费用以延迟竞争，停止拖延法案《Stop Stalling Act》旨在阻止品牌药商滥用FDA旨在确保药物安全的程序，法案将赋予联邦贸易委员会（FTC）更多权力（包括罚款）以对那些在FDA提起的试图干扰竞争性仿制药或生物类似药批准的“虚假公民请愿”采取行动，并促进对那些出于善意提出合理的公共卫生问题的请愿书进行有效审查。2023年7月，美国参议员 Mike Lee在其2022年提出的《生物类似药取消繁文缛节法案》被否决后再次提除了新版本的该法案，建议取消有关与开发生物类似药相关的转换研究的可互换性要求，该法案将在今年底再次被表决。千淘万漉虽辛苦, 吹尽狂沙始到金。行业的严冬终将过去，暂时的障碍不会永久，向阳而生，逆风而行，梦想定会实现。推荐阅读星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2022概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2021-2022概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2020概览星条旗下的宝藏：美国生物类似药概览（下）星条旗下的宝藏：2018美国化学仿制药市场概览Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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临床试验的成败，直接决定了一款药物的命运走向，也是检验公司研发实力的试金石。而一项具有“里程碑意义”的临床试验成功，关乎的不仅仅是这款药物或这家公司的发展前景，也意味着将引领某个疾病领域的临床治疗变革，对万千患者的治疗之旅产生深远影响。在此，医药魔方选出了2023年度10项具有“里程碑意义”的临床研究，供大家参考。2023年具有里程碑意义的临床研究TOP10NO.1 mRNA-1345 ConquerRSV研究公司：Moderna里程碑意义：mRNA疫苗走向更广阔的常见病领域1月17日，Moderna宣布其RSV疫苗mRNA-1345在老年患者中的III期ConquerRSV研究达主要疗效终点。呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的、通过空气传播的RNA病毒。它通常通过口鼻吸入进入气管和肺部，侵入上皮细胞导致细胞死亡，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困难。RSV的易感人群是儿童、老年人及免疫功能受损的成年人。mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV疫苗，与融合后状态相比，它会引发更出色的中和抗体反应。mRNA-1345使用与Moderna的COVID-19疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），并包含优化的蛋白质和密码子序列。结果显示，mRNA-1345预防两种及以上症状的RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。基于这些结果，Moderna已在多个国家递交mRNA-1345的上市申请，预计于2024年获批上市。mRNA-1345的成功意味着在新冠之外，mRNA疫苗也终于在更广阔的常见病领域走通了成药之路，并且攻克的是60多年的研发黑洞RSV预防领域，其开发速度也并未落后重组蛋白疫苗太多。Moderna早已瞄准不同的疾病领域布局了mRNA疫苗，无惧与传统疫苗同台竞技。流感领域，mRNA-1010新制剂已出线，其III期P303研究已达到所有主要终点。肿瘤领域，个体化新抗原疗法即肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157已进入III期临床阶段。NO.2 阿替利珠单抗IMbrave050研究公司：罗氏里程碑意义：有望填补肝癌辅助治疗领域空白1月19日，罗氏宣布，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗针对早期肝细胞癌（HCC）辅助治疗的关键III期IMbrave050研究期中分析取得积极结果，达到无复发生存期（RFS）的主要终点。IMbrave050是一项全球多中心、开放标签、随机的III期研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为辅助治疗相比主动监测在进行根治性手术切除或消融术后有高复发风险的HCC患者中的疗效和安全性。该研究纳入668例患者，他们按1:1随机分为两组，分别接受阿替利珠单抗（每3周1200mg）+贝伐珠单抗（每3周15mg/kg）治疗（治疗时间最长12个月），或只进行主动监测。数据显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可降低患者疾病复发风险28%。HCC是常见高发癌种，全球每年新发肝癌超过90万例。如果患者在早期确诊，可以对原发肿瘤进行手术切除，不过约70-80%的早期HCC患者会在术后复发，面临更差的预后和更短的生存期[2]。IMbrave050是有史以来第一个在HCC辅助治疗领域取得成功的III期临床研究，有望变革早期肝癌术后治疗的临床策略、格局和结局，助力肝癌全程管理。值得一提的是，IMbrave050的成功离不开中国力量的贡献，其主要牵头人为中国研究者，中国患者在该项研究中占比近50%。NO.3 度普利尤单抗BOREAS研究公司：再生元/赛诺菲里程碑意义：有望成为首款COPD生物制剂3月23日，再生元/赛诺菲联合宣布，度普利尤单抗治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的关键III期BOREAS研究成功。这标志着度普利尤单抗成为了首个证明对COPD患者有显著临床获益的生物制剂。COPD是一种非常常见的慢性气道疾病，目前尚无治愈办法，仅可通过药物治疗以缓解症状。对于病情不太严重的COPD患者来说，仅使用一种支气管舒张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物）即可达到治疗目的；但是病情严重的患者通常需要联用两种以上的药物才可以改善症状。BOREAS是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估度普利尤单抗在伴发气道疾病2型炎症的中重度COPD患者中的疗效、安全性和耐受性。该研究共纳入939例40-80岁患者，他们每两周随机接受度普利尤单抗或安慰剂治疗，同时联用吸入皮质类固醇（ICS）、长效β受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）三联治疗。BOREAS研究的主要终点为52周内中重度COPD的急性发作率。关键次要终点包括12周和52周时肺功能的基线变化（通过支气管扩张剂前FEV1评估）、第52周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分变化、第52周时SGRQ改善≥4分的患者比例以及第52周时ERS: COPD量表症状评分的变化。数据显示，BOREAS研究达到了主要终点，即52周内中重度COPD的急性发作减少了30% (p=0.0005)。与此同时，第12周时Dupixent治疗组患者FEV1较基线提高160mL，而安慰剂组对应数值为77mL (p<0.0001)。此外，BOREAS研究治疗达到了所有次要终点。11月27日，度普利尤单抗治疗COPD的第2项III期NOTUS研究传来捷报，达到了主要及关键次要终点。基于两项研究，再生元与赛诺菲计划于2023年底递交该适应症的上市申请。度普利尤单抗或将成为首个获批COPD的生物制剂，进一步释放市场潜力。NO.4 donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2研究公司：礼来里程碑意义：首个阿尔茨海默病新药在III期研究中使临床和功能的衰退减缓35%5月3日，礼来宣布donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点，以及所有评估认知和功能下降的次要终点。对比安慰剂，donanemab治疗后减缓了患者临床下降达35%，同时日常生活能力下降的速度减缓了40%。这是首个AD新药在III期研究能达到如此令人瞩目的结果——可使临床和功能的衰退减缓35%。该消息公布后，礼来股价当即大涨6%，市值突破4000亿美元，超越诺和诺德成为纯药企市值第一名。事实上，donanemab和系列GLP-1新药也是目前支撑礼来超5000亿美元市值的核心。Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与阿尔茨海默病患者大脑中沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。基于TRAILBLAZER-ALZ 2研究，donanemab已在全球范围内进入申报上市阶段。TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状患者。从主要基线的临床和神经病理学特征来看，相比其它试验，该研究入组的患者疾病进展程度更高。主要终点是AD综合评定量表（iADR，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分从基线到18个月的变化，关键次要终点包括基线至18个月的临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分、AD协作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）评分、AD认知量表（ADAS-Cog13）评分的变化等。结果显示，与安慰剂组相比，donanemab组的iADRS评分下降速度减缓了35%；18个月时，donanemab组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%；ADCS iADL评分显示，18个月时，donanemab组疾病进展速度延缓了40%。此外，近一半的donanemab组患者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%；donanemab将患者疾病进展到下一阶段的风险降低了39%。安全性方面，总体耐受性良好，但淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）发生率比较高，需要重点关注。Donanemab组有24%受试者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），有症状ARIA-E发生率为6%；donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。NO.5 fasedienol PALISADE-2研究公司：VistaGen里程碑意义：有望成为20多年来首款社恐新机制药物8月7日，Vistagen宣布fasedienol（PH94B）治疗社交恐惧症的III期PALISADE-2研究达到主要终点。2022年，fasedienol的第一项III期PALISADE-1研究折戟，此次III期临床获得成功意义重大，标志着20多年以来社恐领域首款新机制药物的里程碑进展。Fasedienol是一种基于pherine设计的作用机制新颖、快速起效的first in class鼻喷雾剂，可调节控制恐惧和焦虑的嗅觉-杏仁体神经回路以及减弱交感自主神经系统的张力。不同于现有的抗抑郁药和苯二氮卓类药物，该药物不直接激活GABA-A受体，也不直接作用于大脑的中枢神经系统。蔼睦医疗拥有该产品在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。PALISADE-2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入141例成人患者，旨在评估PH94B治疗社交恐惧症的有效性和安全性。研究的主要终点为主观焦虑量表（Subjective units of distress，SUDS）评分的变化。结果显示，fasedienol组患者的SUDS评分变化相比安慰剂组显著改善（-13.8分 vs. -8.0分）。此外，fasedienol组的应答率也显著高于安慰剂组（40.6% vs. 18.6%），应答率通过临床整体印象-改善（CGI-I）量表评估，定义为焦虑程度大大降低或焦虑程度低得多的患者比例。Vistagen乘胜追击，计划在2024年启动fasedienol的两项III期研究（PALISADE-3和FEARLESS）。这两项研究都可以作为PALISADE-2研究的补充，以完善fasedienol的上市申请材料。NO.6 司美格鲁肽SELECT研究公司：诺和诺德里程碑意义：首次将减重与降低心血管事件风险关联2023年，司美格鲁肽凭着无可置疑的实力逐渐登上神坛。8月8日，司美格鲁肽探索心血管结局的III期SELECT研究终获成功。SELECT研究耗时4年8个月，覆盖41个国家与地区，纳入17604例患者，它是诺和诺德历史上规模最大的一项临床试验。SELECT研究旨在评估每周1次皮下注射司美格鲁肽（2.4mg）在超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中预防主要不良心血管事件（MACE）发生风险的效果。与安慰剂相比，司美格鲁肽能将MACE风险显著降低20%，研究达到主要的复合终点。而且无论患者的年龄、性别、种族和起始BMI如何，司美格鲁肽都能降低其MACE风险。分别对MACE中三个组成部分的分析显示，司美格鲁肽相较于安慰剂使患者的非致命性心肌梗死或心脏病发作的风险降低了28%，心血管死亡风险降低了15%，非致命性中风风险降低了7%。SELECT研究的里程碑意义在于，首次将减重与降低心血管事件风险相关联。肥胖人群患心血管疾病的风险增加，每年约有200万例心血管疾病死亡归因于肥胖症[1]。但在司美格鲁肽之前，全球还没有哪一种减肥药能证实有效控制体重的同时，还可降低心脏病发作、中风或心血管死亡风险。NO.7 remibrutinib REMIX-1，REMIX-2研究公司：诺华里程碑意义：BTKi在自免领域的临床突破，有望成为十年来首个治疗慢性自发性荨麻疹新药8月9日，诺华宣布其共价不可逆BTK抑制剂remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点，这是BTK抑制剂首次在自免领域取得III期研究成功。这一消息对于其他布局BTK抑制剂用于自免疾病的企业也释放了一个积极信号。REMIX-1（NCT05030311）和REMIX-2（NCT05032157）是两项设计相同的全球、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照III期研究，分别纳入470、455例二代H1抗组胺药无法充分控制病情的成人荨麻疹患者，旨在评估remibrutinib（25mg 每日两次）治疗成人慢性自发性荨麻疹患者的有效性、安全性和耐受性。两项研究主要终点包括每周荨麻疹活动评分较基线变化以及第12周瘙痒严重程度评分和风团数目评分。结果显示，remibrutinib治疗2周就能快速起效，迅速控制患者症状；治疗12周时患者疾病有临床意义和统计学意义的改善。参加这两项研究的患者将继续接受治疗至第52周，并有机会参与长期扩展试验。慢性自发性荨麻疹是一种不可预测的全身性皮肤病，其特征是皮肤上自发和反复出现风团或血管性水肿，伴有瘙痒和/或疼痛感，持续至少6周。该疾病影响全球约4000万人次，最常见于20-40岁人群。目前，慢性自发性荨麻疹有效治疗选择有限，约60%患者在接受抗组胺药一线治疗后无法完全控制病情。诺华表示，如果获得批准，remibrutinib有望成为十年来首个治疗慢性自发性荨麻疹的新型药物，为60%抗组胺药无法控制病情的患者带来简单有效的治疗选择。NO.8 司美格鲁肽STEP HFpEF研究公司：诺和诺德里程碑意义：首次以减重为策略治疗HFpEF8月25日，司美格鲁肽在心血管领域再下一城，治疗心衰的III期STEP HFpEF研究显示出明确的心血管获益。STEP HFpEF研究纳入了529例射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并BMI≥30的患者，他们随机接受司美格鲁肽（2.4mg）或安慰剂治疗52周。研究使用堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）作为衡量HFpEF症状和身体限制的共同主要终点。在第52周时，司美格鲁肽组患者的问卷得分增加了16.6分，而安慰剂组得分增加了8.7分。该研究还评估了患者6分钟步行距离测试的变化（次要终点）。司美格鲁肽组步行距离平均增加了21.5米，而安慰剂组仅增加了1.2米。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的体重平均减轻了13.3%，C反应蛋白水平降低，表明炎症减轻。以上种种数据表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽能够更大程度地减轻HFpEF合并肥胖患者的心力衰竭相关症状和身体限制，更大程度地改善其运动功能并减轻体重。这不仅将助力司美格鲁肽进一步开拓在心血管领域的治疗版图，也是首次以减重为策略来治疗HFpEF。NO.9 K药+维恩妥尤单抗 KEYNOTE-A39研究公司：默沙东+安斯泰来/辉瑞里程碑意义：首个IO+ADC III期研究成功9月22日，默沙东、安斯泰来和Seagen共同宣布了帕博利珠单抗联合nectin-4 ADC维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin-ejfv）治疗的III期KEYNOTE-A39研究（也被称为EV-302研究）达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。这是IO+ADC组合疗法取得的首个III期研究成功。KEYNOTE-A39是一项开放标签、随机、对照III期试验，旨在评估维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗对比化疗对既往未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。研究共纳入了886例患者，无论其PD-L1表达。结果显示，对比化疗组，接受帕博利珠单抗与维恩妥尤单抗联合治疗的患者中位OS为31.5个月，而化疗组为16.1个月；与化疗组相比，联合治疗组的死亡风险降低53%。包括是否顺铂耐受治疗和PD-L1表达水平在内，所有预定义亚组的OS结果一致。此外，联合治疗组的中位PFS为12.5个月，而化疗组为6.3个月；与化疗组相比，联合治疗组的癌症进展或死亡风险降低55%。今年4月，FDA基于I/II期KEYNOTE-869/EV-103研究，加速批准了帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌且顺铂不耐受的成年患者。而KEYNOTE-A39/EV-302研究的成功，使该组合提前5个月获得了FDA的完全批准，代表着转移性尿路上皮癌的潜在治疗范式转变，该组合有望成为尿路上皮癌一线治疗新标准。NO.10 司美格鲁肽FLOW研究公司：诺和诺德里程碑意义：代表GLP-1药物有望进军慢性肾病领域不止是突围心血管领域，司美格鲁肽在慢性肾病领域的表现也十分惊艳。10月11日，诺和诺德宣布决定停止肾脏结局试验FLOW。该决定是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，DMC认为中期分析的结果符合提前终止试验预先规定的标准。也就是说，此次是由于司美格鲁肽疗效十分显著而提前终止了研究，此等待遇在新药临床开发中实属少见。FLOW是一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的优效性试验，旨在评估作为标准治疗的辅助疗法，司美格鲁肽（1mg）对比安慰剂在合并肾功能不全2型糖尿病患者和慢性肾病患者中预防肾功能损害进展，以及肾脏和心血管死亡风险的效果。FLOW研究于2019年启动，在28个国家的400多个研究中心开展，共招募了3534人参与了试验。根据提前终止试验的决定，诺和诺德将启动终止试验程序。为了保护试验数据的完整性，诺和诺德在试验完成前会对结果保密，预计FLOW研究将在2024年上半年完成。司美格鲁肽在慢性肾病领域的成功，对诺和诺德的加成无需多言，甚至在肾透析赛道也引发了不小的震荡。诺和诺德发布公告的第2天，透析巨头费森尤斯的股价即下跌近18%。这是因为司美格鲁肽有可能延缓部分慢性肾病患者的疾病进展，从长期来看，或许会影响透析患者的增量。这3项研究不仅极大地打开了司美格鲁肽的想象空间，也给其他GLP-1类药物树立了新的范式，引领其共同走向更广阔的天地。创新没有上限，司美格鲁肽还在不断扩展能力边界，多项关键III期研究正在进行中，包括阿尔茨海默病，糖尿病视网膜病变、NASH、外周动脉疾病等大市场适应症。参考文献：[1]GBD 2015 Obesity Collaborators et al. N Engl J Med 2017;377:13–27[2]Hack SP, Spahn J, Chen M, et al. IMbrave 050: a Phase III trial of atezolizumab plus bevacizumab in high-risk hepatocellular carcinoma after curative resection or ablation. Future Oncology. 2020;16(15):975-989推荐阅读标新生物杨小宝：突破制药边界，蛋白降解剂前景无限本导基因蔡宇伽：基因编辑疗法的“终极目标”——体内编辑圣诺医药陆阳：RNAi疗法逆势而上，实体瘤是下一个高地医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。