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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 技术问答 、 第15周 2024年11月20日，应各位同行的要求，建立主题为“化学新药及改良型新药研发策略交流群”，提供一个交流分享学习的空间。这里不乏药物研究各版块的资深人员，涉及药学研发、注册、医学、非临床、立项、运营以及药政事务，通过这样一个专业技术交流群，‌群策群力。 每次一次思考和交流，都会有新的收获！ 下面就本群建立以来，第15周讨论的经典问题和共性问题进行汇总，以飨读者。也方便大家在反复的学习中，获得更大的提升空间，温故而知新。 问题1：大家好，请教大家个问题，就是同一MAH的几个1类化药原料药的合成路线的前几步骤一致，前面的几个中间体及其质量标准以及相应的生产车间也一致，能不能互用相关的技术文件（不是申报资料，申报资料都会写）来申报NDA，关键是能否互用相同的中间品去生产各自的原料药呀，这个生产质量管理和研发注册角度合规么？ 提问人继续追问：参考2024年11月发布的关于加强药品受托生产监督管理工作的公告(征求意见稿），是不行么？但我是一类化药，而且是同一个MAH的，不清楚可不可以. 回复：如果中间体的生产工艺和质量标准完全相同，相关技术文件可以直接引用或共享，但需在文件中明确说明适用范围（需要确保文件内容与实际生产工艺和质量控制要求一致，并经过内部审核和批准）。       问题2：大家申报新药IND以及NDA的时候，模块1对照药章节会提交非临床使用的对照药信息吗？ 回复：未要求提交。           问题3：各位老师，新药IND申报，使用了I状态的辅料，辅料是不是只能把登记资料给申请人，同制剂一起提交？还有其他方式么？辅料厂家不愿意提供辅料登记资料给制剂申请人呢？ 回复：对于已登记的辅料，提供授权使用书以及辅料证明性文件即可，无需再次提交辅料的登记资料。温馨提示：对于原料药可能就要分情况对待了。详见文章：【奇思妙想】全面分析：新药IND注册申请中原料药如何关联申报。           问题4：请教下大家，有没有接触过杂质（比如潜在降解杂质和工艺杂质，不是手性异构体）分离度要求是1.2甚至1.0的1类化药品种？怎么做方法验证呀？这类杂质怎么控制，可以单独控制还是合并控制？ 回复：如果达不到，可以订1.0 或者峰谷比，验证都是按正常验证。首先要确认是主峰和杂质还是杂质和杂质分不开，如果是主峰和杂质分不开，必须要做全验证的；杂质和杂质分不开，按风险最大化考虑，不需要全验证，提交的资料（方法开发）要表明申请人已经尽力了。               问题5：请教一下，IND申请有必要交全方法学验证吗？直接上III期临床也是这个要求嘛？ 回复：IND阶段不需要递交规范验证的定量验证资料。申请人选择几个相对重要验证项目开展验证就可以，例如专属性，LOD，准确度，精密度等。          问题6：请教一个问题，Pre-ind时，药学材料需要跟毒理及临床材料一起交嘛，还是说药学材料可以后交？ 回复：Pre-ind递交的资料基于申请人提出的问题情况而定，由于毒理和药学是密切相连的，建议申请人同步也递交较为完整的药学申报资料。       问题7：请问，中间产品的存放时限是应该用整批样品来研究还是现在常采用的取每批中部分样品来考察？ 回复：一般不需要采用整批样品来进行存放时限研究。但是，如果中间产品在存放时限研究期间内的研究 数据显示有含量降低、降解产物增加等情形，则应考虑对经 最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速/长 期稳定性试验或者考虑缩短中间产品的存放时限以确保生 产出合格的制剂成品。      问题8：上市受理注册检验，剩余有效期仅150天，还能通过沟通，加速送检吗？ 回复：一般需要与企业要送检的样品负责注册检验受理的机构联系确认一下能不能接受，通常会需要出一个免责声明类的文件。如果是还剩150天，毕竟是＞检验周期90日的；如果是省所禁言，还是有比较大可能接受的。但是如果是中检院的话，难度比较大。 类似问题可参考往期精彩问答总结：【研发策略讨论群】第4周技术交流问答：送检中检院的药品不足1个检验周期，中检院会收样吗？ 问题9：各位老师好，请问在提交沟通交流申请的时候，有人遇到过这个问题嘛（请认真检查相关受理号是否属于本账号，若填写无误，请与CDE联系）？     回复：上述情况可能是存在两种情况。 1、有多个受理号的：若含多个变理号请用英文“;”隔开，请勿用中文的“；”以免发生受理号识别不了的情况； 2、若使用的是CDE申请人之窗子账号进行沟通交流的申请，也会出现上述情况，因而建议使用主账号进行填报。          问题10：各位老师，研发在做分析方法验证时，验证结果的计算，这种表格需要验证吗？有相关的法规规定吗？ 回复：如果涉及到注册核查，应该需要的。            问题11：请教一下，对于3类化药的研发，IND申请一般是什么批次，几批，几个月稳定性？ 回复：需要基于品种实际情况而确定。通常需要3个批次，3个月的稳定性数据。            问题12：请教各位一个问题，对于近期关注火爆的品种：美洛昔康纳米晶注射液参比制剂目录上都没有这个名称，这是怎么受理的？ 回复：首先，该品种是有参比公布，公布情况如下“美洛昔康注射液”。 其次，该品种的注册分类为3类，参比目录上的名称没有经过药典委核准的，该品种还需要进行通用名称核准，因此并非一定要与参比制剂目录公布的一致。 问题13：在境内开展Ⅳ期临床研究结束后，研究报告如何提交，是年报体现还是？有操作过的吗，麻烦指导下！ 回复：基于获批的批件上面的要求而进行（通常是补充申请递交完整的临床研究数据）。批件没有要求，申请人主动开展，年报中体现。 问题14：请教一个问题，现在原料药有异构体不是都要研究并订标嘛，制剂是否可以仅研究，不订标呀？制剂的异构体限度是否必须符合原料药异构体限度？ 回复：首先，需要确认原料药的异构体是工艺杂质还是降解杂质。如果是降解杂质都要研究考察，并定入质量标准。如果是仿制药参考参比制剂，新药按ICH规定进行评估。           问题15：请教个问题，某品种未启动核查，发补答复资料通过电子通道传输后，还需要邮寄光盘吗？ 回复：需要，发补资料递交的光盘要求还是需要和首次申报一样的。 应各位同行的要求，建立主题为“化学新药及改良型新药研发策略交流群”，提供一个交流分享学习的空间。加之前请添加微信：sufen517，邀请入群。 文章信息源于Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

1. 百时美施贵宝O+Y免疫组合疗法获欧盟批准，一线治疗肝癌 3月8日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，欧盟委员会（EC）已批准其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联用，一线治疗不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者。欧盟的批准主要基于3期临床试验CheckMate-9DW的积极结果。这是一项3期随机、开放标签试验，评估Opdivo联合Yervoy与研究者选择的索拉非尼（sorafenib）或乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗相比，用以治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者的疗效与安全性。数据显示，Opdivo联合Yervoy治疗显著延长患者的总生存期（OS），达到试验的主要临床终点。Opdivo加Yervoy联合疗法组患者的中位OS为23.7个月（95% CI：18.8–29.4），而活性对照药物组患者的中位OS为20.6个月（95% CI：17.5–22.5），风险比为0.79（0.65–0.96；p=0.018）。 2. 阿斯利康PD-L1单抗达到3期临床主要终点，胃癌围手术期治疗 3月7日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，3期临床试验MATTERHORN获得积极顶线结果。该试验评估了PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）与标准治疗FLOT（fluorouracil、leucovorin、oxaliplatin和docetaxel）联用的围手术期治疗方案与单纯围手术期化疗相比在可切除、早期及局部晚期（II期、III期、IVA期）胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌患者中的疗效。患者在手术前接受了Imfinzi联合化疗的新辅助治疗，随后手术后接受Imfinzi联合化疗，最后进行Imfinzi单药治疗。结果显示，该方案在无事件生存期（EFS）这一主要终点上表现出统计学显著且具有临床意义的改善。在此前报告的关键性次要终点病理学完全缓解率（pCR）的中期分析中，Imfinzi组合治疗方案的pCR率与单纯新辅助化疗相比，提高两倍以上（19%比7%，p<0.00001）。详细数据将在即将召开的医学会议上公布，并与全球监管机构共享。 3. FDA批准2型黄斑毛细血管扩张症首款创新疗法 3月8日，Neurotech Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准Encelto（revakinagene taroretcel）上市，用于治疗2型黄斑毛细血管扩张症（MacTel）。新闻稿指出，这是FDA批准治疗MacTel的首个疗法。MacTel是一种罕见的神经退行性疾病，其特征为局部视网膜变性，并伴有视网膜血管的继发性改变。Encelto是一种眼部植入物，旨在将CNTF以持续的治疗剂量直接递送至视网膜，以延缓疾病进展。2期临床试验结果显示，与未治疗的眼睛相比，接受Encelto治疗的眼睛感光细胞丢失的进展显著降低。在24个月时，假手术眼的椭圆体带面积增加了0.213平方毫米，而治疗眼仅增加了0.148平方毫米。 4. GSK一年两次超长效IL-5单抗在美国申报上市 当地时间3月3日，葛兰素史克宣布，美国FDA已受理 Depemokimab（德莫奇单抗）用于两种适应症的生物制品许可申请。拟定的适应症为：对于患有以嗜酸性粒细胞表型为特征的2型炎症的哮喘成人和12岁及以上的儿童患者，使用中至高剂量吸入皮质类固醇 (ICS) 加另一种哮喘控制药物进行辅助维持治疗，以及对于控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 成人患者进行辅助维持治疗。PDUFA日期为2025年12月16日。Depemokimab是一种靶向IL-5的单克隆抗体，也是首个在III期试验中进行评估并接受监管审查用于治疗这些疾病的超长效生物制剂。如果获得批准，该药将成为首个给药周期为6个月的超长效生物药。 5. 第一三共/阿斯利康HER2 ADC首个胃癌三期临床取得成功 3月3日，第一三共宣布HER2 ADC药物Enhertu，在DESTINY-Gastric04的3 期临床试验中取得积极顶线结果，对于二线 HER2 阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）不可切除和/或转移性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌患者，与雷莫芦单抗和紫杉醇等标准疗法相比， Enhertu在总生存期 (OS) 的主要终点方面表现出统计学上显着和临床意义上的改善。DESTINY-Gastric04 的数据将在即将召开的医学会议上公布并与全球监管机构共享。 6. 百济神州「替雷利珠单抗」在美获批新适应症，一线食管鳞癌 3月4日，百济神州宣布，美国FDA已批准百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂化疗用于肿瘤表达PD-L1（≥1）的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者一线治疗。本次替雷利珠单抗获批新适应症是基于百济神州RATIONALE-306试验的结果。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，此前已在美国获批作为单药用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/PD-L1抑制剂）后不可切除或转移性ESCC的成人患者，以及联合化疗用于胃和胃食管结合部（G/GEJ）癌成人患者的一线治疗。 7. FDA批准罗氏中风药物替奈普酶 3月3日，罗氏旗下公司基因泰克宣布，美国FDA已批准替奈普酶（商品名：TNKase）用于治疗成人急性缺血性中风（AIS）。新闻稿指出，这是近30年来 FDA 批准的首个中风药物。替奈普酶并不是一款新疗法，此前该产品早已获得FDA批准用于治疗成人急性ST段抬高型心肌梗死。 替奈普酶是一款组织纤溶酶原激活剂、凝块溶解剂和血栓溶解剂，以单次静脉 (IV) 推注的方式给药，给药时间为五秒钟。与标准治疗药物阿替普酶（静脉推注，输液60分钟）相比，替奈普酶给药速度更快、更简单。基因泰克计划在未来几个月推出一种新的25mg小瓶配置，以支持替奈普酶用于AIS的批准。 8. 潜在“first-in-class”细胞疗法在美国申报上市，治疗DMD心肌病 3月5日，Capricor Therapeutics公司宣布，美国FDA已受理其为潜在“first-in-class”细胞疗法deramiocel递交的生物制品许可申请（BLA），用于治疗患有杜氏肌营养不良症（DMD）心肌病的患者。此外，FDA授予该BLA优先审评资格，预计在2025年8月31日之前完成审评。新闻稿指出，如果获批，deramiocel将成为治疗DMD心肌病的首款获批疗法。Deramiocel（又名CAP-1002）是一种同种异体细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成。本次BLA主要基于2期临床试验HOPE-2及HOPE-2开放标签扩展（OLE）试验中现有的心脏数据，与自然病史数据进行比较。HOPE-2的临床试验数据显示，患者在接受deramiocel治疗1年后，与自然病史数据相比，患者上肢功能衰退速度减缓71%，而评估心脏功能的指标不但没有衰退，反而获得了改善。 9. 罗氏CD20单抗首个非肿瘤适应症申报上市 3月5日，罗氏宣布，美国FDA已接受该公司CD20单抗奥妥珠单抗 (Obinutuzumab，Gazyva/Gazyvaro)用于治疗狼疮性肾炎的补充生物制品许可申请 (sBLA)。FDA 预计将在 2025 年 10 月之前做出审批决定。奥妥珠单抗此前已获批治疗多种淋巴瘤适应症，本次是该药递交的首个非肿瘤适应症上市申请。此次上市申请是基于III期研究REGENCY（NCT04221477）的积极结果。数据显示，REGENCY研究达到了其主要终点；与单纯标准治疗相比，接受奥妥珠单抗联合标准治疗的患者中，近一半的患者实现了完全肾脏缓解 (CRR)，具有统计学意义和临床意义的改善。此外，研究还显示，患者补体水平也得到了临床意义的改善。在美国之外，罗氏计划基于III期REGENCY研究的数据向欧洲EMA递交奥妥珠单抗该适应症的上市申请。 10. 复星医药1类肺癌新药申报上市 3月6日，CDE官网最新公示，复星医药成员企业复星万邦申报的1类新药丁二酸复瑞替尼胶囊的上市申请获得受理。公开资料显示，丁二酸复瑞替尼（SAF-189s，foritinib）为复星医药研发的创新型小分子化学药物，是新一代高效、具有中枢神经系统（CNS）渗透性的ALK/ROS1抑制剂，且具有较强的血脑屏障透过能力。在2024年的世界肺癌大会（WCLC）期间，复瑞替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的3期REMARK研究的期中分析结果以最新突破性摘要（LBA）形式公布。在该研究中，复瑞替尼治疗基线脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者，颅内客观缓解率（ORR）可达到100%（vs 对照药为50%）。 1. 中国生物制药引进每日一次新型长效术后镇痛新药 3月6日，中国生物制药发布公告，称其已与清普生物就2类新药QP001在中国大陆地区达成独家合作协议。该产品已在中国和美国申报上市，有望成为国内首款每日一次的长效镇痛新型非甾体抗炎药（NSAIDs）注射液。QP001是国内唯一一款注册分类为2类新药的美洛昔康注射液。作为一种选择性COX-2抑制剂，QP001能够阻断引发身体疼痛和炎症的COX-2的释放，同时对COX-1影响较小，从而减轻胃肠道、血小板抑制等副作用。QP001的半衰期长达18-22小时，具有24小时的长效镇痛特性。 2. 蛋白降解新锐融资3100万美元，“剑指”神经退行性疾病 3月5日，TRIMTECH Therapeutics宣布完成3100万美元（2500万英镑）种子轮融资。本轮融资由剑桥创新资本（CIC）和SV Health Investors旗下的痴呆症发现基金（DDF）领投，M Ventures、辉瑞创投（Pfizer Ventures）、礼来（Eli Lilly and Company）等知名投资机构参投。总部位于英国剑桥的TRIMTECH Therapeutics，致力于通过选择性破坏致病蛋白质聚集来治疗中枢神经系统（CNS）和炎症性疾病。公司正在创建一个差异化的强效、高度特异性降解剂产品组合——TRIMTAC™和TRIMGLUEs™，这些药物能选择性地靶向清除有毒蛋白质，为治疗顽固性CNS和炎症性疾病提供新希望。 3. 超9亿美元！Jazz收购Chimerix，获得胶质瘤新药Dordaviprone 3月5日，Jazz Pharmaceuticals宣布将收购Chimerix，收购总价约9.35亿美元。此次收购价8.55美元/股相比于昨日收盘价溢价70%。Chimerix成立于2000年，首发管线为Dordaviprone，可以选择性结合DRD2和线粒体蛋白酶ClpP，用于治疗H3 K27M突变弥漫性胶质瘤。2024年12月，Chimerix递交了Dordaviprone的上市申请，2025年2月获得FDA受理并获得优先审评资格，PDUFA日期为2025年8月18日。 4. 1.87亿美元！下一代ADC新锐完成A轮融资 3月3日，Callio Therapeutics宣布完成1.87亿美元A轮融资。本轮融资由Frazier Life Sciences领投，Jeito Capital、Novo Holdings A/S等跟投。这家新成立的公司总部位于西雅图和新加坡，将利用A轮融资的收益，实现其靶向HER2的双载荷ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。Callio Therapeutics正在开发下一代多载荷ADC，这种ADC采用差异化的有效载荷和接头技术，能够将多载荷靶向递送至肿瘤细胞，从而最大限度地提高治疗效果。Callio Therapeutics的首个项目是靶向HER2的双有效载荷ADC。 5. 超20亿美元！艾伯维引进一款长效减肥药，正式进军减肥领域 3月3日，AbbVie（NYSE:ABBV）和丹麦Gubra A/S（CPSE:Gubra）宣布了一项许可协议，开发GUB014295，这是一种治疗肥胖的潜在最佳长效胰淀素类似物（amylin analog）。根据协议条款，艾伯维将在全球范围内领导GUB014295的开发和商业化活动。Gubra将获得3.5亿美元的预付款，并有资格获得高达18.75亿美元的开发、商业和销售里程碑付款，以及全球净销售额的分层特许权使用费。交易的结束取决于监管部门的批准和其他惯例成交条件。 6. 超8亿美元！诺华引进一款新药，针对慢性荨麻疹当地时间 3 月 3 日，KYORIN 制药有限公司宣布，与诺华制药就 KYORIN 发现的 KRP-M223 及其备用化合物达成全球许可协议。根据该协议，KYORIN 授予诺华开发、制造和商业化 KRP-M223 的独家全球许可。KYORIN 保留了在日本商业化和为日本市场生产该产品的选择权，诺华保留了与 KYORIN 在日本共同推广的选择权。作为回报，KYORIN 将获得 5500 万美元的预付款，并有资格获得与 KRPM223 的开发、批准和商业化进展相关的高达 7.775 亿美元的里程碑付款，以及净销售额的分层版税。KRP-M223 是一种 MRGPRX2 拮抗剂，用于涉及肥大细胞的过敏性和炎症性疾病，如慢性自发性荨麻疹。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。