Intismeran Autogene

治愈癌症，是创新药皇冠上的明珠。现在，一家中国创新药企正参与这场医药界最高难度的“摘珠”行动中。这场行动的核心武器，是一种颠覆性的技术：mRNA，将彻底改变药物开发的底层逻辑。过去，制药是筛选分子的艺术，如今变成设计信息的科学 。理论上，通过编写不同的mRNA序列，人体自身就能成为一座座精密的生物反应器，按指令生产出所需的任何蛋白质药物。   这科幻般的疗法即将成药。Moderna与默沙东合作的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，预计2027年获批上市，将催化一场全新医疗革命。艾伯维最近以21亿美元收购基于mRNA-tLNP技术路线开发体内CAR-T的明星公司Capstan。MNC重金出手，意味着mRNA技术路线趋于成熟，重回主流视野。牌桌上的顶尖玩家，远不止海外巨头。云顶新耀在mRNA领域深耕5年左右，其技术平台的成药性得到验证——开发的PTX-COVID19-B新冠疫苗在头对头的全球II期临床试验中，非劣效于辉瑞/BioNTech的Comirnaty®疫苗。更关键的是，云顶新耀拥有自主知识产权的LNP（脂质纳米颗粒）递送技术平台，以及从抗原发现到药物递送的完整技术闭环 。   云顶新耀mRNA平台已催生出三个核心在研管线：·个性化肿瘤疫苗（PCV）·现货型肿瘤相关抗原疫苗（TAA）·自体生成CAR-T疗法（in vivo CAR-T）这只是一个宏大叙事的开端。一家Biotech拥有领先的技术平台，相当于拥有无限产量的BD生产机器。mRNA肿瘤疫苗和自体生成CAR-T是两个独立的技术平台，所以云顶相当于是三家公司，大单品的商业化平台公司，CAR-T公司和一家mRNA肿瘤疫苗公司。01 拥有领先的AI+mRNA平台在mRNA这条前沿赛道上，能将从抗原发现、序列优化到递送系统的全流程整合，并形成一个可自我进化的闭环平台的公司，全球范围内屈指可数。云顶新耀，正是其中之一。利用AI+mRNA平台，不仅能生产药物，更重要的是，这是一个能够随着AI技术进步和临床数据积累而不断迭代的学习型创新引擎。平台的两大核心支柱，是其自研的AI算法“妙算”和专有的LNP递送系统。大脑：“妙算”AI算法对于个性化肿瘤疫苗，成败的第一步在于能否从肿瘤成千上万的基因突变中，准确找出那些真正能激活免疫系统的“新抗原”（Neoantigen）。云顶新耀的“妙算”（EVER-NEO-1）正是这样一个基于深度学习的肿瘤新抗原预测算法，其能力已经过严格的“实战”检验 。首先，是与全球顶级算法的“头对头”比较。研究团队使用了已发表的39名肿瘤患者数据，与全球公认的权威算法——来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的算法进行对比。结果显示，“妙算”的预测准确性全面占优。在预测的前20个候选新抗原中，“妙算”的命中率达到74.4%，而MSKCC算法为51.3%。   其次，是对标行业领先者的临床数据。研究团队用“妙算”去回溯分析Moderna已发表的黑色素瘤临床数据，结果发现，“妙算”能够成功识别出其中近80%已被验证有效的阳性新抗原 。   这些数据表明，“妙算”算法在新抗原免疫原性预测方面，已经达到甚至超越了世界领先水平。载具：专有LNP递送平台云顶新耀拥有一个包含超过500种分子的专有可电离脂质库，这是LNP技术的核心与壁垒 。这个内部脂质库，让公司能够根据不同疗法的需求（如肿瘤疫苗或自体生成CAR-T），“量身定制”最佳的递送载具。在一项对比研究中，云顶新耀的自研脂质分子“脂质A”表现出显著优势。与已在上市药物中使用的行业标准脂质MC3相比：·更强的免疫原性：在小鼠肿瘤模型中，使用“脂质A”的LNP诱导的免疫反应更强，肿瘤抑制率（TGI）达到84%，显著高于MC3的63% 。   ·更好的安全性：在药代动力学研究中，“脂质A”在血浆和肝脏中的清除速度均快于MC3和Moderna产品中使用的SM102，这意味着其在体内存留时间更短，有望降低潜在的脂质蓄积毒性 。   更具战略意义的是，云顶新耀的LNP平台已经实现了组织特异性递送。传统的LNP主要在肝脏富集，而云顶新耀通过被动或主动靶向策略，已能将LNP精准地递送至免疫系统的中枢——脾脏 。这种“指哪打哪”的能力，对于开发更高效、更安全的免疫疗法至关重要。   将大脑与载具结合，一个强大的反馈闭环就此形成。“妙算”AI预测出最佳抗原，专有LNP将其mRNA递送到位，临床试验产生疗效数据，这些数据再反哺给“妙算”算法，使其预测能力不断优化。伟大的平台，不仅制造产品，更能随着AI技术进步而自我迭代进化。02 自体生成CAR-T惊艳亮相现有疗法大多作用于“清除”肿瘤细胞，但它们无法在人体内形成持久的“免疫记忆” 。这意味着，即使肿瘤暂时消失，免疫系统也未能学会如何识别并防范“敌人”的卷土重来。mRNA肿瘤疫苗不仅能激活免疫系统，对现有肿瘤进行攻击，更重要的是，能诱导免疫系统形成长期记忆。一旦肿瘤细胞再次出现，被“训练”过的免疫细胞便能迅速识别并消灭它们，从而有望从根本上预防肿瘤的复发或转移。云顶新耀现有3个mRNA自研项目，精准踩在全球mRNA技术的浪尖上。EVM16是一种个性化肿瘤疫苗（PCV），已在小鼠模型中验证疗效并与PD-1抗体有协同作用，IIT研究显示即使在低起始剂量下也能在晚期患者中引发良好的免疫原性, 充分验证“妙算”算法的可靠性。该产品目前已在中国启动了一项研究者发起的临床试验，3月4日已完成首例患者给药。EVM14是一款靶向5种肿瘤相关抗原（TAAs）的疫苗，大部分MC38-TAA5荷瘤小鼠经EVM14疫苗治疗后肿瘤完全消退，再次接种MC38-TAA5肿瘤细胞或者野生型MC38肿瘤细胞，也不再出现肿瘤生长，充分验证TAA肿瘤疫苗诱导免疫记忆、防止肿瘤复发的作用。该产品目前已完成支持IND申报的研究，已于3月获美国FDA默示许可。自体生成CAR-T基于自主研发的tLNP系统开发，已取得多项临床前验证成果，在非人灵长类动物（猴）模型中，已验证T细胞的转染、CAR的表达以及B细胞的清除效果，具备现货型、无需淋巴耗竭、剂量可控的优势。公司将继续向临床前候选分子选择阶段推进。理论的优雅，必须由临床数据来证实。全球的先行者们，用扎实的数据证明mRNA技术路线即将成药。在针对高危黑色素瘤的IIb期临床研究中，Moderna的个性化肿瘤疫苗（PCV）mRNA-4157联合K药（帕博利珠单抗），与单用K药相比，取得了惊人的效果。经过3年随访，联合治疗将患者的复发或死亡风险显著降低了49%（HR=0.51），将远端转移或死亡的风险更是降低了62%（HR=0.38） 。   Moderna预计明年公布III期研究结果，2027年有望获批上市。从清除到记忆，mRNA技术正在将肿瘤治疗从一场无休止的战争，变为一锤定音。03 进入双轮驱动的复利时代以License-in商业化平台自我造血，以自研平台打开成长空间，云顶进入双轮驱动的复利时代，多个大单品持续创造现金流，将推动mRNA势不可挡地崛起。第一个轮子，是基石：商业化的引进管线（License-in）。 以肾病创新药耐赋康®和自免新药维适平®（伊曲莫德）为代表，这些已在海外获批或完成关键临床验证的产品，能为公司提供稳定、可预期的现金流 。这是公司的造血系统，确保了企业在探索前沿科技时，拥有充足的粮草和从容的底气。耐赋康®(Nefecon®, 布地奈德肠溶胶囊)：作为中国首个且唯一获批用于治疗原发性IgA肾病（IgAN）的对因治疗药物，耐赋康®的地位独一无二 。IgAN在中国拥有约400-500万的庞大患者群体，且疾病负担沉重 。耐赋康®上市后迅速放量，并成功被纳入国家医保药品目录（NRDL），这极大地提升了药物的可及性，西南证券预计其峰值销售额有望达到50亿元。维适平®（伊曲莫德）是一款新一代口服S1P受体调节剂，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。随着生活方式的改变，UC在中国的发病率呈快速上升趋势，预计到2030年患者人数将达到近百万 。维适平®已在美国、欧盟等多地获批，其在中国的上市申请也已被受理，预计将成为公司在自免领域的又一个年销售峰值达50亿元的支柱产品。第二个轮子，是引擎：自主研发平台。 这台强大的引擎本身就包含了两大前沿技术核心——mRNA肿瘤疫苗与自体生成CAR-T，它们构成了前述“三家公司”概念中的两家前沿Biotech企业，是公司价值增长的天花板突破器。以mRNA平台为核心的自研业务，这是驱动公司估值实现数量级跃升的“登月计划” 。这个模型的精髓在于，用第一轮的大单品创造的现金流和利润，为第二轮的创新提供宝贵的“非稀释性融资”。云顶对mRNA技术路线的前瞻性布局，与全球生物医药新趋势合拍。随着成药在即，全球制药企业对mRNA 管线扩张的需求日趋高涨。2024年1月，艾伯维宣布与Umoja就开发体内（原位）CAR-T疗法达成潜在总额14.4亿美元的合作；2025年6月，BioNTech以12.5亿美元收购CureVac，加强mRNA癌症免疫疗法的研发。6月30日，艾伯维对Capstan的收购将这条赛道推向高潮。对CAR-T行业来说，这是一场地震。Capstan，这家核心资产CPTX2309尚处于I期临床的公司，承诺的是一番全新图景：一针简单的静脉注射，无需复杂的体外操作，直接将患者的身体变成一座“CAR-T细胞工厂”。Capstan的技术路线（mRNA-LNP）与云顶新耀的体内CAR-T平台高度一致，而其21亿美元的估值，是建立在刚刚启动健康人I期临床的数据之上 。云顶新耀的同类项目，已在非人灵长类动物模型中完成概念验证，显示出强大的B细胞清除效果。当MNC用数十亿级的支票簿投票时，范式转移就已经发生。风暴的中心，是mRNA与细胞疗法的交汇点，正是“体内CAR-T”的全新领域。这为云顶mRNA项目的未来价值，提供一个强有力的市场化锚点，世界级mRNA技术平台，输出的项目有待价而沽的底气。正如云顶新耀CEO罗永庆所言：“我们自己有选择权，‘双轮驱动’的好处是自己能产生现金流，我能够等待一个价值放大（valueinvasion）的最佳时点，这是我们BD的战略。”最近中金公司发布研报指出，维持云顶新耀跑赢行业评级，由于公司开始与海外药企洽谈mRNA技术平台的出海，目标价获上调至80港元。All in AI+mRNA平台，云顶只押注可以改变世界的技术突破。中国创新药企下一步是占据源头创新高地，而云顶将在mRNA领域与世界领先企业同台竞争。

肺癌一直是医学界关注的焦点。近年来，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为肺癌治疗带来了革命性的变化。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体已显著改善了患者的生存，但耐药性问题仍是临床面临的重大挑战。面对这些挑战，科学家们不断探索新的治疗策略，以克服ICIs的耐药性，为肺癌患者带来新的希望。文章标题近日，Nature Reviews Clinical Oncology期刊上公布了一篇名为“The next generation of immunotherapies for lung cancers”的综述，介绍了下一代免疫治疗策略，特别是针对非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的新型免疫检查点调节剂、免疫细胞衔接器、细胞疗法和治疗性癌症疫苗。该文强调了克服当前免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的挑战，并讨论了这些新型免疫治疗方式的临床开发进展、作用机制以及面临的挑战。尤其是在2024年，中国批准的双特异性抗体ivonescimab（PD-1×VEGF）和美国的T细胞衔接器tarlatamab（DLL3×CD3）为克服耐药性提供了新思路。免疫治疗耐药：现状与挑战每年全球约有220万例新发肺癌病例，其中超过180万例因肺癌死亡。在这些病例中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%，小细胞肺癌（SCLC）则占剩余的15%。过去几十年里，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了肺癌的治疗格局。这些药物通过靶向PD-L1–PD-1轴或CTLA4，显著提升了患者的生存率。与传统的标准化疗相比，在多项临床试验中，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者在长达5年甚至更久的随访期间，死亡风险相对降低了24%到40%。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）已分别批准了15种和7种不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于治疗NSCLC和SCLC。这些批准的适应症广泛，不仅涵盖复发和/或难治性晚期疾病，还扩展到围手术期治疗，以及与其他疗法的联合方案。此外，最新研究数据还显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）在管理癌前病变（如高风险磨玻璃样不透明病变）方面也具有潜在的临床价值。FDA、EMA和NMPA批准用于肺癌治疗的免疫疗法的时间线图a：非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫疗法批准时间线，显示了从2015年到2024年期间，不同免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab等）以及新型免疫疗法（如ivonescimab和tarlatamab）的批准情况。图b：小细胞肺癌（SCLC）的免疫疗法批准时间线，包括durvalumab、atezolizumab等药物的批准时间。免疫检查点抑制剂耐药机制分类目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肺癌中的客观缓解率（ORR）通常低于20%，且多数患者最终会因获得性耐药而复发。其耐药机制复杂，主要原因包括以下几个方面：“热肿瘤”（免疫浸润丰富）：T细胞耗竭或替代免疫检查点上调。通常具有高肿瘤突变负荷（TMB）、高PD-L1表达和丰富的免疫细胞浸润。这类肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应较好，但耐药机制可能包括替代免疫检查点的上调、肿瘤抗原表达的丢失或T细胞耗竭。（下图a）。“冷肿瘤”（免疫浸润缺失）：缺乏效应T细胞或抗原呈递缺陷。通常具有低肿瘤突变负荷（TMB）、低PD-L1表达和有限的免疫细胞浸润。这类肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应较差，耐药机制可能包括缺乏效应免疫细胞浸润、低肿瘤免疫原性和抗原呈递缺陷。（下图b）。“免疫排斥型肿瘤”：基质屏障阻碍T细胞浸润。具有高肿瘤突变负荷（TMB）、中等或高PD-L1表达和丰富的免疫抑制细胞浸润，但CD8+ T细胞无法进入肿瘤巢，导致耐药。（下图c）。肺癌的三种免疫表型及其对PD-(L)1抗体耐药的潜在机制新型免疫检查点调节剂：拓展治疗边界（一）双特异性抗体（bsAbs）双特异性抗体能够同时靶向两种不同的抗原，从而增强免疫反应。例如，依沃西单抗（PD-1×VEGF bsAb）在中国获批用于治疗TKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC），显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。在一项关键的临床试验中，依沃西单抗联合化疗组的中位PFS达到7.1个月，显著优于安慰剂联合化疗组的4.8个月（HR 0.46，95%CI 0.34–0.62，P<0.001），客观反应率（ORR）50.6%也显著优于安慰剂联合化疗组的35.4%。此外，bintrafusp alfa（PD-L1 × TGFβ拮抗剂）和SHR-1701（PD-L1 × TGFβ拮抗剂）等药物通过靶向PD-L1和TGFβ，抑制免疫抑制信号，进一步增强了免疫反应。肺癌中正在临床开发的新型免疫检查点抑制剂（ICIs）（二）共靶向多个检查点共靶向多个免疫检查点的抗体可以通过同时阻断多个免疫抑制通路，增强免疫反应。例如，volrustomig（PD-1 × CTLA4 bsAb）和cadonilimab（PD-1 × CTLA4 bsAb）等药物通过同时靶向PD-1和CTLA4，显著提高了患者的ORR。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，其中，在2024年的世界肺癌大会（WCLC）上，Volrustomig联合化疗在PD-L1表达低于1%的NSCLC患者中显示出显著的疗效，非鳞状细胞癌（Nsq）和鳞状细胞癌（Sq）队列的客观反应率（ORR）分别为42.3%和50.0%。表明Volrustomig即使在传统免疫疗法通常无效的患者中也能发挥显著的抗肿瘤效果，为肺癌患者提供了新的治疗选择。（三）其他免疫检查点靶向药物：除了PD-1，科学家们还探索了其他免疫检查点的共靶向策略。例如，gotistobart是一种新型的人源化抗CTLA4单克隆抗体，通过优化pH敏感性来避免溶酶体降解，从而选择性地耗竭调节性T细胞（Treg），减少毒性。在一项I–II期临床试验中，gotistobart单药治疗在抗PD-(L)1抗体预处理的NSCLC患者中显示出27%的ORR和82%的疾病控制率（DCR），且33%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件。二、免疫细胞衔接器：精准打击肿瘤免疫细胞衔接器通过桥接免疫效应细胞（如T细胞）和肿瘤细胞，直接诱导免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。双特异性T细胞衔接器（TCE）：Tarlatamab（DLL3×CD3 T细胞衔接器）是这一领域的代表，它在小细胞肺癌（SCLC）患者中显示出显著的疗效（下图a）。在一项II期临床试验中，tarlatamab单药治疗在既往治疗的SCLC患者中实现了32%–40%的客观反应率（ORR）和3.9–4.9个月的中位PFS。正在临床开发中的肺癌相关的免疫细胞衔接器三特异性T细胞激活抗体（TriTACs）：如gocatamig（DLL3 × HAS × CD3），通过增加人血清白蛋白（HAS）结合臂延长药物半衰期，增强T细胞激活（上图b）。此外，gocatamig在SCLC患者中也显示出50%的客观反应率（ORR），其中1例患者达到完全缓解。自然杀伤细胞衔接器（NK cell engagers）：如AFM24（CD16A × EGFR），通过靶向自然杀伤细胞和肿瘤细胞，提供替代的免疫激活途径（上图c）。细胞疗法：个性化免疫治疗的曙光（一）CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别和攻击肿瘤细胞。尽管CAR-T在血液肿瘤中取得了巨大成功，但在实体瘤中的应用仍面临挑战。新一代CAR-T细胞疗法通过引入缺氧响应元件或靶向肿瘤特异性抗原，提高了疗效和安全性。例如，缺氧响应型CEA CAR-T在NSCLC患者中实现了47%的客观反应率（ORR）。（二）TCR-T细胞疗法TCR-T细胞疗法通过改造T细胞的T细胞受体（TCR），使其能够识别肿瘤细胞内的抗原。Afamitresgene autoleucel是一种靶向MAGE-A4的TCR-T细胞疗法，已获批用于治疗肉瘤。此外，个体化新抗原TCR-T疗法也在早期试验中实现了疾病控制。（三）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗TIL治疗通过分离和扩增肿瘤内的T细胞，然后回输到患者体内。Lifileucel是首个获批的TIL疗法（下图c)，在免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的NSCLC患者中实现了21.4%的客观反应率（ORR）。在联合帕博利珠单抗治疗初治患者时，ORR进一步提高到64.3%。肺癌中正在临床开发的细胞疗法治疗性癌症疫苗：激活患者自身免疫治疗性癌症疫苗通过递送肿瘤抗原，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。CIMAvax-EGF是一种靶向EGF的疫苗，在NSCLC患者中作为维持治疗显著延长了生存期。此外，PD1-Vaxx在ICI耐药的NSCLC患者中实现了16.7%的ORR。个体化新抗原疫苗如mRNA-4157（V940）在黑色素瘤辅助治疗中显著改善了无复发生存期（RFS）。未来展望肺癌免疫治疗已从PD-1/CTLA4抑制剂的成功迈入一个充满创新与多样性的新时代。以依沃西单抗和tarlatamab的获批为标志，靶向多重通路的新型免疫检查点调节剂和能直接桥接免疫细胞与癌细胞的免疫细胞接合剂正引领临床转化浪潮。同时，旨在提供特异性效应细胞的过继细胞疗法和激活内源性免疫应答的治疗性疫苗也在不断突破技术瓶颈，展现出克服“冷肿瘤”和实现长期控制的潜力。随着对肿瘤微环境的深入理解和新技术的不断涌现，未来肺癌免疫治疗有望实现更精准、更有效的治疗效果，为患者带来更多的希望和选择。补充：临床数据总结肺癌的新型免疫检查点调节剂的临床试验数据总结肺癌的免疫细胞衔接器或细胞疗法的临床试验数据总结肺癌的治疗性癌症疫苗的临床试验数据总结想要了解更多文章的详细内容请点击下方“阅读原文”获取文章来源。欢迎感兴趣的朋友进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标