Adagrasib

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容2025年欧洲肺癌大会（ELCC）（3月26-29日，巴黎）公布的研究为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗提供了新见解。该突变约占晚期非鳞状NSCLC病例的10%-13%（Lung Cancer. 2023;184:107293）。研究评估了adagrasib和氟泽雷塞在内的潜力药物的疗效与安全性。 II期KRYSTAL-7试验更新数据 根据II期KRYSTAL-7试验更新数据，adagrasib联合帕博利珠单抗在54例PD-L1≥50%的晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者一线治疗中继续显示出鼓舞人心的疗效（摘要号5MO）。客观缓解率（ORR）为59%，中位缓解持续时间（DOR）达26.3个月。中位随访超过22个月时，中位无进展生存期（PFS）为27.7个月，18个月总生存（OS）率为62%。图1：KRYSTAL-7试验中adagrasib联合帕博利珠单抗在晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC中的生存获益（摘要号5MO）"与标准治疗帕博利珠单抗单药（基于KEYNOTE-024试验，其中位PFS约为10个月）相比，adagrasib的加入显著延长了PFS（N Engl J Med. 2016;375:1823–1833）"，荷兰癌症研究所的Adrianus Johannes De Langen博士表示。但他同时指出该联合方案存在较高毒性发生率：在KRYSTAL-7试验所有149例患者（无论PD-L1表达水平）中，68%的患者报告≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。3例患者出现5级TRAEs：肺炎（2例）和间质性肺病（1例）。7%的患者仅停用adagrasib，17%仅停用帕博利珠单抗，7%同时停用两种药物。De Langen评论道："adagrasib联合帕博利珠单抗的≥3级TRAEs发生率（68%）显著高于KEYNOTE-024试验中帕博利珠单抗单药的27%。这种高毒性可能意味着该方案仅适用于体能状态最佳的患者。"目前该方案正在进入III期试验阶段，将在KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的NSCLC患者中比较adagrasib+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的疗效（NCT04613596）。 II期KROCUS试验的更新数据 2025 ELCC会议上还公布了II期KROCUS试验的更新数据，该研究在47例初治晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中评估氟泽雷塞联合西妥昔单抗的疗效（摘要LBA1）。ORR达80%，58%患者肿瘤缩小≥50%。中位PFS为12.5个月，中位随访12.8个月时中位DOR尚未达到。不同PD-L1表达水平患者的缓解率一致。安全性方面，14.9%患者报告3级TRAEs（最常见皮疹和乏力各2%），无4/5级TRAEs。6.4%患者因TRAEs停药。研究者指出，计划在PD-L1<50%的初治KRAS G12C突变NSCLC患者中开展氟泽雷塞+西妥昔单抗对比帕博利珠单抗+化疗的III期试验。图2：KROCUS试验中氟泽雷塞联合西妥昔单抗在初治晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中缓解持续时间和无进展生存（摘要LBA1）De Langen指出："虽然不同PD-L1水平的短期ORR和安全性数据良好，但这是首次公布氟泽雷塞联合西妥昔单抗的PFS数据。与adagrasib联合帕博利珠单抗方案相比，其持续缓解时间似乎有限。"他认为在氟泽雷塞+西妥昔单抗基础上加入免疫治疗可能有助于改善长期疗效。 De Langen总结强调："KRAS G12C突变NSCLC治疗是当前研究极为密集的领域，患者的治疗格局有望在近期快速演进。"目前有多项一线III期联合治疗方案试验正在进行，包括使用新型KRAS G12C抑制剂如olomorasib（NCT06119581）、divarasib（NCT06793215）和MK-1084（NCT06345729）的研究。 RAS（ON）抑制剂daraxonrasib ELCC 2025还报告了口服RAS（ON）多选择性三重复合抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）的数据：daraxonrasib在经治局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中获得阳性数据（摘要号6MO）。这项I/Ib期多中心开放标签研究显示，ORR为38%，中位DOR达15.5个月，中位PFS为9.8个月，中位OS为17.7个月。41%患者需调整剂量，4%停药，7%患者出现3级皮疹（唯一发生率≥5%的3级TRAE），无4/5级TRAEs。图3：daraxonrasib在经治局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的疗效（摘要6MO）参考文献：1. Garassino MC, et al. First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRAS G12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) and PD-L1 ≥50% from the phase II portion of KRYSTAL-7. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 5MO2. Majem Tarruella M, et al. First-line (1L) fulzerasib + cetuximab in KRAS G12Cm advanced NSCLC: updated efficacy and safety from KROCUS study. European Lung Cancer Congress 2025, Abstract LBA13. Punekar S, et al. Safety and clinical activity of daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). European Lung Cancer Congress 2025, Abstract 6MO《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人类癌症中最常见的突变基因之一，其突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中起关键作用。这些突变导致RAS蛋白持续处于激活状态（RAS(ON)），驱动细胞异常增殖和肿瘤生长。 尽管RAS突变癌症的临床需求巨大，但直接靶向RAS(ON)一直面临重大挑战。现有RAS抑制剂（如sotorasib和adagrasib）仅对KRASG12C突变有效，且耐药性问题日益凸显。 在此背景下，Daraxonrasib（RMC-6236）的发现具有重要意义。该药物通过与细胞内伴侣蛋白CypA结合，并与RAS(ON)形成三元复合物，从而阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。这一机制为广谱靶向RAS(ON)提供了新的可能性，标志着癌症治疗领域的重大突破。 1 Daraxonrasib的发现与结构优化 研发起点：化合物1 化合物1是一种超出bRo5规则的大环化合物，包含CypA结合基序，并能与多种突变体（如KRASG12V）形成三重复合物（如图）。尽管CypA-化合物1复合物对KRASG12V的结合亲和力较弱，但它足以破坏KRASG12V与BRAF的相互作用，证明了通过可逆三重复合物抑制剂调节RAS信号通路的可行性。因此，化合物1被选为开发可逆RAS(ON)多重选择性抑制剂系列的起点。 SAR（构效关系）的逐步优化 引入噻唑环： 在化合物1的中央环中引入噻唑环（化合物3），显著提升了与CypA的结合亲和力，使KD1从897 nM降至313 nM。噻唑环通过与CypA的H126残基形成水介导的氢键，增强了复合物的稳定性，同时改善了细胞效力（Capan-1 KRASG12V细胞的CTG EC50降至149 nM），但口服生物利用度仍然有待提升。 优化右侧链： 通过引入一系列增加刚性且降低分子量的环状右侧链（化合物8-11），代谢稳定性（MLM T1/2）得到显著提升。尽管与CypA结合亲和力（KD1）的降低导致该化合物系列的细胞效力略有下降，但其在小鼠中的口服生物利用度大幅提升至44-76%。 优化左侧链： 在分子的左侧引入哌嗪基团（化合物13，Daraxonrasib），显著增强了化合物的效力，并改善了水溶性。晶体学数据表明，哌嗪部分与W121形成了新的阳离子-π相互作用（如图），使得该化合物与CypA的结合亲和力提高了超过20倍（KD1 = 55 nM），从而显著提升了药物效力。 2 体内外实验结果 体外实验：高效力与广谱性 对于野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS与RAF RBD（结合结构域）的结合，Daraxonrasib的抑制效力几乎相同，对不同 RAS 突变体的效力差异则约10倍，其中对 G12C 突变体的效力最强（IC50 = 35 nM），对 G12D 突变体的效力最弱（IC50 = 229 nM）。 在多种RAS变异细胞系中，Daraxonrasib显著抑制了pERK（RAS激活的标志物）水平和细胞增殖（pERK抑制：EC50= 1.08−2.61 nM；细胞增殖抑制：EC50= 0.80−27.1 nM），表现出高效力与广谱性。 体内实验：抗肿瘤活性 每日给药的 Daraxonrasib 在 MIA PaCa-2（KRASG12C/G12C）和HPAF-II（KRASG12D/WT）肿瘤异种移植模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性。在25 mg/kg 剂量下，每日给药耐受性良好，并且能够显著抑制由不同 RAS 突变（如 KRASG12C、KRASG12D和KRASG12V）驱动的异种移植肿瘤，实现深度且持久的肿瘤消退。 3 研发阶段的合成方法 4 临床实验与未来展望 临床实验进展 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS No. : 2765081-21-6）目前正在针对携带RAS突变的晚期实体瘤患者进行临床评估，在早期临床试验中已显示出显著的疗效和良好的安全性。例如，在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，其客观缓解率为20%，疾病控制率为87%。目前已由Revolution Medicines 开启临床III期实验。 NCT Number Phase Study Type Study Start  NCT05379985 I Interventional 2022-05-31 NCT06040541 I Interventional 2023-09-07 NCT06128551 I Interventional 2023-11-14 NCT06162221 I/II Interventional 2024-01-18 NCT06445062 I/II Interventional 2024-05-24 NCT06625320 III Interventional 2024-10-16 NCT06881784 III Interventional 2025-05-30 (Estimated) 未来展望 Daraxonrasib（RMC-6236）作为口服RAS(ON)广谱性抑制剂，凭借独特作用机制，在多种RAS突变癌症的临床前及临床试验中均展现出良好疗效和安全性，未来有望广泛应用于多种RAS依赖性癌症治疗，填补相关领域的临床空白。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓