A Phase 1b, Open-Label, Dose Escalation and Expansion Study of Demcizumab Plus Pembrolizumab in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

The purpose of this study is to test the efficacy and safety of an experimental drug, demcizumab, when given in combination with pembrolizumab. Demcizumab is a humanized monoclonal antibody and was developed to target cancer stem cells. Demcizumab may block the growth of cancer stem cells, the remaining cancer cells, and it may also impair the productive growth of new blood vessels, which tumors need to grow and spread.
This study is sponsored by OncoMed Pharmaceuticals, which is referred to as OncoMed or the Sponsor in this consent form.

开始日期2016-01-01

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT02289898

/ Completed临床2期

A 3-Arm Phase 2 Double-Blind Randomized Study of Gemcitabine, Abraxane® Plus Placebo Versus Gemcitabine, Abraxane® Plus 1 or 2 Truncated Courses of Demcizumab in Subjects With 1st-Line Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

This is a randomized, double blind, 3 arm (1:1:1) study in subjects with 1st-line metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.
The purpose is to test the efficacy and safety of demcizumab, when given in combination with gemcitabine and Abraxane® compared to placebo. The administration of gemcitabine and Abraxane® is a standard treatment for patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma.

开始日期2015-04-20

申办/合作机构

Mereo BioPharma 5, Inc.

[+1]

EUCTR2014-003355-56-BE

/ Not yet recruiting临床2期

A 3-Arm Phase 2 Double-Blind Randomized Study of Gemcitabine, Abraxane® plus Placebo versus Gemcitabine, Abraxane® plus 1 or 2 Truncated Courses of Demcizumab in Subjects with 1st-Line Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma - Yosemite

开始日期2015-04-17

申办/合作机构

Mereo BioPharma 5, Inc.

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2021-01-01·Theranostics1区 · 医学

Spleen plays a major role in DLL4-driven acute T-cell lymphoblastic leukemia

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Aifantis, Iannis ; Singh, Amartya ; Herranz, Daniel ; Lira, Sergio A ; Indraccolo, Stefano ; Shen, Shiqian ; Trimarchi, Thomas ; Xiong, Huizhong ; Minuzzo, Sonia ; Parkhurst, Christopher N ; Lobry, Camille ; Brengues, Muriel ; Maraver, Antonio ; Khiabanian, Hossein ; Garambois, Veronique ; Gómez-López, Gonzalo ; Gobert, Michael ; Tadokoro, Carlos E ; Lafaille, Juan J ; Mancini, Maicol ; Furtado, Glaucia C

The Notch pathway is highly active in almost all patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), but the implication of Notch ligands in T-ALL remains underexplored. Methods: We used a genetic mouse model of Notch ligand delta like 4 (DLL4)-driven T-ALL and performed thymectomies and splenectomies in those animals. We also used several patient-derived T-ALL (PDTALL) models, including one with DLL4 expression on the membrane and we treated PDTALL cells in vitro and in vivo with demcizumab, a blocking antibody against human DLL4 currently being tested in clinical trials in patients with solid cancer. Results: We show that surgical removal of the spleen abrogated T-ALL development in our preclinical DLL4-driven T-ALL mouse model. Mechanistically, we found that the spleen, and not the thymus, promoted the accumulation of circulating CD4⁺CD8⁺ T cells before T-ALL onset, suggesting that DLL4-driven T-ALL derives from these cells. Then, we identified a small subset of T-ALL patients showing higher levels of DLL4 expression. Moreover, in mice xenografted with a DLL4-positive PDTALL model, treatment with demcizumab had the same therapeutic effect as global Notch pathway inhibition using the potent γ-secretase inhibitor dibenzazepine. This result demonstrates that, in this PDTALL model, Notch pathway activity depends on DLL4 signaling, thus validating our preclinical mouse model. Conclusion: DLL4 expression in human leukemic cells can be a source of Notch activity in T-ALL, and the spleen plays a major role in a genetic mouse model of DLL4-driven T-ALL.

2020-12-01·Annals of translational medicine4区 · 医学

NOTCH signalling in ovarian cancer angiogenesis

4区 · 医学

Review

作者: Samartzis, Eleftherios Pierre ; Boussios, Stergios ; Ortega, Belen ; Simon, Soraya ; Perez-Fidalgo, Jose Alejandro

The Notch signalling pathway is involved in the new vessel formation process by regulating tip and stalk cells, which are key cells in the sprout formation. This process is essential in both normal ovary and cancer angiogenesis and is regulated by Notch-VEGF crosstalk. Furthermore, Notch has been linked in ovary with stem cell maintenance and epithelial mesenchymal transition processes. Dysregulation of the Notch pathway is frequent in ovarian cancer (OC) and it has been associated with impaired survival and advanced stages or lymph node involvement. Notch also plays a role in chemoresistance to platinum. In this context, this pathway has emerged as an attractive target for precision medicine in OC. Two main targets of this pathway concentrate the clinical development of compounds blocking Notch: gamma secretase and Delta-like ligand 4. Most of the clinical trials including OC patients have been developed in phase I or phase Ib. Despite being in an early phase, both of these compounds, navicixizumab or demcizumab, two monoclonal antibodies targeting Dll4, showed promising efficacy data in platinum-resistant OC patients in recent studies. This review will focus on the mechanisms of the Notch pathway with special interest in angiogenesis regulation and the implication of Notch as a potential therapeutic target in OC.

2020-05-01·Gynecologic oncology2区 · 医学

Demcizumab combined with paclitaxel for platinum-resistant ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer: The SIERRA open-label phase Ib trial

2区 · 医学

Article

作者: Anil K. Sood ; Katelyn F. Handley ; Robert Stagg ; Robert L. Coleman ; Robert Burger ; Kathleen N. Moore ; Graziela Zibetti Dal Molin

OBJECTIVES:

To evaluate the safety and preliminary efficacy of demcizumab (DLL4 targeted IgG2 humanized monoclonal antibody; potent inhibitor of the Notch pathway) in combination with weekly paclitaxel in platinum-resistant epithelial ovarian cancer (EOC); and to determine the maximum tolerated dose (MTD) or maximum administered dose (MAD).

METHODS:

We conducted a 3 + 3 dose-escalation trial in patients with recurrent, platinum-resistant EOC with RECIST v. 1.1 measurable disease and ≤4 prior chemotherapy regimens. Two dosing cohorts (2.5 mg/kg and 5 mg/kg) were targeted; however, an intermediate dose level (3.5 mg/kg) was to be evaluated if the 5 mg/kg dose was not tolerable. Demcizumab was administered on days 1 and 15 and paclitaxel, weekly on days 1, 8, and 15 for each of three 28-day cycles: the 3-cycle doublet could be repeated once if safe. Thereafter, paclitaxel was administered until unacceptable toxicity or disease progression.

RESULTS:

Nineteen patients were enrolled. No dose-limiting toxicities (DLT) were observed; however, the intermediate dose level (3.5 mg/kg) was enrolled and expanded based on emerging safety data from other trials in the demcizumab program. The MTD was not reached. The most common treatment emergent adverse events (TEAE) were diarrhea (68%), fatigue (58%), peripheral edema (53%), and nausea (53%). Pulmonary hypertension, grade 2 (n = 2) and grade 1 (n = 1), was observed. Overall response rate (ORR) was 21% (95% CI: 6-45%); clinical benefit rate (CBR) was 42% (95% CI: 20-66%).

CONCLUSIONS:

Demcizumab in combination with paclitaxel has a manageable toxicity profile and showed activity in patients with heavily pretreated platinum-resistant ovarian cancer.

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2023-04-15

·生物制药小编

Nature Reviews：抗血管生成药物的新靶点和新未来（上）

近期《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇关于抗血管生成药物的综述，抗血管生成药物对于人们来说可能相对较为熟悉了，特别是以2004年2月26日，人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)问世为分界点，抗血管生成药物逐步在肿瘤，眼科中展现出了广泛的应用。尤其是眼科，抗VEGF单一疗法能够显著改善新生血管性AMD和糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的视力和生活质量，阿柏西普更是代表着这类眼科疾病治疗的黄金标准。而在肿瘤中靶向VEGF的疗法也成为了多种联用手段的优选方案，其中抗血管生成＋肿瘤免疫检查点抑制剂的组合的治疗效果尤其令人瞩目。而在VEGF在眼科和肿瘤的应用之外，还有其他靶点和其他应用方式可能为血管生成药物的开发提供更广泛的适应途径，该综述对其进行了简单介绍。本文将在该综述的新靶点基础上进一步拓展。非VEGF抗血管生成靶点临床前研究表明，阻断VEGF-VEGFR信号通常会通过缺氧的可能机制引发其他促血管生成因子的过度产生，如FGFs、ANGs、肝细胞生长因子(HGF)、整联蛋白和PDGFs。这些额外的促血管生成因子不是基于抗VEGF的抗血管生成药物的靶点，因此可能提供耐药机制。此外，一些炎性细胞的浸润，也可以产生对VEGF靶点的耐药性。因此应对VEGF的耐药性，理论上来看非VEGF靶点可能提供一种补偿机制，通过使血管生成转向非VEGF依赖性来规避抗VEGF抗体的作用。但不幸的是，没有确凿的证据表明将非VEGF与VEGF一起靶向治疗能提供任何额外的益处。这也是为什么目前的研究还在临床探索阶段。ANG/Tie2血管生成素（ANG）家族与Tie2通路也参与血管形成的重要阶段，如血管重塑和成熟。Ang/Tie2轴使用酪氨酸激酶进行信号转导，在病理过程中ANG2释放更多，因此目前对Ang靶点的开发主要集中在ANG2。Ang2的表达在血管重塑和炎症过程中由内皮细胞增加和释放。Ang2作为血管生成的自分泌早期启动因子，首先破坏静止血管的稳定性，从而使VEGF驱动血管生成新生血管的增殖和趋化迁移。此外，Ang2还激活表达Tie2的单核细胞/巨噬细胞(TEMs ),它们具有自身的促血管生成、促肿瘤发生、促转移和免疫抑制功能，也有关于肿瘤细胞表达Ang2的报道。图：ANG/Tie2通路相关管线统计来源：doi:10.15252/emmm.36866.88868688666迄今为止，抗Ang2疗法的临床测试仅限于晚期癌症疾病的评估，这些研究显示出令人失望的结果。然而，有临床前证据表明，在围手术期新辅助或辅助治疗中，调节Ang2功能或Tie1/Tie2受体的药物可能更有希望治疗或抑制早期微转移疾病。这种方法的潜在危险警告包括Ang2阻断或Tie2激活增强癌细胞肝转移的可能性。未来将Ang/Tie调节剂与其他疗法(如VEGF/VEGFR2途径抑制剂、常规(或节律)化疗或免疫疗法)相结合的研究可能值得进一步的临床前验证和未来的临床试验评估，以治疗早期疾病。虽然在癌症方面受挫，Ang-2和VEGF-A在驱动血管不稳定方面具有协同作用，来自临床前研究的数据表明，Ang-2阻断与抗VEGF治疗的组合可以有效地减少渗漏、病理性新生血管形成和炎症，从而潜在地改善视网膜和脉络膜疾病的结果。而这一临床转化已经得到很好的落实。其中特别是罗氏的VEGF/Ang2双抗Faricimab已经成功上市，并在AMD、DME等疾病中达到了终点，提升了给药间隔。国内信达的IBI324，奥赛康/蔼睦医疗的ASKG712（ AM712）也是同靶点的有利竞争者。HIF抑制剂HIF（缺氧诱导因子）是一种异二聚体转录因子，由HIF1α和HIF1β亚单位组成。HIF1α由缺氧诱导，HIF1β的组成型表达不依赖于氧水平。由于缺氧是实体瘤的特征之一，这会使得HIF途径经常被激活。除了缺氧，基因突变导致的VHL功能失活（一种肿瘤抑制基因）——例如在RCCs亚群（肾透明细胞癌亚群）和VHL综合征(希佩尔-林道综合征——一种以各种器官的异常血管增生和肿瘤为特征的遗传疾病)——也能够通过稳定作用显著增加HIF表达。重要的是，HIF在促进肿瘤发生和耐药性方面也有多重作用。有趣的是该靶点还是2019年诺贝尔生理学奖的明星靶点，由19年生理学奖得主格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）发现，并因为他在这方面（理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理）的贡献而获奖。实际上，HIF-1抑制剂的治疗效果已经在临床前和临床研究中反复得到证实。值得注意的是，阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以抑制HIF 1α-VEGF介导的血管生成途径，表明联合应用mTOR抑制剂和抗VEGF治疗可增强临床疗效。事实上，mTOR抑制剂依维莫司确实改善了接受一线VEGFR靶向TKI lenvatinib治疗的转移性肾细胞癌患者的无进展生存期。最令人瞩目的要属默沙东的Belzutifan (MK-6482，以前称为PT2977)，该药物的疗效令人印象深刻，该药物在)治疗二三线VHL突变型肾细胞癌患者的临床中观察到36.1%的患者对Belzutifan有部分反应，62.3%的患者病情稳定。这一临床数据使得该药物在2021年8月获得FDA批准。然而，在一些研究中，HIF-1抑制剂偶尔不能表现出良好的治疗效果，这也是目前需要解决的问题。一般认为，HIF-1抑制剂的开发方向是①优化HIF-1抑制剂的药代动力学和药效学性质，②寻找多种HIF-1抑制剂的良好组合，③开发一种并行的伴随诊断方法，④通过与其他抗癌策略相结合而协同获得治疗效果。图：处于研发阶段的HIF-1抑制剂来源：doi:10.3390/cancers13112813Notch抑制剂NOTCH受体是跨膜细胞表面蛋白，控制细胞间通讯、胚胎发生和组织定向。Notch信号控制不同生理过程的稳态，其改变可引起不同的病理状态或疾病，包括遗传性综合征或获得性恶性肿瘤。而目前人类癌症中NOTCH受体的大多数致癌性改变发生在NOTCH1基因。NOTCH1受体及其配体DLL4是血管生成的重要调节因子。DLL4在肿瘤中的高表达发生在血管内皮细胞中，并与存活率降低相关。DLL 4–Notch 1和VEGF–VEGFR 2信号通路在肿瘤微血管网络的形成中相互调节。但是DLL 4–Notch 1的临床转化却并不顺利，尽管具有有效的抗肿瘤活性，但DLL4抑制剂在肝脏、心脏、肺和皮肤中表现出广泛的毒性。OncoMed公司在I期癌症研究中，测试了人源化抗-DLL4抗体demcizumab，但胰腺癌和肺癌的II期研究因毒性和缺乏疗效而中止。又例如MedImmune（后被阿斯利康收购）的DLL4单抗MEDI0639也因为种种原因而被从管线中砍去。还有，RO4929097，MRK003，tarextumab等Notch-DLL4通路抑制剂均未给出较为积极的临床数据。此外，也有研究想要通过Notch1的更上游通路来解决毒性问题，例如SERCA抑制可以有效地控制NOTCH1的运输，并且这种阻断可以在临床前白血病模型中实现，而不会引起明显的心脏毒性，不过SERCA抑制尚且等待临床转化。最有希望的一种开发方向似乎在于DLL 4/VEGF双抗，Mereo BioPharma在收购了OncoMed公司后开始开发DLL 4/VEGF双抗 OMP-305B83（Navicixizumab），2020年Mereo与鼎航医药展开了合作，由鼎航医药获得全球开发和商业化Navi的独家授权。TRIGR Therapeutics（后被Compass Therapeutics收购）也开发了一款VEGF和DLL4双抗药物ES104（TR009），后来将大中华区权益授权给了科望医药。目前正在国内开展针对不可手术切除的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）的1/2期临床试验(NCT05167448)。ES104是目前我国唯一进入临床试验的靶向VEGF和DLL4的双特异性抗体候选药物。图：DLL 4/VEGF双抗作用机理来源：科望医药官网PlGF胎盘生长因子（PlGF）是个有些争议的靶点，不少研究呈现出完全矛盾的结果，目前对于它在促进肿瘤生长、血管生成和转移中的作用仍不清楚。一些临床前研究表明，PlGF与VEGF具有相同的冗余功能，用抗PlGF抗体抑制PlGF可抑制原发性肿瘤的生长和转移。其他的一些研究却得出了相互矛盾的发现，例如，显示在多种癌症模型中发现PlGF阻断反而会缺少抗血管生成作用。此外，著名的眼科用药阿柏西普可以同时靶向VEGF（A）、PlGF和VEGFB，但阿柏西普在肿瘤用药的疗效还不如贝伐单抗。尽管阿柏西普在多种肿瘤中进行了临床研究，但它只获得了FDA对二线CRC治疗的批准。Oncurious NV开发了一款PlGF单抗TB-403（ RO5323441 ）不过临床开发并不太顺利，与贝伐单抗联合治疗实体瘤的临床研究被终止。此外，TB-403与ranibizumab (Lucentis)联合用于眼科疾病，如新生血管性AMD和DME，但是这些研究似乎也停止了。对于TB-403近期的好消息只有在原位髓母细胞瘤（MB）展现出了较为安全的初步结果，结果据称令人鼓舞：11名复发MB受试者中的7名疾病稳定，这在7名受试者中的4名中稳定持续超过100天。有趣的是，已有研究表明，至少在某些情况下，由于PlGF-VEGF异二聚体的形成，PlGF表达减少而不是促进肿瘤生长，而异二聚体在刺激血管生成方面不如VEGF有效。FGFR成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是由四个不同基因(FGFR 1-4)编码的酪氨酸激酶受体(RTKs)家族。这些受体共享相同的典型蛋白质结构，它们的信号轴参与细胞增殖、分化、组织建模和血管生成。第一代非选择性FGFR tki与受体催化位点的ATP结合域结合，但不是激酶选择性的，也靶向其他RTK，如VEGFRs和PDGFRs。这些抑制剂具有同时靶向肿瘤血管生成和增殖的优点，但是它们显示出对FGFR信号通路的适度作用，同时具有多种副作用，这限制了它们在临床实践中的应用。尽管如此，这些治疗药物中的一些已被批准用于治疗几种肿瘤类型，通常与化疗联合使用或在一线治疗失败后使用。为了克服由于非选择性抑制剂的脱靶效应引起的并发症，已经开发了第二代选择性FGFR tki，由于该受体家族不同成员的结构同源性，大多数TKI能够靶向一种以上的FGFR。但目前只有少数进入临床试验。与非选择性TKIs相比，这些选择性治疗剂的副作用减少了，最显著的副作用表现为FGF23途径的调节，随之发生钙和磷代谢的改变，如高磷血症和组织钙化。与TKIs相比，中和性抗FGFR单克隆抗体的特征在于更高的特异性，由于没有脱靶效应，这可能降低药物毒性。总结——目前尚且离不开VEGF最后，该综述对目前的新靶点进行了总结。尽管进行了广泛的临床前和临床努力，但没有令人信服的证据表明靶向血管生成途径而非VEGF在癌症或眼科疾病中提供治疗益处。虽然HIF和mTOR抑制剂已被批准用于治疗肾细胞癌，但它们的作用至少部分是由VEGF抑制介导的。该综述期望，综述内提到的靶点能够改善目前的情况。扩展阅读:VEGF靶向药物革新参考来源：Shirai Y, Chow CCT, Kambe G, Suwa T, Kobayashi M, Takahashi I, Harada H, Nam JM. An Overview of the Recent Development of Anticancer Agents Targeting the HIF-1 Transcription Factor. Cancers (Basel). 2021 Jun 4;13(11):2813. doi: 10.3390/cancers13112813. PMID: 34200019; PMCID: PMC8200185.Khan KA, Wu FT, Cruz-Munoz W, Kerbel RS. Ang2 inhibitors and Tie2 activators: potential therapeutics in perioperative treatment of early stage cancer. EMBO Mol Med. 2021 Jul 7;13(7):e08253. doi: 10.15252/emmm.201708253. Epub 2021 Jun 14. PMID: 34125494; PMCID: PMC8261516.Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF, Michaelson MD, Appleman LJ, Thamake S, Perini RF, Zojwalla NJ, Jonasch E. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis. Nat Med. 2021 May;27(5):802-805. doi: 10.1038/s41591-021-01324-7. Epub 2021 Apr 22. Erratum in: Nat Med. 2021 Oct;27(10):1849. PMID: 33888901; PMCID: PMC9128828.Pagliaro L, Marchesini M, Roti G. Targeting oncogenic Notch signaling with SERCA inhibitors. J Hematol Oncol. 2021 Jan 6;14(1):8. doi: 10.1186/s13045-020-01015-9. PMID: 33407740; PMCID: PMC7789735.Saulnier-Sholler G, Duda DG, Bergendahl G, Ebb D, Snuderl M, Laetsch TW, Michlitsch J, Hanson D, Isakoff MS, Bielamowicz K, Kraveka JM, Ferguson W, Carmeliet P, De Deene A, Gijsen L, Jain RK. A Phase I Trial of TB-403 in Relapsed Medulloblastoma, Neuroblastoma, Ewing Sarcoma, and Alveolar Rhabdomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 Sep 15;28(18):3950-3957. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1169. PMID: 35833850; PMCID: PMC9481695.Ghedini GC, Ronca R, Presta M, Giacomini A. Future applications of FGF/FGFR inhibitors in cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018 Sep;18(9):861-872. doi: 10.1080/14737140.2018.1491795. Epub 2018 Jul 2. PMID: 29936878.Cao, Y., Langer, R. & Ferrara, N. Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-023-00671-z

2021-01-04

·药融圈

谁在成为中国的Celgene-

2019年Celgene以740亿美元的天价被BMS收购，是行业公认的成功生物技术公司。它在研发策略和BD能力上非常出色，近10年股价从27美元上涨至108美元，巅峰时曾摸到146美元。对当下国内众多初创生物技术公司来说，它的过去具有极大的参考意义。 Celgene在1986年脱离Celanese和Hoechst合并后的新公司正式成为一家独立的生物技术公司，并于1987年在纽交所挂牌上市。Celgene刚独立时和国内初创公司并无差异，但1992年成为其转折点，它创造性地通过开发不被行业看好的“沙利度胺”的新适应症开始了“开挂人生”。随后通过不断的并购合作获得一系列技术及产品，让它仅用了30年的时间就走完了其它百年老店漫长的成长之路，跻身全球生物制药第一梯队(曾位列全球生物制药公司市值排名第三)，最终以740亿美元的身价成为BMS公司的全资子公司。 1传奇生物技术公司Celgene的成长之路图1:2000-2020年Celgene收购和股价的关系（来源：药融圈数据团队整理）企业的新药研发和市场战略需要合适的并购和广泛的合作，和某些国内初创公司过于强调“亲力亲为”不同。Celgene被誉为生物技术公司“猎手“，据不完全统计，它在过去10年中开展了91项交易，该数值远远超过了知名公司Biogen和Gilead，可与Genentech和Amgen媲美。第一阶段：1987-2000年，Celgene也曾是一个名不见经传的公司 Celgene自1987年上市以来，从股价来看可以分为三部分，1987年至2000年为第一部分，股价长期低于1美元，直到1999年9月8日才突破1美元大关(收盘价1美元)，这一步用了12年。彼时，Celgene主要专注于销售高纯度手性化学中间体，和生物技术公司的概念很难沾上边。故事的转折发生在1998年，Celgene将手性化学品业务出售给Cambrex公司。但Celgene可继续利用在手性化学药物研发方面的专业知识来开发药物。自此，Celgene正式开启生物技术公司之路。第二阶段：2000年-2010年，Celgene转型生物技术公司，股价10年增长1532% 得益于沙利度胺（Thalomid）,Celgene在2003年积累了第一桶金。最初该药被批准用于治疗麻风病的副作用——麻风病结节性红斑。同时，也有医生在适应症之外也用此药物治疗多发性骨髓瘤和其他血癌疾病。2006年，Thalomid被美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。然而，对Celgene来说，更大的进展是2005年底FDA批准了Revlimid作为骨髓增生异常综合征的治疗药物，它在2008年首次突破10亿美元的销售业绩，为Celgene成为全球最成功的生物技术公司之一奠定了基础。在这段股价稳健上涨的时期，Celgene还进行了多次战略性的收购。2000年，Celgene以2亿美元收购了SignalPharma，将其转化为内部专门开发遗传性疾病治疗用药的平台。尽管当年Celgene的销售额只有6200万美元，净亏损达2200万美元，但Celgene通过股票交易的方式实现了小鱼吃大鱼。收购Signal之后，Celgene的总资产从4700万美元猛增到3.7亿美元。随后在2003年，Celgene又以4500万美元将Anthrogenesis收入囊中，获得了从人胎盘中提取干细胞的技术能力。2008年，Celgene以29亿美元完成了对Pharmion公司的并购，这笔交易将Vidaza纳入Celgene的产品阵容。Vidaza于2004年获得FDA批准用于治疗MDS。时任Celgene首席执行官认为这场企业合并将打造一个血癌领域内实力最强的制药公司。2010年，Celgene收购AbraxisBioscience，它的明星产品Abraxane在2005年获得了FDA的批准，作为乳腺癌的二线治疗药物。第三阶段：2010年-2020年，Celgene成为全球最成功的生物技术公司之一，创新20年来4578%的股价涨幅除了Revlimid是Celgene最大的赚钱机器外，其他的药物也为Celgene公司带来了可观的财富。2013年Pomalyst获FDA批准作为多发性骨髓瘤的三线治疗药物。三年内，该药就达到了热销的程度。此外在2014年获批的Otezla也是Celgene手中的另一个10亿美金分子。早在2010年，Celgene的年销售额达到36.3亿美元，总资产首次超过了100亿美元，血液肿瘤的管线已经不够支持其发展。同时我们发现，自2015年以后股价多次震荡，这与Celgene严重依赖Revlimid的贡献有极大关系。在2017年第三季度，Celgene的总销售额约33亿美元，其中Revlimid的销售额接近21亿美元，占比高达64%。因此Celgene也在不断寻找新的未来支撑点。2014年，Celgene和OncoMed签订了干细胞治疗癌症的开发协议，该协议涵盖了Demcizumab和其它五种生物制剂,其中领先的Demcizumab正处于3个临床I期试验中。2015年6月，Celgene以高达1.1亿美元获得Lycera公司的RORγ兴奋剂药物。彼时肿瘤免疫疗法药物主要是通过移除患者免疫系统的“刹车”信号并重启其对肿瘤细胞的识别功能而达到治疗肿瘤的作用。而Lycera公司的产品则能够进一步激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，让习惯于“押注”的Celgene看到了机会。同年7月，为了获得治疗多发性硬化症重磅药物Ozanimod，Celgene以72亿美元收购了Receptos公司，对Ozanimod充满期待。而在大洋彼岸，随着中国的创新能力不断增强，一家中国本土的生物技术公司出现在了Celgene的合作清单中。2017年，Celgene与百济神州达成战略合作，以13.9亿美元获得后者PD-1单抗BGB-A317亚洲地区（除日本）以外的实体瘤开发权益。第二年，Celgene又分别以70亿美元和90亿美元吃掉Impact和Juno，获得了JAK抑制剂管线和CAR-T管线，彼时，Fedratinib和JCAR017都是具有重磅潜力的药物。表2：2000-2018年Celgene收购事件（来源：药融圈数据团队整理）凭借创新的研发管线和独特的研发手段，Celgene找到了可持续性增长的秘密。它30多年来核心驱动力在于开放式包容创新，无论是内部创新还是外部合作创新都产生了了不起的结果。更难能可贵的是，Celgene能够充分将如此大量的并购资产转化为战斗力，避免了磨合过程中的内耗，从股价上我们也看到了市场对它的认可。 2Celgene的影子在绝大多数中国生物技术公司身上有所显现虽然Celgene的并购很活跃，但全球从事并购的生物医药企业并不在少数，为何Celgene得以逆袭成功？从Celgene的发展历程来看，它并不是一个单纯的并购者，首先它应该是一个创新者，内部拥有先进技术和创新源动力。其次并购的目的在于将他人的优势与自身的优势进行协同，这样避免了在合并过程中产生内耗。最后，我们能够从20年的并购历史中发现它始终关注时代的热点去发掘机会，从基因药物，表观遗传学药物到Car-T几乎都没落下。视线回到中国，过去十年，我们见证了生物技术的蓬勃发展，在一个长期被质疑药品质量的仿制药国家，解决真实临床未满足用药需求的研发策略已成为共识。本土创新医药产业的快速发展，恰恰得益于2010年左右成立的生物技术公司的推动以及2015年以来国家的一系列改革举措。在这样的环境下，谁将成为中国版本的“Celgene”？在公开的文章中，我们已经讨论过百济神州，再鼎医药，信达生物，复星医药等公认优秀的生物技术公司。科创板的问世，让我们发现了更多类似的新秀。在中国西南，也有这样一家致力于新药研发的生物技术公司，成都先导药物开发股份有限公司（688222.SH）。它不仅拥有全球领先的特殊研发技术，也拥有活跃的BD能力，与众多海外知名药企进行广泛新药研发合作。同时，它刚通过一次海外并购协同了其核心技术，降低了对单一技术依赖的风险。图3：成都先导的企业名片成都先导的策略似乎和Celgene有相似之处。DNA编码化合物库技术是目前最前沿的新药研发技术之一，而成都先导是亚洲最早从事该技术研究并进行规模化应用的企业，经过8年发展，已拥有全球最大的小分子化合物库，库容量超过5000亿。虽然该技术突破性缩短了从idea到拿到分子实体的周期，但在分子片段活性提升和先导化合物优化方面却存在短板。2020年12月，成都先导宣布完成对英国Vernali的并购，获得了后者的FBDD/SBDD技术平台及拥有临床开发经验的团队。成都先导董事长兼CEO李进表示，2018年《药物化学》杂志上的统计数据显示，过去十年来，进入临床阶段小分子药物的来源中，44.3%来自于已有分子的改构，40%来自高通量筛选，20%来自FBDD，来自DEL技术的分子仅1%。虽然DEL技术还很新，使用相对较少，但FBDD却已经是相当成熟的技术了。未来，随着DEL技术的成熟，来源于DEL技术的分子占比应该有较大幅度的增长。同时，随着蛋白生产技术、结晶技术的提升，来自FBDD的占比也会增加，二者协同将起到1+1大于2的作用。众所周知，新药研发成功率低于10%，研发平均成本却高达15-20亿美元，所需时间更是在10年以上。如何通过对新技术、新研发流程、新研发模式的探索，使创新药研发过程变得更快，药效更好、副作用更少，同时减少研发成本的支出，是行业面临的最大挑战。 FBDD技术与DEL技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL技术能够快速扩展分子片段库，并且可以快速探索分子片段所代表的成药化学空间，在分子片段的基础之上进行化合物优化。两种技术所需硬件设备也有高度重叠，即已建立的FBDD技术平台的硬件设备也是DEL技术优化化合物所需。这对于成都先导DEL技术是一个强有力的补充，将帮助其进一步夯实药物发现技术平台，提升其在药物新分子发现方面的速率和成效。同时，DEL技术也可以用于扩展FBDD所需要用到的分子片段库，大幅度提升其数量和多样性。而SBDD技术则有利于DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。Vernalis团队在SBDD领域深耕近20年，积累了诸多的技术、数据、知识和信息，这些与成都先导的DEL筛选平台结合，有望建立一个更为领先的新药发现与优化的新型平台。图4：成都先导公开合作统计（截至2020年11月）与Celgene类似，成都先导也拥有一支具备国际视野且活跃的BD团队。自2016年与强生集团就肿瘤及新陈代谢领域达成新药研发合作后，其公开的新药研发合作呈稳定上升趋势，并实现至少8个新药研发项目转让，其中6个转让至海外，是国内药企License-out权益到海外的隐形冠军，合作伙伴占2019年全球药企排名TOP20的一半，包括辉瑞，默沙东，田边三菱制药，拜耳等。 3我们认为像成都先导类似拥有核心技术的平台型公司或将延续Celgene的辉煌在对Celgene进行分析的外部文献中曾多次提到，对它来说，每次交易都是学习的机会。单一以收购数量来评价中国企业谁更像Celgene略显不足，要走Celgene的路，首先需要瞄准好赛道建立独特的核心技术，其次要不断增加技术的厚度和有限度多元化，最后需要有推动新药项目上市的研发能力以及后续的市场化。类似成都先导，在新药研发蛮荒时代(当前活跃的新药研发公司多成立于2010左右)便能敏锐预判当下生物医药的热度并在细分赛道打造技术壁垒，拿到了时代的入场券。其次通过与跨国药企的新药研发合作不仅能不断优化技术也能获得营收。再者，立足核心技术不断拓展与其他技术的结合，如FBDD/SBDD，PROTAC,AI等，使得技术应用范围不断扩大和完善。最后，随着成熟期到来，平台型公司的持续产出红利得以释放，抗风险能力将显著增强。【关于药融圈】药融圈围绕我国生物医药产业链，针对生物医药大数据、技术和资本投资、药融园(产业园)等开展系列系统性工作，促进我国生物医药产业健康发展，完善产业链，共同面对全球合作和竞争。点分享点点赞点在看

并购合作免疫疗法小分子药物创新药

2017-04-17

·BioSpace

When It Rains, It Pours: Bay Area’s OncoMed Tanks Again as Lung Cancer Med Fails Phase II, Discontinues Phase I Study

April 17, 2017 By Alex Keown , BioSpace.com Breaking News Staff REDWOOD CITY, Calif. – Shares of OncoMed Pharmaceuticals are down more than 18 percent this morning after the company announced its mid-stage combination lung cancer treatment failed to meet endpoints. OncoMed said tarextumab (anti-Notch2/3, OMP-59R5) in combination with etoposide and a chemotherapy drug to treat patients with extensive-stage small cell lung cancer showed results that were “undifferentiated from those of chemotherapy plus placebo.” As a result, the company said the trial did not meet primary endpoints of progression-free survival, nor secondary endpoints of overall survival. The median progression-free survival for tarextumab plus chemotherapy was 5.6 months versus 5.5 months for chemotherapy plus placebo. Overall response rates were 68.5 percent and 70.8 percent in the tarextumab and placebo arms respectively, the company said. Tarextumab (anti-Notch2/3, OMP-59R5) is a fully human monoclonal antibody that targets the Notch2 and Notch3 receptors. The drug is part of OncoMed’s collaboration with GlaxoSmithKline . Small cell lung cancer is expected to make up between 10 and 15 percent of the 224,390 newly diagnosed lung cancer cases and the 158,080 deaths estimated to occur in the U.S. Current standard of care in treating small cell lung cancer is the chemotherapeutic etoposide in combination with either cisplatin or carboplatin. “Small cell lung cancer is a very difficult-to-treat disease and unfortunately, tarextumab did not show benefit over placebo in this Phase 2 trial,” Paul Hastings , OncoMed’s chairman and chief executive officer said in a statement. Additionally, OncoMed said it will discontinue enrollment in the Phase 1b clinical trial of brontictuzumab (anti-Notch1, OMP-52M51) in combination with trifluridine/tipiracil (Lonsur) in third-line colorectal cancer patients. The combination of brontictuzumab plus chemotherapy was not tolerable in this patient population. April has not been kind to OncoMed. On April 10, the company announced its partnership with Bayer to develop two drugs, vantictumab and ipafricept , both Wnt pathway inhibitors, had ended due to “strategic reasons.” With Bayer’s withdrawal, OncoMed retains worldwide rights to both drugs. Also on April 10, the company announced it was terminating a Phase II trial testing demcizumab in combination with Abraxane as a first-line treatment in metastic pancreatic cancer after the drug failed to meet endpoints. Due to the events announced today and last week, Hastings said the company will undergo an immediate comprehensive portfolio prioritization review. “The immediate task ahead is to thoroughly examine the available data, our resources and the opportunities to re-focus our efforts. We ended the first quarter of 2017 with $156.9 million in cash and short-term investments,” Hastings said.

临床2期临床结果临床1期临床3期临床失败

100 项与 Demcizumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10353	Demcizumab	-	DB12734

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	澳大利亚	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	比利时	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	加拿大	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	西班牙	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	英国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-04-20
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Celgene Corp.	2015-02-01
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-02-01
转移性非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Mereo BioPharma 5, Inc.	2015-02-01
转移性非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Celgene Corp.	2015-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02259582 (DENALI, CTgov)	临床2期	转移性非小细胞肺癌 \| 非鳞状非小细胞肺癌	82	Placebo (Placebo/Placebo Arm (Arm 1))	齋憲鏇壓淵醖網衊網襯 = 製鬱襯膚鑰繭顧餘顧簾繭襯餘襯簾構簾鏇夢衊 (衊艱廠壓鑰鹹願顧淵鹹, 壓廠糧構願築餘簾窪網 ~ 齋獵願顧壓廠鹹積觸艱) 更多	-	2018-08-20
				Demcizumab+Placebo (Demcizumab/Placebo Arm (Arm 2))	齋憲鏇壓淵醖網衊網襯 = 選網壓遞築壓醖廠網網繭襯餘襯簾構簾鏇夢衊 (衊艱廠壓鑰鹹願顧淵鹹, 壓築願夢齋繭窪顧遞膚 ~ 鏇醖醖製選築糧窪齋窪) 更多
NCT02289898 (YOSEMITE, CTgov)	临床2期	转移性胰腺导管腺癌	207	Placebo (Placebo/Placebo Arm)	網鏇觸遞鑰廠選醖積衊: Hazard Ratio (HR) = .930 (95% CI, 0.630 ~ 1.375), P-Value = 0.7158	-	2018-08-08
				Demcizumab+Placebo (Demcizumab/Placebo and Demcizumab/Demcizumab)
NCT01189968 (Pubmed \| Target Oncol) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌一线	46	pemetrexed+carboplatin+Demcizumab	糧顧餘顧窪壓鬱製餘壓(繭製鑰衊選網鹹繭願醖) = 鹹鑰構遞鬱糧糧製廠網窪繭壓製積鑰鹹餘膚觸 (積襯繭憲製齋膚鑰鹽觸 ) 更多	积极	2018-02-01
NCT02259582 (DENALI, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	非鳞状非小细胞肺癌一线	82	Carboplatin+Pemetrexed Disodium Hydrate+demcizumab	壓簾顧壓網齋範襯膚衊(鹹鹽窪衊製製鑰夢齋鹽) = 衊艱製淵網顧遞願襯鏇窪鏇鏇獵衊廠觸醖觸製 (簾襯鏇鬱餘積範範鏇衊 ) 更多	不佳	2017-05-08
				Carboplatin+Pemetrexed Disodium Hydrate+Placebo	壓簾顧壓網齋範襯膚衊(鹹鹽窪衊製製鑰夢齋鹽) = 衊顧鑰簾鏇獵齋鬱願願窪鏇鏇獵衊廠觸醖觸製 (簾襯鏇鬱餘積範範鏇衊 ) 更多
NCT01189968 (ASCO2016)	临床1期	非鳞状非小细胞肺癌	46	Demcizumab (2.5 mg/kg)	醖繭壓構鬱蓋憲願壓醖(鏇餘獵願築膚遞膚顧繭) = Increased BNP values are an early indicator of the cardiac effects of DEM & mildly elevated values were used to start treatment with a cardioprotective ACE inhibitor or carvedilol 鏇網觸鬱壓襯艱簾遞願 (壓構製鬱糧憲選繭鬱範 ) 更多	积极	2016-05-20
				Demcizumab (5 mg/kg)
NCT01189929 (ASCO_GI2016) 人工标引	临床1期	胰腺癌一线	56	gemcitabine+demcizumab	蓋憲遞壓積窪襯餘獵夢(艱鬱憲築鬱鏇顧簾壓鬱) = DEM was limited to 70 days in cohorts 4, 5, 6 & 7. 鹹淵膚齋網糧窪齋衊鏇 (憲窪願淵壓積襯淵鹹壓 ) 更多	积极	2016-02-01
				gemcitabine+nab-paclitaxel+demcizumab
NCT01189968 (ASCO2014)	临床1期	非鳞状非小细胞肺癌一线	-	Demcizumab	築餘簾廠觸選積築壓憲(壓遞壓網範鏇襯繭繭築) = 艱衊構醖遞艱選淵廠夢築齋鬱顧選構繭壓願憲 (憲蓋鏇觸襯夢觸積築醖 ) 更多	-	2014-05-20
NCT01189929 (ASCO_GI2014)	临床1期	胰腺癌	57	Demcizumab	築衊製製襯窪蓋觸醖簾(鹹積壓廠鬱醖鑰積窪蓋) = 齋觸淵鹹積憲鹹醖憲廠築獵鬱衊艱遞壓齋憲願 (構夢糧襯窪鏇齋夢觸壓 )	-	2014-01-20