Iparomlimab/Tuvonralimab

美国每年新发3万小细胞肺癌（SCLC）患者，分为局限期（1万人）与广泛期（2万人）。局限期（LS）：大致对应 TNM 的 I–III 期，疾病范围能被一个可耐受的胸部放疗野完整覆盖。广泛期（ES）：超出上述范围或已有远处转移。 SCLC 的独特性 TP53 与 RB1 的双等位失活极常见，驱动其高度增殖和转移。 副肿瘤综合征发生率高：SCLC 更常见 SIADH 低钠（发生率20%左右）与异位 ACTH（库欣）（发生率5%），以及Lambert-Eaton 重症肌无力样综合征（LEMS）上腔静脉综合征（SVCS），都是很难管理的。 复发快、耐药快。 2年脑转移比例超过50%。 局限期（LS-SCLC） 同步放化疗：顺铂/卡铂 + 依托泊苷 联合胸部放疗，为标准一线。 巩固免疫治疗：度伐利尤单抗 在 cCRT 后无进展患者中获 FDA 于 2024-12-04 批准 用于巩固治疗（ADRIATIC 研究），已写入最新实践更新。 免疫巩固时代（ADRIATIC）中位 OS 55.9个月 vs 33.4个月，PFS 16.6个月 vs 9.2个，“出现腔外转移”= 度伐利尤单抗19.7% vs 29.7%，首次进展为脑/中枢：6.8% vs 12.4%。 在局限期里，2–5 年内发生远处转移的比例不低（I/II 期约 24–28%，Ⅲ 期约 48–55%）。2 年脑转移累积发生率：Ⅲ期 21% vs I/II 期 10%；总体约 17%。 复发后的治疗乏力：二线/复发期疗效与生存有限，复发患者远处转移占多数；系统综述与指南型综述一直把复发 SCLC列为高未满足领域。 广泛期（ES-SCLC） PD-L1 抑制剂 + 铂类 + 依托泊苷 为公认一线标准，写入ASCO 证据指南，诱导期4个周期后停止化疗维持免疫治疗：阿替利珠单抗（Tecentriq） + 铂/依托泊苷（IMpower133）— FDA 2019年批准，初始mOS≈12.3月，5年OS率约12%；度伐利尤单抗（Imfinzi） + 铂/依托泊苷（CASPIAN）— FDA 2020年批准，mOS≈12.9月，3年OS率约17.6%。起诊时真实世界多中心报告脑转移可达 ≈28%，SCLC 诊断后 2 年内中枢神经系统受累可接近 80%。 广泛期疾病进展后的二线及以后（2L/3L+），只有约 20%–42% 的 SCLC 患者能进到二线；也就是说，超过一半在一线后就因为疾病迅速进展、体能变差或毒性累积而无法再承受治疗，一旦进展，窗口很短。 按化疗无治疗间隔（CTFI）/复发间隔分层（指南与综述一致）： 1.＜90天或耐药/难治：优选非铂类： – Lurbinectedin（加速批准的单药，ORR≈35%，mOS≈9.3月；但III期ATLANTIS的“联合多柔比星”版本未改善OS）。 – Topotecan（静滴或口服；与CAV疗效相当，较BSC延长生存；典型mOS约6–8月）。– Tarlatamab（Imdelltra）：DLL3/CD3双特异T细胞连接剂，2024年获加速批准用于“铂类后进展”的ES-SCLC。分步递增给药（C1D1 1 mg→D8/15 10 mg→此后每2周10 mg），需警惕CRS/ICANS。II期DeLLphi-301 ORR 40%、中位缓解持续9.7月；随访/发布会与综述提示mOS约14–15月；正在进行III期验证。2.≥90天（常用阈值；有处方会把≥6个月视作“敏感”）：可重新使用铂类方案（铂类再挑战），或选单药。DLL3靶点 85% 的 SCLC 肿瘤表达 DLL3，目前进度最快的是Tarlatamab。 Tarlatamab：FDA 加速批准（2024-05-16）：用于ES-SCLC 铂类后进展（二线及以后），依据 DeLLphi-301 的 ORR 与 DOR。处方信息含阶梯给药与首两次给药 22–24h 监护要求，并给出盒装警示：CRS 与 ICANS。 Tarlatamab推荐用法用量（核心要点）：步进给药（Cycle 1）：D1 1 mg → D8 10 mg → D15 10 mg；此后 10 mg Q2W 维持；每次 1 小时静滴。预处理/并用药：C1 的 D1、D8 给予 地塞米松 8 mg IV 于输注前 1 小时；D1、D8、D15 于输注后给予 1 L 生理盐水 4–5 小时，降低 CRS 风险。 监护要求：C1 的 D1 与 D8 需在医疗机构自输注起监测 22–24 小时；D15 与 C2 起缩短为 6–8 小时，后续进一步缩短，除非既往出现 ≥G2 CRS/神经毒性。tarlatamab 是 T 细胞连接器（TCE），一上来就把患者自身 T 细胞“拉到”肿瘤旁强力激活，最怕的是 CRS 和神经毒性（ICANS）。为了把这两类风险压下去，给药被设计得很繁琐但更安全。Tarlatamab已经公布的临床（FDA获批依据） DeLLphi-301（Ⅱ期，注册性单臂；NEJM 发表+长期随访） 开放标签、国际多中心，设置 10 mg Q2W 与 100 mg Q2W 两个剂量队列。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），既往治疗进展/复发的患者；需既往含铂化疗，并且至少还接受过 ≥1 条其他系统治疗（即三线及以后人群）。 NEJM 首次公布的核心读数：10 mg 组 ORR 40%（95%CI 31–51），CR 2%/PR 38%；mDOR 9.7 月；并报道了mPFS 4.9 月等次要终点。后续长期随访在会议/综述中给出mOS 约 14.3–15.2 月的更新。 安全性方面，10 mg 队列，n≈133：CRS 51%。CRS 主要发生在首两针（首针 41%，次针 29%），3级 CRS 仅 1 例（1.4%）。ICANS（含相关神经事件）约 8–10%； 未见 ≥3级 ICANS。 ≥3级“治疗相关”不良事件（TRAE）： 26%。停药率 3.0%。 DeLLphi-304（Ⅲ期，二线随机对照；ASCO 口头报告 + NEJM 发表） 确诊小细胞肺癌，且在一线含铂方案（可伴随或不伴随PD-(L)1抑制剂）治疗期间或之后进展/复发（二线场景）。一线含铂治疗后进展的 SCLC 随机分配 tarlatamab 10 mg Q2W vs 医师选择化疗（拓扑替康/阿莫柔比星/鲁比替定）， 主要终点 OS 达成：mOS 13.6 vs 8.3 月，HR 0.60（95%CI 0.47–0.77；P<0.001）；mPFS 4.2 vs 3.7 月，HR 0.71（95%CI 0.59–0.86）；ORR 35% vs 20%； 安全性：≥3级 TRAE：27% vs 62%；严重 TRAE：28% vs 31%；因 TRAE 中断/减量：19% vs 55%；因 TRAE 停药：3% vs 6%；5级 TRAE：0.4% vs 2%。CRS：总体56%（142/252），多数为 1 级；在首两周期更常见。分监护亚组看：首两针48 h 监护人群（n=209）：总 CRS 60%（1级 45%、2级 13%、3级 1%）；6–8 h 门诊监护人群（n=43）：总 CRS 37%（1级 28%、2级 9%，无 3级），未导致停药。神经毒性/ICANS：ICANS ~6%（Ⅲ期报道），多为低级别。Tarlatamab目前正在做的临床 1.DeLLphi-306，从局限期放化疗后做巩固疗法，防止复发和转成广泛期。 2.DeLLphi-312，进入广泛期后，把目前一线标准治疗替代了，目前一线是先化疗+免疫4周期后，再单用免疫维持。而这个临床是在这个标准治疗基础上再加上tarlatamab。 3.DeLLphi-305，把目前一线标准治疗的后半部分替代了，目前的一线是先化疗+免疫4周期，之后把单用免疫替换为tarlatamab+免疫。 4.DeLLphi-303 是Ⅰb期，是探索305和312可不可行。 5.DeLLphi-308是探索皮下制剂用于二线治疗。 6.DeLLphi-309是探索给药方式，Q2W、Q3W或Q4W。 7.DeLLphi-310，是探索与宜联（B7-H3 ADC）合作，最后要做一个一线治疗方案出来，看宜联的安全性数据，这个方案感觉风险很大。 以上临床，安进几乎把一线二线能做的都覆盖了。以下为具体临床进展： DeLLphi-305（NCT06211036）—一线维持，ES-SCLC III期、开放、全球多中心、1:1 随机：在完成含铂/依托泊苷+durvalumab 的一线诱导且未进展的 ES-SCLC 患者中，比较tarlatamab 10 mg Q2W + durvalumab Q4W对比durvalumab Q4W；主要终点 OS，次要终点含 PFS、PRO 等。目标样本量≈550。FPI=2024-06-05；入组状态：Recruiting。注册库追踪显示预计主要完成 2027-07-05；多方情报盘点显示研究完成约 2028 年。 DeLLphi-306（NCT06117774）—cCRT 后巩固，LS-SCLCIII期、双盲、安慰剂对照、1:1 随机：同步放化疗（cCRT）后未进展 的 LS-SCLC 患者，tarlatamab 10 mg Q2W 对比 安慰剂；主要终点 PFS，关键次要终点含 OS、安全性与生活质量。目标样本量=400。FPI=2024-02-20；入组状态：Recruiting。主要完成 2029-10-31。 DeLLphi-303（NCT05361395）—一线“联合/仅维持”探索，ES-SCLCIb 期、多队列、开放标签，评估两条路径：其一为诱导期“tarlatamab + PD-L1 抑制剂 + 铂/依托泊苷”→维持“tarlatamab + PD-L1”；其二为完成标准化疗+PD-L1 后在维持期仅加用 tarlatamab + PD-L1。目标样本量=184；FPI=2022-08-24；状态：Active, not recruiting；预计主要/研究完成 2028-08-28。 DeLLphi-308（NCT06598306）—皮下（SC）制剂，≥二线 ES-SCLCIb 期、两部分：Part 1 剂量探索 → Part 2 扩展，核心目标为SC tarlatamab 的安全性/PK 与初步疗效，以期降低输注与监护负担。目标样本量≈100。FPI=2024-10-07；入组状态：Recruiting。预计主要完成约 2027 年初、研究完成 2030 年 Q1 DeLLphi-309（NCT06745323）—静脉给药“剂量/给药程式”优化，复发/进展 SCLCII期、开放、随机、多中心，比较不同 IV 剂量/给药程式 的 tarlatamab，主要目的为抗肿瘤活性与暴露-安全性平衡，为长期维持与更广泛人群使用优化方案。目标样本量=240。FPI=2025-02-26；入组状态：Recruiting。预计研究完成 2029-05-29。3 个静脉给药频率之一，分别为每 2 周（Q2W）、每 3 周（Q3W）或每 4 周（Q4W）输注 。 DeLLphi-307（NCT06502977）—中国桥接/Ⅱa，≥三线 SCLCIIa 期、单臂，中国人群经二线及以上治疗后 的晚期/广泛期 SCLC，主要终点 ORR（BICR），同时观察安全性与 PK；旨在区域可及性与标签对接。目标样本量=32。FPI=2024-08-27；入组状态：Active, not recruiting。注册与药学数据库显示主要完成=2025-03-28（Actual），预计研究完成 2026-05-11。 DeLLphi-312（NCT07005128）—一线“起始即联合”，ES-SCLC（规划/未启动）III期、开放、两臂并行 的计划性确证：tarlatamab + durvalumab + Carboplatin/Etoposide（诱导 4 周期）→ tarlatamab + durvalumab 维持，对比durvalumab + Carboplatin/Etoposide（诱导）→ durvalumab 维持；主要终点 OS。行业数据库显示目标样本量约 330，招募状态：Not yet recruiting；媒体与分析稿件称计划于 2025 年年中启动。 DeLLphi-310 是 Ⅰb 期、开放标签、非随机、顺序分配的多中心研究，评估 tarlatamab + YL201 的联用，并在第三部分加入 抗 PD-L1（atezolizumab 或 durvalumab） 的三联策略。按方案分为三段：Part 1 剂量探索（在固定剂量 tarlatamab 的基础上探索 YL201 多个剂量，并注明 tarlatamab 采用 one-step dosing）、Part 2 剂量扩展（在组合的 MTCD/RP2D 上扩展）、Part 3 三联组合（在选定的 YL201 剂量上，与 tarlatamab + 抗 PD-L1 进行三联）。研究主要目标为安全性/耐受性与药代（PK），并观察初步抗肿瘤活性。计划入组约 200 例 ES-SCLC。关键入排：Part 1/2 需铂类治疗后进展；Part 3 为一线场景（允许仅做过 1 个周期化疗+依托泊苷+PD-(L)1）；允许无症状或稳定脑转；排除既往 DLL3 或 B7-H3 靶向治疗、拓扑异构酶Ⅰ类 ADC 暴露、活动性/需激素 ILD 等。2025年5月首例入组。 DeLLphi-311 是安进（Amgen）发起的Ⅰb期多中心开放研究，评估 tarlatamab（DLL3×CD3 T 细胞连接器，Imdelltra）与 AB248（学名 etakafusp alfa，Asher Bio 的CD8 定向 IL-2）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的联用。主要目标：在两部分均以安全性/耐受性为主；剂量探索阶段还要确定最大耐受的联用剂量（MTCD）/扩展推荐剂量（RP2D）；扩展阶段进一步观察初步抗肿瘤活性（如 ORR 等）。还未入组。 宜联（MediLink）YL201（B7-H3 ADC）在小细胞肺癌（SCLC）（经标准治疗失败）的临床疗效与安全性： 入组与基线：总入组 312 例多肿瘤患者，其中 ES-SCLC 约 79 例；数据截止 2024-09-26，中位随访 7.5 个月。 客观缓解率（ORR, BICR）：ES-SCLC ORR 63.9%（在 2.4 mg/kg 组），2.0 mg/kg 组 ORR 67.7%；两组均显示高缓解率。无进展生存期（mPFS）：2.4 mg/kg：5.7 个月；2.0 mg/kg：7.6 个月（ES-SCLC 亚组）。颅内活性：有基线脑转移且可评估者（跨肿瘤）颅内 ORR 28.5%，颅内 DOR 6.2 个月。 SCLC 亚组（按剂量分层）：≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：2.4 mg/kg 71.1% vs 2.0 mg/kg 50.0%。全队列（n=312/可评效 n=287）≥3 级 TRAE 54.5%（以中性粒↓ 31.7% 为主）。给药相关 ILD 1.3%（4 例）、输注反应 0.3%（1 例）。治疗相关死亡 2.6%（8 例）。停药 5.4%、减量 17.0%、中断 36.2%。安全性不行。 tarlatamab上市后四个季度的爬坡$36M → $67M → $81M → $134M，美国医保是ES-SCLC 铂后进展人群，5个28天周期平均用药时长，15万美元，相当于一个季度9万美元，对应1500人。一线化免之后，ES-SCLC 患者约有 55%–70% 会在 6 个月内进展，约 82%–88% 会在 12 个月内进展。那么二线治疗差不多也有2万人的空间。目前一线标准治疗的PFS是5个月，tarlatamab如果把一线方案做出来，估计会超过5个月。再鼎的1310，≥二线，单药 二线 ES-SCLC 单药（剂量探索/扩展），安全集 n=89；Q3W 给药；含爬坡+扩展期；年内更新将达 ≈110 例并延长4个月的随访，目前披露的数据是74例的疗效数据，38 名缓解者中 29 名仍在研。下半年推动二线注册性临床。 ≥3级相关TEAE：23%，≥3级中性粒细胞减少 14%，贫血 11%，血小板减少 5%。因相关TEAE降剂量：7%；停药：6%；死亡：1%。这些统计均基于所有已接受至少1次给药的患者。 按剂量阈值分层（<2.0 vs ≥2.0 mg/kg） <2.0 mg/kg（50例）：相关TEAE 58%；≥3级 6%；降剂量 4%；停药 0%；死亡 0%。其中0.8mg有4例，1.2mg有11例，1.6mg有35例，因此可以认为大部分反应了1.6mg的安全水平。如果最后三期临床1.6mg能维持在10%+的水平，就很好了。 ≥2.0 mg/kg（39例）：相关TEAE 92%；≥3级 44%；降剂量 10%；停药 13%；死亡 3%。2.4 mg/kg 观察到1例DLT：可逆的4级中性粒细胞减少与血小板减少。 剂量爬坡安全可评集 n=25、≥3级TRAEs约20%，0.8、1.2、1.6、2.0、2.4、2.8 mg/kg 6 个 Q3W 剂量层级。 2线 1.6 mg/kg 组 ORR 79%（n=14），全二线ORR 67%。二线化疗的ORR是20%+。 1310脑转移且可评估者 n=22：ORR 68%。二线单药竞品 tarlatamab，DeLLphi-304，ORR 35%。注册临床没有披露颅内数据，小样本真实世界队列（MD Anderson，ASCO 2025 海报）在14例可评估者中CR 14% + PR 7% → 颅内ORR ≈ 21%。宜联YL201有基线脑转移且可评估者（跨肿瘤）颅内 ORR 28.5%。≥3级 TRAE：27%。 泽璟制药ZG006（CD3×DLL3×DLL3）：ORR：10 mg 62.5%；30 mg 58.3%。≥3 级 TRAE（按组）：10 mg 组 5 例、30 mg 组 9 例（约 21% vs 38%，以组内 24 例估算）。剂量递增n=24含 1 例 3 级 CRS。 MK-6070：DLL3 靶向三抗，TCE，目标剂量疗效（SCLC）：ORR ~39%（12/24 mg Q2W 人群，n=28）。安全性：CRS 三级3%。≥3级 TRAE 约 24.7%。目前还未开三期。 宜联YL201： ES-SCLC 79 例，2.4 mg/kg 组 ORR 63.9% ，2.0 mg/kg 组 ORR 67.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：2.4 mg/kg 71.1% vs 2.0 mg/kg 50.0%。 勃林格殷格翰BI 764532：DLL3×CD3 T 细胞连接器（TCE），SCLC ：ORR 21%。CRS≥3级 3%，ICANS≥3级 3%，TRAE≥3级 24%。 恒瑞/IDEAYA 的 DLL3-ADC：拓扑异构酶 I（TOP1）， SCLC 患者 11 例，其中 8 例达到部分缓解（PR）→ ORR ≈ 73%。没有详细披露安全性数据。WCLC 2025（9月，巴塞罗那）口头报告：将公布中国 1 期试验中 >70 例 SCLC 患者的疗效与安全性（含爬坡与多个扩展剂量队列）。 还有正在一期的DLL3-ADC（IBI3009/RG6810、BL-M14D1、FZ-AD005），拓扑异构酶 I（Topo-I）类载荷，还没出数据。再鼎的1310，一线，联用 与阿替利珠单抗（atezolizumab）联用、以及“诱导期卡铂+阿替利珠单抗，再转维持期ZL-1310+阿替利珠单抗”的组合队列。非随机、无并行对照组。二季度交流会显示，也在探索含 etoposide 的方案，以及 atezo+carbo 的组合，正在快速入组联合剂量递增部分的患者，此后将开展剂量优化，2026 年初披露数据。给我的感觉是一线有几个方案正在试，不一定对哦：1. 1310与atezo的adc+单抗方案，该方案直接去掉化疗。2. 诱导期atezo+carbo，维持期1310+atezo。3.诱导期atoposide+atezo+carbo，维持期1310+atezo。由于1310本身就有化疗，所以一线剂量的探索和联用的方式会比较复杂。 其他神经内分泌肿瘤目前全球 I/II 期研究正在入组中，计划在明年上半年某医学会议上展示初步数据。统计下美国新发人数，肺大细胞神经内分泌癌1200人，神经内分泌前列腺癌2000人，Merkel 细胞癌 3000人，膀胱小细胞癌500人，宫颈小细胞/神经内分泌癌200人，胃肠胰高分级神经内分泌癌1000人。一线联用竞品 1.维立志博LBL-024（PD-L1/4-1BB 双特异性抗体） + 依托泊苷/铂（EP/EC）一线广泛期 SCLC（化疗初治；若由局限期转广泛期，需距上次根治性放/化疗 ≥6 个月），19 例可评估患者 ORR 84.2%，DCR 100%。由于没有024单药数据，但免疫疗法的效果肯定要好一些，os应该能长，不过数据不够无法基于ORR来判断。一线标准疗法的ORR也不低。单药的≥3 级治疗相关的TRAE 21%。一线联用化疗≥G3 TRAEs = 32.1%（17/53）（含其他肿瘤），单药15mg剂量（20/111）≥G3 TRAEs =18%。 2.目前一线的标准治疗：阿替利珠单抗 + 卡铂/依托泊苷（IMpower133）：确证 ORR ≈ 60.2%（对照化疗 64.4%）。度伐利尤单抗 + 铂/依托泊苷（CASPIAN）：确证 ORR ≈ 68%（对照化疗 58%）。SCLC 天生“缩得快、复发也快”。对含铂/依托泊苷初始高度敏感，反应率常达 ~70%，所以 ORR 常常高；但耐药来得早、复发快，导致中位 PFS 只有 5–6 个月。Mpower133（阿替利珠单抗 + 卡铂/依托泊苷）：≥G3 TRAEs 57.1%（113/198）；对照化疗 56.1%（110/196）。CASPIAN（度伐利尤单抗 + 铂/依托泊苷）：≥G3 TRAEs 46%；对照化疗 52%。 3.ETER701 Ⅲ期 三臂临床，A臂 Benmelstobart（PD-L1）+ 安罗替尼（TKI，抗血管生成） + EC（化疗），B 臂：安罗替尼 + EC → 维持安罗替尼；C 臂：EC 单药 → 维持安慰剂。OS 19.3 vs13.3 vs 11.9 月，PFS 6.9 vs5.6 vs 4.2 月。ORR：81.3% vs 66.8%（A vs C）。≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）：93.1% / 94.3% / 87.0%（A/B/C）。毒性太大。 4.tarlatamab早期数据：ES-SCLC完成标准一线铂/依托泊苷+PD-L1后、无进展者进入维持；分两队列： tarlatamab 10 mg IV Q2W + durvalumab 1500 mg Q4W（n=40）； tarlatamab 10 mg IV Q2W + atezolizumab 1680 mg Q4W（n=48）。允许维持期更换PD-L1抑制剂。疾病控制率（DCR）：两臂均 62.5%，中位PFS：5.3 个月（durva臂）；5.6 个月（atezo臂）。9个月OS率：91.8%（durva臂）；86.7%（atezo臂）治疗相关不良事件致中断/停药：durva臂约15%/8%，atezo臂约17%/4%。按TEAEs统计的≥G3发生率：tarlatamab+阿替利珠单抗 54.2%（26/48）；tarlatamab+度伐利尤单抗 52.5%（21/40）；总体 53.4%（47/88）。G4 TEAEs：12.5%、15.0%、总体13.6%。致死TEAEs：阿替组2例（4.2%）、度伐组0例。最常见≥G3 TEAE 为低钠血症 10.2%**、中性粒细胞减少 6.8%、贫血 6.8%。tarlatamab+度伐利尤单抗：因TRAE中断 15%、停药 8%；tarlatamab+阿替利珠单抗：因TRAE中断 17%、停药 4%。总结 从目前SCLC一线标准治疗来看，诱导期是免疫+化疗，维持期是免疫。 从进展最快的tarlatamab三期的方案来看，诱导期化疗省不了，把原来的免疫再加上tarlatamab。1310的思路是诱导期用或者不用化疗，维持期就用免疫+adc。在免疫疗法里有很多竞争对手，感觉数据都不错，比如维立志博LBL-024、MK-6070的DLL3 三抗TCE、泽璟制药ZG006，tarlatamab、MK-6070的DLL3 三抗、泽璟制药ZG006三抗都属于TCE，给药方式都很复杂，需要剂量爬坡，如果维立志博后面数据能做出来，比较有前景。 在ADC里，目前有临床数据的是再鼎的1310与恒瑞/IDEAYA 的 DLL3-ADC，但恒瑞的人数还比较少，安全性数据也没披露，所以不好判断，等年底的数据。 B7-H3在约65%的SCLC肿瘤中为中-高表达。与DLL3 ADC的ORR数据差不多，但B7-H3 的≥G3 TRAE普遍大于50%，毒性大，后续联合用药有瓶颈。后面再鼎值得关注的数据是样本大后，1.6mg的安全性是不是还是这么好，PFS和OS数据能不能延长（虽然ORR很好，但SCLC刚开始对化疗敏感度高，但复发高，所以这个数据很重要），等下半年的单药数据披露。 再鼎目前最大的优势是兼顾了疗效和安全性，尤其是脑转移优势，看能否把优势一直保持住。市场空间来看，主要取决于PFS，目前tarlatamab的二线PFS是4个月，实际用5个月左右，差不多15万美元，按2万人，30亿美元的市场。一线标准治疗的PFS目前是5个月，看哪家能把PFS做长。此外还有个市场，就是局限期SCLC的巩固期，目前是度伐利尤单抗，PFS 16.6月，OS 55月，局限期有1万人，防止局限期的巩固期变成广泛期。  感谢@做多的老白 本文有参考你的文章，结论可能略有不同。 附：目前ADC或双抗在SCLC开二线的注册临床有： 二线 SCLC 的标准治疗仍按复发间隔（CTFI/TFI）分层：≥6 个月优先含铂再挑战；＜6 个月或不可再挑战时，单药系统治疗（tarlatamab、lurbinectedin、topotecan 等）为主。tarlatamab 已被纳入指南作为二线/后续治疗的“优选（Preferred）”选项，且有随机Ⅲ期（DeLLphi-304）证据显示优于化疗。 1.默沙东Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DS-7300；靶点 B7-H3）— IDeate-Lung02（NCT06203210）复发 ES-SCLC，仅1线含铂后进展；全球多中心。12 mg/kg Q3W；目标入组≈460例。2024-08-01宣布首例给药。I-DXd vs 医生选择化疗（阿曲布星/鲁比替定/托泊替康）。双主要终点＝BICR 评估的 ORR + OS。早期数据，12mg/kg，PFS 5.5月，OS 11.8月，≥G3 TEAE 50%。治疗相关 ILD/肺炎（独立判定）：11.9%。因不良事件停药：16.7%。 2)宜联 YL201（B7-H3 ADC，MediLink）— NCT06612151。复发 SCLC。中国。主要终点：OS。N≈438；实际开组 2024-12-17。YL201 vs 静脉托泊替康。2.0 mg/kg：ORR 67.7%；mPFS 7.6 月；≥G3 TRAE 50.0%。脑转移亚组 ORR 52.2%、mPFS 5.3 月。整体治疗相关 ILD 1.3%。停药 5.4%；减量 17.0%。 3) HS-20093（又称 GSK’227，B7-H3 ADC，翰森/GSK）。临床A:一线含铂后进展的 LS/ES-SCLC。主要终点：OS。N≈460。中国。HS-20093 vs 托泊替康。招募中。临床B:（LS-SCLC 同步放化疗后巩固）HS-20093 vs 主动随访（观察）。尚未招募。8 mg/kg：ORR61.3%（n=31）mPFS5.9 月 ，mOS 9.8 月。≥G3 TRAE 中性粒细胞计数减少 39.3%，白细胞计数减少 33.9%，淋巴细胞计数减少 25.0%，血小板计数减少 17.9%，贫血 16.1% 。 4) MHB088C（B7-H3 ADC；明慧/齐鲁）— NCT06954246。复发 ES-SCLC（一线含铂后）。MHB088C vs 医生选择治疗（TPC：托泊替康/伊立替康/紫杉类等）。中国。主要终点：OS。招募中。2.0 mg/kg Q2W（n=33）：ORR 57.6%（确证 42.4%），DCR 87.9%，mPFS 5.9 月；ASCO 2025（ES-SCLC n=91）：最常见 ≥3 级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血；1.6/2.0 mg/kg Q2W 两个剂量层这三项为“个位数比例”。 5.Sacituzumab govitecan（Trodelvy，TROP-2 ADC） vs 标准治疗（托泊替康）；EVOKE-SCLC-04：III 期、全球、随机；目标：既往治疗后进展的 ES-SCLC；状态：招募中；NCT06801834。N=43，ORR 41.9%，PFS 4.40 月；OS 13.60 月，≥G3 TEAE 74.4%，1 例与治疗相关的致死事件。 6. BMS-986507（izalontamab brengitecan，EGFR×HER3 双特异 ADC） vs 拓扑替康｜NCT06500026。2025 年招募中。早期数据58 例，ORR：55.2%。mPFS：4.0 个月，mOS：12.0 个月。≥3级 TRAE 71%。因 TRAE 停药率 12.1%。2 例感染相关死亡。20 例在既往治疗线数一次的 SCLC 患者亚组中， ORR 80%，mPFS 6.9 月、mOS 15.1 月。 7.BioNTech，BNT327/PM8002，双抗，二线 ES-SCLC 的Ⅲ期（NCT06616532：PM8002+紫杉醇 vs 研究者选择）。2024-11-13 实际开组，目标 404 例。多国/全球。PM8002 + 紫杉醇ORR 72.7%（16/22）、DCR 81.8%（18/22）、中位 PFS 5.5 个月。≥3 级治疗相关 AE 73.1%。TRAE 停药 1 例。 8.NCCN 已将 tarlatamab 列为复发 ES-SCLC 的**后续治疗（Category 2A）选项，安进，DeLLphi-304（Ⅲ期，二线随机对照；ASCO 口头报告 + NEJM 发表）确诊小细胞肺癌，且在一线含铂方案（可伴随或不伴随PD-(L)1抑制剂）治疗期间或之后进展/复发（二线场景）。一线含铂治疗后进展的 SCLC 随机分配 tarlatamab 10 mg Q2W vs 医师选择化疗（拓扑替康/阿莫柔比星/鲁比替定），主要终点 OS 达成：mOS 13.6 vs 8.3 月，HR 0.60（95%CI 0.47–0.77；P<0.001）；mPFS 4.2 vs 3.7 月，HR 0.71（95%CI 0.59–0.86）；ORR 35% vs 20%；安全性：≥3级 TRAE：27% vs 62%；严重 TRAE：28% vs 31%；因 TRAE 中断/减量：19% vs 55%；因 TRAE 停药：3% vs 6%；5级 TRAE：0.4% vs 2%。CRS：总体56%（142/252），多数为 1 级；限制期SCLC的cCRT 后未进展的巩固期的注册临床有： 标准治疗：2024 年 ADRIATIC 研究证实 durvalumab 于 cCRT 后未进展的 LS-SCLC 显著改善 OS/PFS，并据此获 FDA 批准，把“cCRT 后免疫巩固”确立为新标准场景。mOS 55.9 vs 33.4 个月。mPFS 16.6 vs 9.2 个月。≥G3 不良事件（任何因）：24.4% vs 24.2%（PBO）。 1.双抗康方AK112-311 / HARMONi-9（cCRT 后未进展的 限制期小细胞肺癌，做的是巩固市场，III 期、注册性、中国），2025年8月完成首例给药，对照组是安慰剂。下面是康方早期临床，非巩固期，AK112/ivonescimab＋EP 一线 ES-SCLC 的 Phase Ib（N=35）。给药方式ivonescimab 3/10/20 mg/kg Q3W 静脉＋卡铂/依托泊苷 4 个周期 → ivonescimab 维持。确证 ORR：80%；DCR：91.4%。各剂量 ORR：3 mg/kg 66.7% / 10 mg/kg 90.9% / 20 mg/kg 76.2%。mPFS ≈ 6.9 个月、mOS ≈ 14.5 个月、1 年 OS ≈ 72%。≥G3 TRAE：60%。TRAE 相关死亡：2 例（5.7%）。 2.复宏汉霖Serplulimab（HLX10，PD-1）＋化疗＋同步放疗 vs 化疗＋同步放疗；III 期、双盲、全球多中心（NCT05353257），主要终点完成2025-07-30。之前做了广泛期 SCLC 一线，斯鲁利单抗 4.5 mg/kg Q3W + 卡铂AUC5 D1 + 依托泊苷100 mg/m² D1–3，化疗最多4个周期，随后维持斯鲁利单抗Q3W直至进展/不可耐受。OS：中位 15.4 vs 10.9个月，PFS中位 5.7 vs 4.3个月，≥3级 TRAE：33.2% vs 27.6%。 3.QL1706（齐鲁，PD-1/CTLA-4 双抗）或 QL1604（PD-1）。QL1706 vs QL1604 单药巩固（cCRT/顺序放化疗后未进展的 LS-SCLC）。目标样本量 636。首例入组2025-01。早期数据治疗初治的 ES-SCLC 患者：QL1706 5 mg/kg Q3W + 依托泊苷100 mg/m² D1–3 + 卡铂AUC5 D1，4–6个周期后维持QL1706 直至进展/不可耐受。ORR：89.7%，≥3级TRAE：37.5%。入组 40 例。在SCLC 队列（n=26）中，ORR 23.1%（6/26）≥3 级 TRAE 16%。 4.君实生物/TopAlliance，JS004-008-III-SCLC / NCT06095583 — Toripalimab（± BTLA抗体 Tifcemalimab）全球多中心，巩固 vs 安慰剂，入组时间：2023-11-15，cCRT后未进展LS-SCLC，三臂、双盲、安慰剂对照III期，A：tifcemalimab+toripalimab；B：toripalimab；C：安慰剂。之前临床，广泛期 SCLC（ES-SCLC）一线：中位 PFS 5.8 vs 5.6 个月，中位 OS 14.6 vs 13.3 个月，≥3 级治疗期不良事件（TEAE）：89.6% vs 89.4%。 5.基石药业SUPPASS（NCT05623267）— Sugemalimab（PD-L1）巩固 vs 安慰剂（II/III期）中国。 6. 安进，DeLLphi-306（NCT06117774）— Tarlatamab 巩固 vs 安慰剂，入组时间：2024-02-20。 总结：限制期大都是之前pd-1+化疗治疗一线广泛期的药，现在用单药来治巩固期，只有安进的Tarlatamab属于新药也在做。广泛期SCLC一线的注册临床： 标准治疗：Atezolizumab+EP（IMpower133）mOS 12.3 vs 10.3 月；Durvalumab+EP（CASPIAN）mOS 12.9 vs 10.5 月。 可能成为的新标准：Lurbinectedin + Atezolizumab 维持（诱导统一为Atezo+Carbo+Eto 4周期）；对照：Atezolizumab 维持。Lurbinectedin是小分子烷化剂，化疗药。中位 OS 13.2 vs 10.6 月，中位 PFS 5.4 vs 2.1 月，ORR 19.4% vs 单药 10.4%。治疗相关（TRAE）：≥3–4 级 25.6% vs 5.8%；5 级 TRAE 0.8% vs 0.4%。取代的是Atezolizumab+EP（IMpower133）这个临床，本质上是在维持期加了化疗。 1.BNT327/PM8002（BioNTech；PD-1×VEGF bsAb）＋卡铂/依托泊苷 vs 阿替利珠单抗＋卡铂/依托泊苷；III 期、全球、多中心、随机；主要看 OS/PFS；状态：招募中；NCT06712355。 首例入组为2025 年 2 月。完成 4 个诱导周期后进入Q3W 维持至最多 2 年。之前做过一线 ES-SCLC 的中国 II 期单臂研究（NCT05844150）共 50 例入组。确证 ORR：85.4%，中位 PFS：6.9 个月。6 月 OS 率 91.7%；12 月 OS 率 72.7%；报道中提及“当前观察到的中位 OS 16.8 个月，但仍未成熟”≥G3 TRAE：86%。因 TRAE 停药：6%；治疗相关死亡：0。 2.安进，如前文。

巨额交易的背后，是国内企业在小细胞肺癌领域的加速崛起。 8月25日，百济神州宣布与Royalty Pharma签订特许权使用费购买协议。后者支付8.85亿美元首付款，获得百济神州旗下塔拉妥单抗（Imdelltra，tarlatamab）在中国以外地区销售的特许权使用费权益。 根据协议条款，百济神州有权在12个月内出售剩余的收取特许权使用费的权利，由此最高可获得6500万美元的额外付款。百济神州还将根据特许权使用费所占比例，享有该产品年销售额超15亿美元的部分收入。 除此之外，根据与安进现有的合作协议，百济神州将保留其他产品的特许权使用费和所有其他权利，包括同类首创、靶向STEAP1和CD3的XmAb双抗xaluritamig，目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行研究。 业内普遍认为，本次百济神州针对塔拉妥单抗的交易，不同于传统的License-out，代表了中国创新药出海模式的又一次重要演进。通过保留产品在中国市场的完整权益和海外部分特许权权益，百济神州既获得了巨额资金回报，又保持了与产品未来业绩的关联性。这种为国内创新药企提供了另一种国际化思路。 塔拉妥单抗步入“收获期” 百济神州/安进与Royalty的首次BD交易，就实现了3大权益： ①8.85亿美元首付款，用于获得Imdelltra[包括任何剂量、形式（包括聚乙二醇化版本）、制剂（短效或长效）、给药方式或给药途径]中国以外地区年度销售的特许权使用费的大部分权利。 ②最多6500万美元额外付款：自交割日至2026年8月25日，百济神州有权自主决定向Royalty Pharma出售额外特许权使用费收取权利，行使该权利最多可获6500万美元额外付款，金额将按额外特许权使用费价值比例调整。 ③额外分成：若Imdelltra年度中国外净收入超15亿美元，还能分享超额部分特许权使用费的一部分，同时仍保留与安进合作协议项下其他经济利益。 这一交易与传统BD交易模式不同，首付额占交易总额上限的93%，交割即付。这意味着无需等待Imdelltra的长期销售验证，不依赖单一里程碑付款，就能快速回笼巨额资金。 业内人士指出，对百济神州而言，这相当于用Imdelltra未来的"现金流预期"换取当下的"发展资金"，既保留了产品的全球商业化主导权，又为后续管线研发腾出了资金空间。同时，最高6500万美元的"卖出选择权"，以及超15亿美元后的额外分成，也给Imdelltra商业化进度超预期留下了增长空间。 之所以能达成一改以往的交易条件，其根本在于Royalty认可Imdelltra本身的产品价值和可预期的市场竞争力上。 塔拉妥单抗是一款同类首创免疫疗法，可同时结合肿瘤细胞上的DLL3蛋白和T细胞上的CD3蛋白，从而激活T细胞以杀死表达DLL3蛋白的肿瘤细胞，通过形成溶细胞突触诱导肿瘤细胞裂解。 据了解，该药由安进和百济神州联合开发。2024年5月，塔拉妥单抗获FDA加速批准上市，用于铂类化疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗，成为全球首个靶向DLL3的双抗药物。国内方面，该药用于ES-SCLC患者二线治疗、三线治疗的上市申请皆于7月获受理。 2025年4月，安进宣布塔拉妥单抗在Ⅲ期DeLLphi-304研究中达到主要终点。该研究纳入前线铂类化疗后进展的ES-SCLC患者，对比标准治疗（SOC）化疗显示，塔拉妥单抗显著延长总生存期（OS），塔拉妥单抗的中位 OS 为 13.6 个月（vs 8.3 个月），且具有统计学和临床意义。此次Ⅲ期数据，或将为其未来市场前景提供更加坚实的基础。 除此之外，塔拉妥单抗正在多项研究中接受评估，且进展可喜，这意味着该药未来拥有更广阔的市场前景。 包括：DeLLphi-303，评估塔拉妥单抗联合标准治疗方案用于ES-SCLC患者一线治疗的Ib期研究；DeLLphi-304，比较塔拉妥单抗单药与标准化疗方案用于ES-SCLC患者二线治疗的随机Ⅲ期试验；DeLLphi-306，评估塔拉妥单抗用于治疗接受同步放化疗后的局限期SCLC患者的随机、安慰剂对照、Ⅲ期试验；DeLLphi-308，评估塔拉妥单抗皮下给药用于ES-SCLC患者二线及后线治疗的Ib期研究；以及DeLLphi-309，评估塔拉妥单抗其他静脉给药方案用于ES-SCLC患者二线治疗的Ⅱ期研究。 国内SCLC研发提速 SCLC是一种具有高度侵袭性和破坏性的恶性肿瘤，具有生长迅速、易转移等特点，约占全球所有肺癌病例的15%，其中大约70%的SCLC患者被进一步诊断为ES-SCLC。目前SCLC患者的一线治疗仍以含铂化疗为主，但是大多数患者在6个月内就会出现疾病进展，而且复发后的治疗选择非常有限，中位生存时间仅8~10个月。 鉴于其治疗挑战性和潜在的市场，国内方面，国内多家企业正在小细胞肺癌领域积极布局，正大天晴、齐鲁制药、普米斯等皆有布局研态势火热。 2024年5月，正大天晴贝莫苏拜单抗注射液联合安罗替尼、依托泊苷及卡铂一线治疗ES-SCLC获批上市。据了解，在ETER701Ⅲ期研究中，接受该四药联合疗法的患者中位总生存期（OS）达19.3个月，较单纯化疗延长7.4个月，疗效数据亮眼。这是国内首个PD-L1抗体与安罗替尼联合用于ES-SCLC的一线疗法，为该类型患者提供了新的治疗选择。 在新药研究方面，进入关键性临床的在研药物主要分为三大领域ADC药物、DLL3 TCE和IO双抗/混抗。 如普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002目前已经在中国（二线治疗）和美国（一线治疗）分别开展PM8002治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究。 日前，2025年欧洲肺癌大会（ELCC）报道了PM8002+依托泊苷+铂类化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌Ⅱ期研究的数据更新。数据显示，截至2024年12月20日，48例患者已完成至少1次肿瘤评估，5例患者仍在接受治疗。48例患者中有42例为部分缓解，总体客观缓解率(ORR)为87.5%；确认的客观缓解率为85.4%，疾病控制率为100%。 此外，齐鲁制药的艾托组合PD-1/CTLA-4组合抗体，今年2月，在药物临床试验登记与信息公示平台官网，齐鲁制药登记了一项 QL1706 注射液（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）单药巩固治疗局限期小细胞肺癌的 Ⅲ 期临床研究（CTR20250450）。 生物制药领域的资本运作与创新研发正在重塑小细胞肺癌的治疗格局。但业内亦有警醒声音，虽然国内企业在SCLC领域具有全球领先的竞争优势和优异的早期研发数据，但研发失败和安全性风险依然存在。 编辑：张洁莹 版式编辑：陈淑文 审校：马飞、张松 赖诗卿、宣建伟、殷劲群等专家、企业代表畅谈商保目录申报要点 “十四五”中药创新药已批27个！扬子江、绿叶、海博特共议高质量发展破局点 不降价就禁用！中成药价格治理加码，太极、片仔癀等巨头业绩大考 www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势 长按关注医药经济报 《中国处方药》 学术公众号 聚焦药学学术和循证研究 长按关注中国处方药 《医药经济报》 终端公众号 记录药品终端产经大事件 长按关注21世纪药店