A Phase 1/2 Trial of the Doublet Combination of Avutometinib and Defactinib and As a Triplet in Combination with Temozolomide in Patients with High Grade Malignant Brain Tumours Within the 5G Platform

The purpose of this clinical trial is to evaluate the safety and tolerability of avutometinib and defactinib and to determine the preliminary antitumour activity of avutometinib and defactinib administered at the recommended Phase 2 dose (RP2D). In the Phase 1b of this study parallel biomarker defined arms will be opened, initially in the relapsed GMB setting, enrolling 12 patients onto each arm. These patients will be treated with avutometinib and defactinib double therapy. Avutometinib will be administered orally at 3.2mg twice a week (e.g., on Monday / Thursday or Tuesday / Friday) with or without a meal. The total weekly dose of avutometinib is 6.4mg. Defactinib will be administered orally, at 200mg, twice a day within 30 min after a meal. The total daily dose of defactinib is 400mg.
Once a treatment in any biomarker arm has met the "GO" decision (≥3 successes/12 patients) for relapsed GBM in Phase 1b, that arm can progress to Phase 2. The primary objective of Phase 2 is to determine the antitumour activity of investigational agents administered at the RP2D in patients with molecularly defined malignant brain tumours.

开始日期2024-11-04

申办/合作机构

The Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital

[+5]

NCT06369259 / Not yet recruiting临床2期IIT

Open-label Phase 2 Study of Avutometinib (RAF/MEK Clamp) in Combination With Defactinib (FAK Inhibitor) and Cetuximab in Patients With Unresectable, Anti-EGFR-Refractory Advanced Colorectal Cancer

To learn if avutometinib in combination with defactinib and cetuximab can help to control unresectable, anti-EGFR-refractory, advanced colorectal cancer.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06487221 / Recruiting临床2期IIT

A Phase II Trial of Avutometinib in Combination With Defactinib in Metastatic Diffuse Gastric Cancer

The purpose of this study is to determine if the combination study treatment with avutometinib and defactinib will prolong life in participants, is effective in decreasing the size of the tumor(s), and if it is safe in subjects with diffuse-type stomach cancer.

开始日期2024-10-28

申办/合作机构

Columbia University

[+1]

100 项与 Defactinib 相关的临床结果

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100 项与 Defactinib 相关的转化医学

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100 项与 Defactinib 相关的专利（医药）

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项与 Defactinib 相关的文献（医药）

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Development of novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitors for targeting cancer: Structural insights and therapeutic potential

Review

作者: Zhang, Yuming ; Li, Yingnan ; Zhan, Zixuan ; Mao, Wuyu ; Zhang, Jifa

Focal adhesion kinase (FAK) is a non-receptor tyrosine kinase frequently overexpressed in various cancer cells, facilitating tumor growth through the regulation of cell adhesion, migration, and proliferation. Consequently, targeting FAK is considered a promising anti-tumor strategy, particularly for invasive cancers. Numerous potent small-molecule inhibitors have progressed to clinical trials. Among these, Defactinib is under evaluation for regulatory approval as a treatment for ovarian serous tumors. Furthermore, novel FAK inhibitors, including PROTACs, have emerged as key research focuses, anticipated to overcome the limitations of traditional inhibitors. In this Perspective, we highlight the protein structure, biological functions, relevant signaling pathways, and associations of FAK with cancer development. We also analyze the clinical status of FAK inhibitors, paying special attention to the various classes of FAK inhibitors, with detailed analyses of their chemical structures, structure-activity relationships (SARs), bioactivity profiles, selectivity profiles, and therapeutic potentials.

2024-10-23·Science Translational Medicine

Stromal reprogramming overcomes resistance to RAS-MAPK inhibition to improve pancreas cancer responses to cytotoxic and immune therapy

Article

作者: DeNardo, David G. ; Beatty, Gregory L. ; Chen, Jie ; Klomp, Jeffrey A. ; Kao, Yu-Lan ; Turner, Madeleine C. ; Coho, Heather ; Pachter, Jonathan A. ; Schmidt, Andrew D. ; Hogg, Graham D. ; Weinstein, Alyssa G. ; Liu, Xiuting ; Kang, Liang-I ; Coma, Silvia ; Coho, Kayjana S. ; Ahmad, Faiz ; Baer, John M. ; Stone, Meredith L. ; Bryant, Kirsten L. ; Knolhoff, Brett L. ; Lim, Kian-Huat

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a lethal malignancy that is often resistant to therapy. An immune suppressive tumor microenvironment (TME) and oncogenic mutations in KRAS have both been implicated as drivers of resistance to therapy. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibition has not yet shown clinical efficacy, likely because of rapid acquisition of tumor-intrinsic resistance. However, the unique PDAC TME may also be a driver of resistance. We found that long-term focal adhesion kinase (FAK) inhibitor treatment led to hyperactivation of the RAS/MAPK pathway in PDAC cells in mouse models and tissues from patients with PDAC. Concomitant inhibition of both FAK (with VS-4718) and rapidly accelerated fibrosarcoma and MAPK kinase (RAF-MEK) (with avutometinib) induced tumor growth inhibition and increased survival across multiple PDAC mouse models. In the TME, cancer-associated fibroblasts (CAFs) impaired the down-regulation of MYC by RAF-MEK inhibition in PDAC cells, resulting in resistance. By contrast, FAK inhibition reprogramed CAFs to suppress the production of FGF1, which can drive resistance to RAF-MEK inhibition. The addition of chemotherapy to combined FAK and RAF-MEK inhibition led to tumor regression, a decrease in liver metastasis, and improved survival in KRAS-driven PDAC mouse models. Combination of FAK and RAF-MEK inhibition alone improved antitumor immunity and priming of T cell responses in response to chemotherapy. These findings provided the rationale for an ongoing clinical trial evaluating the efficacy of avutometinib and defactinib in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel in patients with PDAC and may suggest further paths for combined stromal and tumor-targeting therapies.

2024-10-01·PLACENTA

High expression of CX3CL1/CX3CR1 at the mother-fetus interface of preeclampsia inhibits trophoblast invasion and migration

Article

作者: Yang, Ping ; Li, Aihua ; Wang, Xietong ; Shi, Jingjing ; Yin, Junbin ; Wang, Ping ; Meng, Jinlai ; Liu, Haixia

项与 Defactinib 相关的新闻（医药）

2024-11-08

·CPHI制药在线

MEK抑制剂研究进展

关注并星标CPHI制药在线在癌症治疗领域，针对细胞内信号通路的靶向治疗一直是研究的热点。MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）作为MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路中的关键激酶，其抑制剂的研究取得了显著的进展，为肿瘤治疗带来了新的希望。或许很多人会说：“我从来没有听说过MEK这个靶点呀？”但是，肯定有很多人听说过一条颇有名气的信号通路——MAPK。在包括NSCLC、黑色素瘤和结肠癌在内的多种肿瘤中，这一通路均被发现存在激活。一、什么是MEK？ MEK处于 RAS-RAF-MEK-ERK通路的中间环节，该通路在细胞增殖、分化和存活中发挥着重要作用。当这一通路发生异常激活时，会导致细胞的异常生长和癌症的发生发展。因此，抑制MEK 的活性成为了一种有潜力的癌症治疗策略。 MEK是一种双重特异性蛋白激酶（线粒体活性蛋白激酶）的编码基因，除此之外，它还有一个非常洋气的名字叫做MAP2K。所谓激酶，我们可以理解为使其它分子“激动”的酶。当MEK把自身ATP的高能磷酸“献给”另一个蛋白（也称作底物分子磷酸化）的时候，这个蛋白的某些氨基酸便能够“激动地”收获这一磷酸，该蛋白也因此获得了更高的能量。我们可以把MAPK信号通路想象成从细胞表面通往细胞核的一条高速公路，那么该通路的每一个分子都是一个重要的传递使者（细胞内信使），它们通过磷酸化方式来传递信息。我们所关注的MEK蛋白激酶位于MAPK信号通路的中游，在上游，它可以被RAS和RAF相继激活；而在下游，MEK能够作用于该通路最后的一个信号分子——ERK。当磷酸化的ERK进入细胞核内时，便有可能改变细胞从生长发育到增殖分化的多种生理过程，给身体健康带来很大的麻烦。 MAPK信号通路示意图图片来源：http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ctrv.2016.12.001 这些信使分子看似有点陌生，但在比如非小细胞肺癌NCCN指南所推荐的八大检测靶点中，EGFR、KRAS和BRAF三个靶点的突变都与MAPK信号通路异常有关。并且，这三个基因在NSCLC中一点也不罕见，发病率加起来甚至能够达到70%~80%。由于迄今为止，ERK仍然是MEK 蛋白激酶唯一已知的作用分子。这种紧密的选择性使得MEK在把控MAPK通路的信号传递上发挥了重要的战略作用，许多针对该信号通路的药物也将研发目标放在抑制这一关键的蛋白上。目前已知的蛋白激酶的根据其作用位点主要分为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶和组氨酸蛋白激酶。而MEK之所以属于双重性激酶，正是因为其作用位点不是一个，而是两个！它既可以选择性地磷酸化底物分子的丝氨酸/苏氨酸，同时也能够磷酸化酪氨酸。除了能够激活其它蛋白外，MEK的独特意义也体现在其自身能够被其上游的蛋白激活。了解了蛋白的功能后，再来看其结构或许会容易许多。MEK有三个关键结构域（图1），其中部的核心结构域包含有ATP和催化位点，其它的两个结构域则分别起着连接的功能，负责与其它蛋白相互作用。实际上，MEK属于一个庞大的蛋白家族，该家族成员能够由7个不同的基因所编码，其中的MEK1和MEK2具有重要意义。二、MEK抑制剂有哪些靶向药获批上市了？近年来，多种 MEK抑制剂被研发出来，并在临床试验中展现出了一定的疗效。这些抑制剂通过与MEK 蛋白结合，阻断其磷酸化活性，从而抑制下游信号的传递。截止2024年5月，全球已上市5款MEK1/2抑制剂： 1.阿斯利康：司美替尼（Selumetinib、科赛优），国内已上市，可医保报销；作用靶点：MEK 规格剂量：10毫克*60粒；25毫克*60粒中国上市：2023年5月国内首次获批上市医保报销适应症/报销条件：医保乙类，用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 1 型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗；医保报销前价格：10毫克*60粒（11187元/盒）；25毫克*60粒（22560元/盒）用法用量：服用方法是空腹（餐前2小时或餐后1小时），用水送服，不可掰开胶囊或咀嚼，剂量为25mg/m2每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。临床效果：司美替尼的获批是基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，司美替尼的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82%的患者持续缓解至少12个月。 2.诺华：曲美替尼(Trametinib、迈吉宁)，国内已上市，可医保报销；作用靶点：BRAF V600E 中国上市：2022年3月，首次国内获批上市 2024年最新价格：9976.5元/盒医保报销：医保乙类，可医保报销用法用量：口服，2mg，每日一次，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。 3.罗氏/Exelixis：考比替尼（Cobimetinib）；药品英文名：Cobimetinib 美国获批上市：2015年11月首次获批上市美国版价格：8103美金/盒中国上市：国内未获批上市医保报销：未在国内上市，不能医保报销适应症：1、考比替尼是一种激酶抑制剂，适用为患者有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAF V600E或V600K突变，与威罗菲尼联用的治疗。2、使用限制：考比替尼不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。用法用量：推荐剂量：每28天一个疗程，前21天每天一次口服60 mg，28天为一周期，直至疾病进展或不可接受毒性。临床效果：黑色素瘤：维莫非尼联合考比替尼治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，无进展生存期PFS为12.3个月，比威罗非尼单药组（PFS7.2月）延长5个月。结直肠癌：PDL1单抗阿特朱单抗联合考比替尼治疗KRAS突变的结直肠癌患者，有效率ORR是20%。试验中也包含微卫星稳定MSS的结直肠癌患者，此类患者单用免疫治疗的疗效一般，但联合考比替尼后可以改善免疫微环境来提高MSS患者的整体免疫疗效。 4.辉瑞：比美替尼（Binimetinib）；美国上市：2018年6月份首次获批上市中国获批上市：国内未获批上市适应症：比美替尼是一种激酶抑制剂，与康奈非尼（encorafenib）联合用于治疗患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 5.科州制药：妥拉美替尼（tunlametinib，商品名：科露平），国内已上市。作用靶点：MEK1/2 2024年最新价格：9390元/瓶规格剂量：3mg*56粒/瓶中国上市时间：2024年3月医保报销适应症：截止2024年9月份，尚未纳入医保报销目录，不能医保报销首次获批适应症：NRAS突变的晚期黑色素瘤，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。用法用量：科露平可用于含抗PD-1/PD-L1 治疗失败的NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者，推荐剂量是每次12mg，每日两次口服（约每12小时服用一次），空腹或随餐均可。临床效果：在 2023 ASCO 年会上公布了妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的?Ⅱ 期关键注册临床研究结果。该研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的?ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。所有患者均纳入安全性分析，安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件，本研究未发生与研究药物相关导致死亡的 AE。三、部分在研MEK抑制剂目前，多个MEK抑制剂已经进入不同的研发阶段，涉及的企业包括复星医药、罗氏、NFlection Therapeutics、武田、恒瑞医药、辉瑞/Springworks Therapeutics、正大天晴、基石药业、璧辰医药以及Pasithea Therapeutics等。 1、FCN-159，2024年5月20日，复星医药的「FCN-159片」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）；2024年4月，该药被CDE纳入优先审评，用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。 2、Avutometinib，由罗氏研发，处于II期临床阶段，针对卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。美国食品和药物管理局（FDA）批准了突破性治疗指定，将Avutometinib 和Defactinib（一种选择性 FAK 抑制剂）的研究组合用于治疗所有复发性低级别浆液性癌症（LGSOC）患者，无论其在一种或多种先前的治疗方案（包括基于铂的化疗）后的 KRAS 状态如何。Avutometinib 单独或与 defactinib 联合使用也被美国食品药品监督管理局授予孤儿药指定，用于治疗 LGSOC。 3、NFX-179，由NFlection Therapeutics研发，同样处于II期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病等。 4、TAK-733，由武田研发，针对家族性腺瘤性息肉和胃癌。 5、SHR-7390，由恒瑞医药研发，用于治疗乳腺癌等实体瘤。 6、Mirdametinib，由辉瑞和Springworks Therapeutics共同研发，针对丛状神经纤维瘤和实体瘤。 7、TQ-B3234，由正大天晴研发，处于I期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病。 8、CS-3006，由基石药业研发，针对实体瘤。 9、ABM-168，由璧辰医药研发，用于治疗晚期实体瘤。 10、CIP-137401，由Pasithea Therapeutics研发，目前处于临床前阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病和努南综合征。总之，MEK 抑制剂在癌症治疗中的研究进展令人鼓舞，但仍有许多问题需要进一步解决。随着研究的不断深入，相信MEK 抑制剂将在癌症治疗中发挥更重要的作用，为患者带来更多的生存获益和生活质量的提高。未来，我们期待更多关于 MEK 抑制剂的创新性研究成果，为癌症治疗开辟更广阔的前景，实现更精准、更有效的肿瘤治疗，为众多癌症患者带来新的曙光。参考文献：【1】Yaeger R, Corcoran R B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341. 【2】Arcila ME, Drilon A, Sylvester BE, Lovly CM, Borsu L, Reva B, Kris MG, Solit DB, Ladanyi M. MAP2K1 (MEK1) Mutations Define a Distinct Subset of Lung Adenocarcinoma Associated with Smoking. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1935-43. 【智药研习社线上研习会报名】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究

2024-11-04

·CPHI制药在线

KRAS突变新希望！Avutometinib与defactinib组合治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌获FDA授予孤儿药

关注并星标CPHI制药在线 2024年3月,美国食品药品管理局（FDA）赋予了 Avutometinib（VS-6766）单独或者和FAK 抑制剂Defactinib（VS-6063）联合用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的孤儿药资格，此称号象征着针对该卵巢癌的治疗取得了关键的进展，当下这种亚型肿瘤尚未拥有获得FDA批准的疗法。在和美国食品药品监督管理局（FDA）开展了 A类会议之后，VerastemOncology 计划于2024 年10 月完成新药申请（NDA），请求批准联合药物Avutometinib（VS-6766）与 defactinib（VS-6063）应用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的成年患者，这些患者必须经历过至少 1线系统治疗并且携带有 KRAS突变。卵巢癌作为在女性生殖系统当中一个相当棘手的恶性肿瘤，长时间以来为患者以及医疗领域造成了巨大的难题。依据众多的医学研究数据显示，低级别浆液性卵巢癌是一种并不常见的癌症类别，常常和RAS/MAPK 通路的变异存在关联，在所有新出现的上皮性卵巢癌当中所占比例不足 10%。目前，对于这类疾病现有的治疗方式的客观缓解率（ORR）波动较大，处于0%至26%之间。这种尚未被满足的治疗需求推动了对于 Avutometinib这种全新口服 RAF/MEK抑制剂的进一步探索。 #01 kras突变 RAS是最著名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的肿瘤携带RAS变异，而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在过去的三十年中，持续的努力未能开发出批准的KRAs突变癌症治疗方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突变是与癌症相关的常见基因突变。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突变的肿瘤病人，预后一般也不太好，生存期往往会明显短于那些没有KRAS激活突变的病人。当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信号通路打开之后，刺激细胞增殖、迁移，最终形成恶性肿瘤。致癌的KRAS基因突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外，对TME也会产生影响。致癌性KRAS以旁分泌方式诱导影响基质周围的细胞（如成纤维细胞，先天性和适应性免疫细胞），这些基质细胞反过来又促进了癌症的恶性。 RAS 信号通路以及相关靶点药物图片来源：参考文献1 #02 Avutometinib和Defactinib Avutometinib（VS-6766）属于一种 RAF/MEK 抑制剂，它借助形成无活性的复合物，对 ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻断，进而强化对RAS/MAPK 信号通路的抑制效能。此药物由 Verastem Oncology公司所研发，当下在美国和中国均未获取批准上市的许可。纵然面临若干挑战，不过 Avutometinib 的潜能与相关研究依旧在推进，尤其是在和 FAK抑制剂 Defactinib 的联合治疗方面呈现出了乐观的研究展望。 Defactinib 身为一类特定的 FAK抑制剂，所瞄准的是一条已知的信号通路，这条通路和对多种抗癌药物形成耐药性存在关联。 #03 Avutometinib+Defactinib临床疗效数据 2023年的 ASCO 年会上展示了 2期 RAMP201试验（NCT04625270）的相关数据。RAMP201 属于一项 2期、以开放标签形式进行、随机开展的研究，旨在探究 Avutometinib与 Defactinib联合疗法对伴有或未伴有KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌患者所起到的作用。此项研究预计将吸纳225名患者，预期完成的时间设定在 2026年 12月。RAMP201 汇集了以往接受过化疗并且按照 RECISTv1.1标准具备可量测病症的复发性低级别浆液性卵巢癌患者。需要着重指出的是，先前接受过 MEK 抑制剂治疗的患者能够参与此治疗。患者必须是在从前至少经历过一次全身性治疗后产生疾病进展或者复发，ECOG表现为1 级及以下，器官功能处于正常状态，之前治疗带来的毒性反应已经完全消退，同时同意对具备生育能力的患者实施高效避孕手段，这样才满足参与该项研究的要求。假如患者在研究启动前 4周内接受过全身性抗癌治疗、同时患有高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移、有具有医学意义的横纹肌溶解病史或者同时罹患心脏病或者阻塞性肺病，那么就不符合参与试验的条件。患者被随机划分成接受Avutometinib单独治疗或者是 Avutometinib 与 Defactinib 联合治疗。在研究的 A 部分以及 B 部分当中，患者被安排独自接受 Avutometinib或者与 Defactinib 联合进行治疗。采用单药治疗的患者每周口服 Avutometinib 两次，每次剂量为4 毫克，治疗周期为3 周用药，1周停药。在联合治疗组内，Avutometinib 的剂量为每周两次，每次3.2毫克，同时口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用药，1周停药的规划执行。港安健康国际医疗补充提到，该试验的主要终点在于盲法独立审查的 ORR。结果表明，复发性低级别浆液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 与Defactinib联合治疗的（n=29），其总反应率（ORR）达到45%（95%置信区间，26%-64%）。所有产生应答的患者皆获取了部分应答（PR），疾病稳定（SD）率和疾病进展（PD）率分别是45%和10%。疾病控制率（DCR）为 90%。接受 Avutometinib单一药物治疗的患者（n=30），其 ORR为 10%（95%置信区间，2%-24%）。在单药治疗组中，有1 名患者（3%）获得完全应答，2 名患者（7%）获得 PR。SD率、PD率和 DCR 分别是83%、10%和 93%。其他相关数据表明，接受联合疗法治疗的 KRAS基因突变患者（n=15），其 ORR为 60%，DCR 为100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分别是29%和79%。在单药治疗组中，携带 KRAS突变的患者（n=15），已确诊的 ORR为 13%，DCR为 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分别是 6%和 88%。在安全性这一方面，接受 Avutometinib 单药治疗的患者中，有29%（n=70），接受联合治疗的患者中有17%（n=81）需要降低用药剂量。此外，12.3%的联合治疗组患者因为治疗中出现的不良反应（AEs）而中断Avutometinib或 Defactinib 的治疗，当中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中断治疗。在单药治疗组中，超过 20%的患者报告的最为常见的治疗相关不良反应（TRAEs）包含恶心（任何程度，55.7%；≥3 级，4.3%）、腹泻（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水肿（48.6%；0%）、呕吐（40.0%；5.7%）、视力模糊（41.4%；1.4%）、痤疮样皮炎（38.6%；8.6%）、疲劳（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮肤干燥（32.9%；0%）以及贫血（27.1%；11.4%）。对于 Avutometinib 与Defactinib 的联合使用，20%以上患者最为常见的 TRAEs 涵盖恶心（任何等级，61.7%；等级≥3，0%）、腹泻（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水肿（42.0%；1.2%）、呕吐（37.0%；0%）、视力模糊（35.8%；0%）、痤疮样皮炎（34.6%；2.5%）、疲劳（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮肤干燥（22.2%；0%）以及贫血（17.3%；3.7%）。 #04 Avutometinib+Defactinib研究展望此外，Avutometinib 与Defactinib联合疗法在 RAMP301试验（NCT06072781）的3 期确认性试验中正接受评估，且要与标准化疗或者激素疗法做对比。3 期的 RAMP201 试验（NCT04625270）也在针对复发性低级别浆液性卵巢癌患者的联合用药状况展开研究，当下已经完成了剂量优化、剂量扩大以及低剂量评估队列的入组相关工作。RAMP301 属于3 期、开放标签以及随机化的研究，其研究的对象为复发性低级别浆液性卵巢癌患者，研究的内容是 Avutometinib+Defactinib联合治疗和研究者所选择的治疗方式。港安健康国际医疗补充，次要终点涵盖了总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）发生的频次和严重程度、药代动力学以及健康相关的生活质量。实验组的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周两次，同时外加 Defactinib 200 毫克，每日两次，持续21天，休息7 天，以 28天作为一个周期。在活性对比组之中，患者接受聚乙二醇脂质体多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者来曲唑进行治疗，周期也是28 天。患者必须在先前至少经历过一次全身治疗后出现疾病进展或者复发、ECOG 表现为 1级及更低、器官功能正常、既往治疗相关的毒性反应已经完全恢复，并且同意对具备生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有参与试验的资格。要是患者在研究开始前4 周内接受过全身性的抗癌治疗、并存高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移或者脊髓压迫、有医学层面上具有意义的横纹肌溶解病史或者需要全身性治疗的活动性感染，那么就不符合参与试验的条件。此项研究预计招募270名患者，预计完成的时间为2031 年2 月。总之，Avutometinib（VS-6766）与 defactinib 组合治疗 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌为这一难治疾病的治疗带来了新的曙光。尽管目前仍存在一些问题和挑战，但通过不断的研究和探索，有望为患者提供更有效的治疗方案，改善他们的生活质量和预后。相信在不久的将来，这一领域将会取得更多的突破和进展，为攻克妇科恶性肿瘤带来更大的希望。参考文献： 1.Punekar Salman R,Velcheti Vamsidhar,?Neel Benjamin G,et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19: 637-655 2.Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed March 6, 2024. 3.Banerjee SN, Ring KL, Van Nieuwenhuysen E, et al. Initial efficacy and safety results from ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201: A phase 2 study of avutometinib (VS-6766) ± defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):5515. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5515 END 【智药研习社线上研习会报名】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

孤儿药

2024-11-01

·Pharmaceutical Technology

Verastem Oncology submits NDA for ovarian cancer treatment

Verastem initiated the rolling NDA submission in May. Credit: Jo Panuwat D via Shutterstock. Verastem Oncology has concluded the rolling submission of a new drug application (NDA) to the US Food and Drug Administration (FDA) for a combination of avutometinib and defactinib for low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). Avutometinib is an oral rapidly accelerated fibrosarcoma/mitogen-activated protein kinase kinase clamp while defactinib is an oral selective focal adhesion kinase inhibitor. The NDA was submitted under the FDA’s accelerated approval pathway, with Verastem requesting a priority review. If the FDA grants priority review, a decision on the NDA could come within six months after the 60-day filing period. Verastem initiated the rolling NDA submission in May 2024, based on the preliminary results from the Phase II RAMP 201 study. The two-part, multicentre, adaptive, parallel cohort, randomised, open-label trial assessed the efficacy and safety of avutometinib alone and in combination with defactinib in patients with recurrent LGSOC. The study reported an overall response rate of 44%, median progression-free survival of 22 months, and a six-month disease control rate of 70% in patients with Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutant LGSOC. The treatment was also generally well-tolerated, with a discontinuation rate due to adverse events of 10% across all patients. In addition to the RAMP 201 study findings, the NDA includes supportive data from the FRAME Phase I trial. The combination was previously awarded breakthrough therapy designation by the US regulator to treat patients with recurrent LGSOC after one or more previous lines of therapy, along with platinum-based chemotherapy. Avutometinib, alone and in combination with defactinib, received orphan drug designation status for treating LGSOC. Verastem is actively enroling patients in the international Phase III RAMP 301 trial, which the company said will serve as a confirmatory study for the initial indication. This trial is also anticipated to support an expanded indication, irrespective of KRAS mutation status.

临床结果申请上市临床2期优先审批临床3期

100 项与 Defactinib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10618	-	-	DB12282

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
交界性卵巢浆液性肿瘤	申请上市	美国	Verastem, Inc.	2024-05-24
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	澳大利亚	Verastem, Inc.	2024-03-18
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	加拿大	Verastem, Inc.	2024-03-18
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	法国	Verastem, Inc.	2024-03-18
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	意大利	Verastem, Inc.	2024-03-18
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	西班牙	Verastem, Inc.	2024-03-18
卵巢浆液性肿瘤	临床3期	英国	Verastem, Inc.	2024-03-18
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	英国	Verastem, Inc.	2024-11-04
晚期肺腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2024-07-31
脑转移瘤	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2024-02-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05669482 (RAMP 205, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌一线	18	Avutometinib/defactinib + gemcitabine/nab-paclitaxel	餘醖鹽觸網選衊願鹹糧(壓鏇齋鏇齋鏇廠遞製選) = 鹽鏇壓齋鬱範鑰衊壓觸壓範範鬱憲觸網醖鬱鬱 (廠遞齋顧衊選簾糧憲願 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT02004028 (CTgov)	临床2期	恶性胸膜间皮瘤	35	Defactinib (Cohort 1)	築構鑰選遞製醖願壓製(夢窪選獵選廠觸製憲淵) = 簾網夢糧鹽壓襯壓範鏇壓憲夢繭繭願遞糧鬱鹽 (鏇鏇憲艱襯廠鹽淵鹽鹹, 願鏇窪夢鏇網艱艱網鬱 ~ 簾膚繭蓋夢鹽觸壓餘觸) 更多	-	2024-02-20
				Defactinib (Cohort 2)	築構鑰選遞製醖願壓製(夢窪選獵選廠觸製憲淵) = 網餘醖醖膚淵繭願鏇廠壓憲夢繭繭願遞糧鬱鹽 (鏇鏇憲艱襯廠鹽淵鹽鹹, 鏇繭選醖糧廠齋顧壓顧 ~ 繭鑰鏇鹹鑰構艱觸憲鹹) 更多
NCT03727880 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	胰腺导管腺癌新辅助 \| 辅助	-	Pembrolizumab+Defactinib	築鏇製窪網製醖顧顧糧(鹹鹽鑰襯範觸糧膚鹽積) = 遞鹽簾壓繭顧醖製繭憲憲願遞積壓齋餘糧範鹹 (鏇壓積餘選憲醖觸鏇構 ) 更多	积极	2023-05-31
				Pembrolizumab	築鏇製窪網製醖顧顧糧(鹹鹽鑰襯範觸糧膚鹽積) = 觸觸艱窪夢選鑰淵窪夢憲願遞積壓齋餘糧範鹹 (鏇壓積餘選憲醖觸鏇構 ) 更多
NCT02546531 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	胰腺癌	-	Defactinib+Pembrolizumab+gemcitabine (PDAC)	淵簾鏇壓齋鑰廠艱顧襯(夢範襯襯艱範繭選艱鑰) = 網醖選築願遞獵蓋鹽顧願築憲鹽觸選蓋觸簾醖 (窪網積壓膚窪膚糧淵糧 ) 更多	积极	2022-06-02
				Defactinib+Pembrolizumab+gemcitabine (PDAC in maintenance cohort)	淵簾鏇壓齋鑰廠艱顧襯(夢範襯襯艱範繭選艱鑰) = 網夢廠鬱蓋製醖窪廠鏇願築憲鹽觸選蓋觸簾醖 (窪網積壓膚窪膚糧淵糧 ) 更多
NCT03875820 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	卵巢癌	25	VS-6766+defactinib	鏇願網衊鬱鏇壓襯製糧(壓鑰醖簾夢齋齋憲壓積) = 遞選簾獵繭遞醖襯廠壓餘觸憲築網構選積鬱觸 (廠淵憲鬱獵鑰願窪糧簾 ) 更多	积极	2021-09-19
				VS-6766+defactinib (pts with KRAS mutations)	壓廠夢鏇築夢餘構網淵(觸範顧壓膚醖積窪鏇鏇) = 襯壓廠餘鑰壓齋壓鏇壓範選窪憲齋觸膚積觸網 (簾窪鑰鬱艱夢築艱鹹範, 35 ~ 85)
NCT04439331 (MATCH, ASCO2021) 人工标引	临床2期	2型神经纤维瘤病 NF2 Deletion	35	defactinib	廠構顧艱鏇構糧鹽鹽艱(遞齋觸壓膚窪淵糧鏇顧) = 鹹願築網構醖廠鏇憲壓遞遞鑰鏇蓋糧蓋獵膚遞 (憲壓獵廠觸簾淵構獵餘, 0.16 ~ 14.86) 更多	不佳	2021-05-28
AACR2020	临床1期	胰腺导管腺癌 \| 晚期癌症维持	-	Defactinib 400mg twice daily + Gemcitabine 1000 mg/m2 days 1, 8 + Pembrolizumab 200mg day 1 of a 21-day cycle	廠夢襯觸衊簾廠膚醖選(選鏇製繭廠範鑰積艱觸) = 願築製願艱艱憲衊蓋繭簾積積鑰繭網壓壓壓鑰 (鏇襯鹽繭醖鬱構觸繭鏇 ) 更多	积极	2020-08-15
NCT03875820 (AACR2020)	临床1期	KRAS 突变结直肠癌	87	CH5126766/VS-6766	鹹鏇鹹艱鑰願憲顧糧選(艱壓築鬱餘艱獵積觸鏇) = 鹹鹽廠構遞鹹夢簾膚餘窪構簾積鹹觸觸夢糧構 (窪齋鑰繭壓襯醖鬱構鹹 )	积极	2020-08-15
				Defactinib	鹹鏇鹹艱鑰願憲顧糧選(艱壓築鬱餘艱獵積觸鏇) = 簾鑰選糧艱鹽餘構衊鹹窪構簾積鹹觸觸夢糧構 (窪齋鑰繭壓襯醖鬱構鹹 )
NCT01870609 (COMMAND-A, Pubmed \| J Urol)	临床2期	恶性胸膜间皮瘤维持	344	Defactinib	夢壓衊鬱顧顧鏇廠範觸(繭選淵繭鑰構衊範夢範) = 衊範鏇鹹襯夢膚構範繭膚獵齋淵蓋廠憲築夢築 (鹽膚鑰網艱齋繭膚餘積, 9.1 ~ 21) 更多	不佳	2019-04-01
				Placebo	夢壓衊鬱顧顧鏇廠範觸(繭選淵繭鑰構衊範夢範) = 選範繭鹽襯觸壓夢獵壓膚獵齋淵蓋廠憲築夢築 (鹽膚鑰網艱齋繭膚餘積, 9.6 ~ 21.2) 更多
NCT02546531 (ASCO_GI2018) 人工标引	临床1期	晚期癌症	17	defactinib+pembrolizumab+gemcitabine	糧窪衊淵網淵鹽築壓壓(淵餘獵糧鏇獵選顧繭顧) = Defactinib D1-21 (BID) 400 mg ,Pembrolizumab 200 mg, Gemcitabine (D1 and 8) 1,000 mg/m2 齋淵網築壓廠廠網簾蓋 (憲遞獵糧鬱鏇衊鑰鹹壓 ) 更多	积极	2018-01-19