Encorafenib

▎药明康德内容团队报道根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网及公开信息，2025年第一季度，有近30款新药首次在中国申报上市（此处“新药”是指申报上市的注册分类为1类、3.1类和5.1类），其中抗肿瘤新药至少有9款。这些新药的类型包括了小分子、抗体、抗体偶联药物、细胞疗法等，拟用于治疗白血病、肝癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、腱鞘巨细胞瘤等。第一三共：吡昔替尼作用机制：CSF1R小分子抑制剂适应症：症状性腱鞘巨细胞瘤2025年1月，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的5.1类新药盐酸吡昔替尼胶囊（pexidartinib）的上市申请获得CDE受理。该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。吡昔替尼是一款CSF1R小分子抑制剂，CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。吡昔替尼此前已经于2019年8月获得美国FDA批准上市，用于治疗症状性TGCT成人患者。支持这项批准的国际多中心3期临床试验结果显示，39%的患者在25周的吡昔替尼治疗后获得缓解，部分缓解率为23%，完全缓解率为15%，而安慰剂组的缓解率为0%。根据FDA彼时的新闻稿介绍，吡昔替尼是其批准的首个治疗TGCT的治疗方法。天境生物：菲泽妥单抗作用机制：CD38抗体适应症：多发性骨髓瘤2025年1月，天境生物申报的1类新药注射用菲泽妥单抗上市申请获得CDE受理。菲泽妥单抗是一款靶向CD38（一种在成熟浆细胞上表达的蛋白质）的在研人源单克隆抗体，本次申报上市的适应症为治疗多发性骨髓瘤。根据天境生物新闻稿介绍，该产品在3期注册性研究中展现出诸多优势，包括与现有疗法相比，在显著降低和减轻输注相关反应、大幅缩短输注时间（3~5倍）的同时，展现出较好的疗效。除了多发性骨髓瘤这一首发适应症之外，临床研究表明菲泽妥单抗可以选择性地清除CD38+浆细胞，使其有望在多种由致病性抗体驱动的疾病中发挥治疗作用。勃林格殷格翰、中国生物制药：宗格替尼作用机制：口服HER2小分子抑制剂适应症：HER2激活突变非小细胞肺癌2025年1月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的宗格替尼片上市申请获得CDE受理，该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适应症为治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。宗格替尼（zongertinib）是一种口服选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2 TKI选择性的提高可能会带来更好的耐受性和疗效。中国生物制药于2024年4月通过合作与勃林格殷格翰共同在中国大陆地区研发和商业化多款肿瘤药物管线，包括这款宗格替尼。在针对既往经治、携带HER2突变的晚期NSCLC患者的1b期临床研究中，宗格替尼展现出较好的疗效：客观缓解率（ORR）为71%，疾病控制率（DCR）达93%。第一三共：奎扎替尼作用机制：FLT3抑制剂适应症：急性髓系白血病2025年1月，第一三共申报的5.1类新药盐酸奎扎替尼片（quizartinib）上市申请获得CDE受理。这是一款口服、具选择性的FLT3抑制剂，已经于2023年7月获美国FDA批准治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊急性髓系白血病（AML）成人患者，它用于AML患者三个治疗阶段——诱导、巩固和维持治疗。这次批准是根据QuANTUM-First试验结果，共有539位新确诊的FLT3-ITD AML患者入组。数据分析显示，与标准治疗对照相比，接受奎扎替尼联合标准诱导和巩固化疗治疗，然后继续接受奎扎替尼单药治疗的新确诊的FLT3-ITD阳性患者中，展现22%死亡风险的降低。IL-YANG PHARM：拉多替尼作用机制：BCR-ABL1抑制剂适应症：慢性粒细胞白血病2025年1月，由IL-YANG PHARM申报的5.1类新药盐酸拉多替尼胶囊上市申请获得CDE受理 。公开资料显示，拉多替尼（radotinib）是一款针对天然和激酶结构域突变BCR-ABL1抑制剂，该产品此前已在韩国获批用于治疗新诊断的或对其他TKI类药物不敏感的慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）。皮尔法伯：比美替尼作用机制：MEK抑制剂适应症：联合恩考芬尼治疗非小细胞肺癌2025年2月，皮尔法伯（Pierre Fabre）申报的恩考芬尼胶囊和比美替尼片的上市申请获得CDE受理。其中，恩考芬尼（encorafenib）是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，其在中国的首个上市申请已经于2024年9月获得CDE受理。比美替尼（binimetinib）是一种强效且具有选择性的MEK抑制剂，本次为该产品首次在中国申报上市。恩考芬尼和比美替尼的组合疗法此前已经获FDA和欧盟委员会批准，用于治疗带有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者；以及治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。根据中国临床研究进展可以推测，本次这款联合疗法在中国申报上市的适应症可能是BRAF V600E突变的非小细胞肺癌。复星医药：复瑞替尼作用机制：ALK/ROS1抑制剂适应症：ALK阳性非小细胞肺癌2025年3月，复星医药成员企业复星万邦申报的1类新药丁二酸复瑞替尼胶囊的上市申请获得受理。复瑞替尼（foritinib）为新一代ALK/ROS1抑制剂，且具有较强的血脑屏障透过能力。该药本次申报上市的适应症为治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在2024年的世界肺癌大会（WCLC）期间，复瑞替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的3期REMARK研究的期中分析结果以最新突破性摘要（LBA）形式公布。在该研究中，复瑞替尼治疗组的无进展生存期（PFS）相较于阳性对照组减少了77%疾病进展或死亡的风险；复瑞替尼治疗基线脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者，颅内客观缓解率（ORR）可达到100%（vs 对照药为50%）。Seagen公司、再鼎医药：维替索妥尤单抗作用机制：靶向TF的ADC适应症：宫颈癌2025年3月，Seagen公司和再鼎医药共同申报的注射用维替索妥尤单抗的上市申请获得受理，拟用于治疗系统性治疗期间或之后病情进展的复发或转移性宫颈癌患者。根据再鼎医药新闻稿，维替索妥尤单抗（tisotumab vedotin）是一种靶向TF的抗体偶联药物（ADC），由针对组织因子（TF）的人源单克隆抗体和辉瑞（Pfizer）的ADC技术组成，该技术利用蛋白酶可切割的接头将微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）共价连接到抗体上。本次维替索妥尤单抗在中国申报上市是基于innovaTV 301临床研究的结果以及本研究中国亚组的结果，与化疗相比，维替索妥尤单抗降低死亡风险45%，这些患者曾接受过标准系统性治疗，其中超过一半的中国人群曾接受过抗PD-1/L1治疗。永泰生物：爱可仑赛作用机制：CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）疗法适应症：肝细胞癌术后预防复发治疗2025年3月，永泰生物1类新药爱可仑赛注射液的附条件新药上市申请获得CDE受理。这是永泰生物在研的广谱性的细胞免疫治疗产品（Expanded Activated Lymphocytes，简称EAL），为针对实体瘤的CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）疗法。该产品已于今年3月正式被CDE纳入优先审评，拟定适应症为：原发性肝细胞癌根治术后高复发风险的部分人群术后预防复发治疗。根据永泰生物新闻稿介绍，EAL属于个性化自体细胞治疗产品，系由供者自体外周血为原材料，经分离、活化、扩增培养制备而成。主要活性成分为CD3+CD8+杀伤性T细胞，同时包含NK细胞、辅助T细胞等免疫细胞亚群，形成广谱抗肿瘤效应。期待这些在研疗法后续注册申报晋城顺利，早日来到患者身边，为他们带来新的治疗选择。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网[2]各公司官方新闻稿及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

-01-引言：临床终点的“黄金标准”正在松动目前，已有多个肿瘤领域的临床终点被用于寻求监管部门的批准，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）。与五年生存期、一年生存期、完全缓解期（CR）和缓解持续时间（DoR）一起，这些都属于传统上用于肿瘤临床试验的终点，并且被认为具有确定的价值。基于OS获益批准的产品包括用于结直肠癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS获益批准的治疗方法包括治疗转移性非小细胞肺癌的ramucirumab和治疗胃肠道间质瘤的ripretinib；基于ORR批准的包括sacituzumab治疗转移性三阴性乳腺癌和selpercatinib治疗非小细胞肺癌。近年来，随着科学技术的进步，新药物在缩小肿瘤大小和延缓肿瘤生长方面取得了显著进步，这使得它们倾向使用更多演化的替代终点，以支持传统的和加速的肿瘤药物批准。对2016年至2020年间结直肠癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌临床试验的传统终点和替代终点的分析表明，最常见的替代主要终点是病理完全应答（pCR）、复发率（RR）、无病生存期（DFS），实体瘤的无事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多发性骨髓瘤的微小残留病灶（MRD）。两个最广泛使用的替代终点，DCR和RR，多用于转移性疾病的一二线治疗，而pCR和DFS是辅助/新辅助研究中最常用的主要终点。-02-一、肿瘤学替代终点的趋势在监管机构批准的最常用终点中，那些包含生存期的终点是证明临床益处的金标准。然而，生存期分析需要大量的样本，并且可能需要数年的长期随访来测量中位总生存期，有效的进展后治疗也可能会混淆或降低生存期。这种局限性是在肿瘤领域临床上使用替代终点的主要动机。基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据，替代终点有望预测临床益处。此外，替代终点的使用已广泛应用于临床试验。1992年至2019年间，美国FDA为132种基于替代终点的药物颁发了194种独特的肿瘤药物授权。使用替代终点的类似趋势也出现在欧盟市场授权机构（MAAs）中。临床试验中最常报告的（主要或次要）终点是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在所有应用中，OS、PFS和ORR分别构成MAA的主要终点的34%、49%和22%和次要终点的60%、44%和66%。值得注意的是，OS累计作为所有肿瘤适应症的主要终点显著下降（平均下降近13%），同时OS作为次要终点的比率增加，这对于血液学适应症尤其明显。然而，尽管不断发展的临床终点已被用于监管部门的批准，但支付方之间仍然存在相互矛盾的意见。Apalutamide获得了基于替代终点的批准，但HTA的评估表明，支付方对此类替代终点的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR数据作为主要终点，而OS和EFS数据不成熟（临床试验中未达到有效期）时，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）一致决定推迟FDA对这些适应症中pembrolizumab的批准。-03- 二、肿瘤学替代终点的评价在进行中的临床试验中确定了25个正在演变的终点，作为II期和III期的主要终点。病理完全缓解率、复发率、无病生存期、无事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年临床试验中最常见的主要替代终点。微小残留病灶是多发性骨髓瘤最常见的演变主要终点。此外，在51个肿瘤适应症的II期和III期试验中，33个替代终点被确定为次要终点。疾病控制率、响应时间、无病生存期、复发率和病理完全响应是2016年至2020年临床试验中最常见的次要终点。微小残留病灶也是多发性骨髓瘤最常见的次要终点。 在2016年至2020年期间，有17个替代终点在超过5%的特定适应症的临床试验中被选为主要终点或次要终点。疾病控制率和复发率被分别用于25个和23个适应症的临床试验终点。其中前9个替代终点，2016年至2020年临床试验中的年发生率如下图。相比于2016年，最小残留病（555%）、无病生存期（78%）、病理完全应答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年临床试验中的年使用量增加最多。病理完全响应和无病生存期是辅助/新辅助治疗中最常用的替代终点，作为主要和次要终点。在晚期癌症的临床试验中，疾病控制率、复发率和响应时间是最常用的主要和次要终点。DFS被认为是辅助/新辅助治疗中预后良好（总生存期>18个月）以及生存数据不成熟时的合适疗效替代终点。pCR是另一个演化中的终点，适用于术前辅助/新辅助治疗或化疗，而对于具有转移指征和良好预后的治疗，DCR可能是PFS和不成熟OS数据的合适支持替代终点。-04-三、替代终点“速度VS确定性”之辩替代终点是肿瘤免疫时代的一把“双刃剑”。它加速了救命药的诞生，但也需警惕“虚假希望”的风险。1. 速度优势的局限性与风险替代终点（如PFS、ORR）虽可缩短药物研发周期（平均节省约11个月），但约86%的药物上市后未能证实明显延长生存期（OS），导致审批速度的提升以牺牲临床确定性为代价。 研究表明，平均而言，患者更倾向于等待更长时间（16-22个月）以获取高确定性证据，而非接受基于替代终点的快速批准。这与当前监管（如FDA）优先速度和市场准入的策略存在冲突。2. 回归OS导向的临床试验设计若监管机构优先患者核心结局（如OS），需转向高风险、晚期患者群体的随机试验（预后差→事件率高→OS数据更快生成），同时减少在早期低风险人群中测试新疗法。通过对重症患者进行初步试验（更快获取高质量证据），后续扩展至更广泛人群，可能同时兼顾速度与确定性。3. 替代终点的未来角色调整替代终点可能继续用于预后极差、亟需快速治疗的晚期患者（如多发性骨髓瘤高危亚群或晚期肺癌），但不适用于预后较好的早期疾病。替代终点需持续验证其与OS的关联性，并结合现实世界证据弥补不确定性。此外，微小残留病灶（MRD）、病理完全缓解率（pCR）等可能成为特定适应症（如血液肿瘤或辅助治疗）的补充性终点。替代终点的未来将取决于多维度平衡——短期利益（快速药物可及性）与长期风险（证据不确定性）、药企创新动力与公共健康责任、患者个体偏好与群体受益。若监管收紧替代终点，药企可能精简管线，聚焦真正突破性疗法，淘汰边际效益药物，从而减少总批准数但提升质量。此外，支付方对替代终点的质疑可能导致加速审批药物难以通过成本效益评估，倒逼药企优化临床设计。-05-结语：回归医疗本质的终极拷问当可靠的验证研究表明特定替代终点的变化可以预测生存结果的变化时，这个替代终点是最有用的。随着这些替代终点的不断发展，正确的设计和应用对于未来药物的获批将是非常重要的。在肿瘤领域的临床试验中，这些不断发展的替代终点应该持续监测，进一步的试验和研究需要显示替代终点和长期生存期之间的明确联系，以便使各方都能接受。业界、监管者和支付方都需要继续思考如何在正确的时间为正确的患者提供最佳的服务，从新的角度看待这些替代终点可以让所有利益相关者有效地评估药物的益处，同时确保治疗能够迅速地提供给需要的患者。参考资料：1.Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA2. Surrogate end points in oncology: the speed-uncertainty trade-off from the patients' perspective. Nat Rev Clin Oncol.2025 Mar 24公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。