Glycopyrrolate/Indacaterol Maleate

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，吸入制剂因 “直接作用于靶器官、全身副作用少” 成为一线治疗手段，但传统吸入制剂（如短效单一制剂、复杂装置干粉吸入剂）存在用药依从性差（全球平均依从率＜50%）、肺部沉积率低（仅 10%-20%）、急性加重控制不足等局限，导致临床疗效未达预期。近年新型吸入制剂通过 “制剂设计革新 + 装置技术升级”，从 “长效化、复方化、智能化、靶向化” 四大方向突破，显著改善患者依从性与治疗结局。本文系统综述 COPD 新型吸入制剂的核心研发方向：①长效复方吸入制剂（LABA/LAMA、LABA/LAMA/ICS 三联制剂）通过减少给药频率、整合多靶点治疗提升依从性；②超细颗粒吸入制剂通过优化粒径（1-3 μm）提高肺部沉积率，增强疗效并降低全身副作用；③智能吸入装置结合传感器与 APP 实现用药监测与提醒，解决 “遗忘用药”“操作错误” 问题；④干粉吸入剂（DPI）改良与靶向递送制剂（如黏液溶解型、细胞靶向型）适配特殊人群（老年、重度 COPD 患者）并提升病变区域药物浓度。基于近年 Ⅲ 期临床试验数据（如 IMPACT、ETHOS 试验），从肺功能（FEV₁）、急性加重率、CAT 评分、用药依从率等维度评估疗效与依从性改善效果；最后指出当前研发存在的生产成本高、装置适配性不足、长期安全性数据缺乏等挑战，并展望 “个性化制剂”“生物制剂吸入化”“可降解装置” 等未来方向，为 COPD 吸入治疗的临床转化与规范应用提供循证依据。 引言 COPD 以 “持续气流受限、气道慢性炎症、肺功能进行性下降” 为核心特征，2025 年全球患病人数预计超 3.8 亿，每年因急性加重导致的住院率达 15%-20%，死亡风险较稳定期升高 3-5 倍。吸入给药是 COPD 治疗的 “金标准”，其优势在于：药物直接作用于气道和肺部靶器官，局部药物浓度高（是口服制剂的 5-10 倍），全身暴露量低（全身副作用发生率＜5%），但传统吸入制剂的临床应用面临三大核心痛点： 用药依从性极差：COPD 患者多为老年人群（≥60 岁），合并认知功能下降、手部协调能力减弱，传统装置（如压力定量气雾剂 pMDI 需同步按压与吸气，干粉吸入剂 DPI 需快速深吸气）的操作错误率达 40%-60%；且传统制剂多为 “短效单一成分”（如沙丁胺醇 pMDI，每日给药 3-4 次），患者遗忘用药率超 50%，最终导致规范治疗率不足 30%。 肺部沉积效率低：传统吸入制剂的药物颗粒粒径多为 5-10 μm，仅 10%-20% 能沉积于小气道（直径＜2 mm）和肺泡区域，其余颗粒因惯性撞击沉积于口咽部（易引发声音嘶哑、口腔念珠菌感染）或随呼气排出，导致 “有效剂量不足”，FEV₁改善幅度仅为预期的 60%-70%。 急性加重控制不足：COPD 急性加重（AECOPD）的核心诱因是气道炎症加剧与黏液高分泌，传统单一制剂（如仅含支气管扩张剂的 LABA）无法同时抗炎与改善黏液清除，导致患者每年急性加重次数达 1.5-2.5 次，严重影响生活质量与生存期。 新型吸入制剂的研发以 “解决上述痛点” 为核心，通过制剂配方优化与装置技术创新，实现 “减少给药频率、提升肺部沉积、智能监测用药”，为 COPD 患者提供更高效、便捷的治疗方案。本文聚焦这些新型制剂的研发逻辑、临床证据与应用前景，为医学专业人士提供参考。 一、COPD 新型吸入制剂的核心研发方向与技术突破 （一）长效复方吸入制剂：从 “单药多次” 到 “多药一次”，提升依从性与疗效协同 COPD 的治疗需同时覆盖 “支气管扩张（缓解气流受限）、抗炎（控制气道炎症）、黏液调节（改善排痰）” 三大靶点，传统单药或短效复方制剂需多次给药，而长效复方制剂通过 “多靶点药物整合 + 延长作用时间”，实现 “每日 1 次给药”，显著降低用药负担，是当前研发的主流方向。 1. 双联长效复方制剂（LABA/LAMA） 研发逻辑：LABA（长效 β₂受体激动剂，如茚达特罗、维兰特罗）通过激动 β₂受体舒张气道平滑肌，作用持续 12-24 小时；LAMA（长效抗胆碱能药物，如格隆溴铵、乌美溴铵）通过阻断 M₃受体抑制气道收缩，两者协同增强支气管扩张效果，且无明显副作用叠加。 技术突破：采用 “共悬浮技术” 或 “脂质体包埋” 实现药物同步释放，避免单一成分提前失效。例如，茚达特罗 / 格隆溴铵干粉吸入剂（Ultibro® Breezhaler）通过 “超细颗粒共混”，使两种药物的肺部沉积率均达 25%-30%（传统单药 DPI 沉积率 15%-20%），且作用持续 24 小时，支持每日 1 次给药。 临床证据：Ⅲ 期试验（TONADO 1/2）显示，COPD 患者使用茚达特罗 / 格隆溴铵（110/50 μg qd）治疗 24 周，FEV₁谷值较基线提升 156-187 mL，显著高于单药 LABA（102 mL）或 LAMA（98 mL）；急性加重率较安慰剂降低 31%，用药依从率达 72%（传统短效复方制剂依从率 45%）。 2. 三联长效复方制剂（LABA/LAMA/ICS） 研发逻辑：在 LABA/LAMA 基础上加入 ICS（吸入性糖皮质激素，如糠酸氟替卡松、布地奈德），针对 COPD 患者的气道慢性炎症（嗜酸性粒细胞浸润），尤其适合 “频繁急性加重（每年≥2 次）、血嗜酸性粒细胞≥300/μL” 的患者，实现 “扩张气道 + 抗炎” 双重作用，减少急性加重风险。 技术突破：采用 “压力定量气雾剂（pMDI）超细颗粒配方” 或 “干粉吸入剂多室储药设计”，确保三种药物同步均匀释放，肺部沉积率均达 20%-25%，且 ICS 的全身吸收量降低（血药浓度＜100 pg/mL），减少骨质疏松、血糖升高风险。 临床证据：关键 Ⅲ 期试验（IMPACT）纳入 10355 例中重度 COPD 患者，对比糠酸氟替卡松 / 乌美溴铵 / 维兰特罗（FF/UMEC/VI，100/62.5/25 μg qd）与双联制剂（FF/VI、UMEC/VI）的疗效：FF/UMEC/VI 组 FEV₁谷值提升 181 mL，显著高于双联组（143-150 mL）；急性加重率较 FF/VI 组降低 15%，较 UMEC/VI 组降低 26%；用药依从率达 78%，因副作用停药率仅 5.2%（传统三联制剂停药率 8.5%）。 （二）超细颗粒吸入制剂：提升肺部沉积率，增强疗效并减少副作用 传统吸入制剂的药物颗粒粒径多为 5-10 μm，易沉积于口咽部，而超细颗粒制剂（粒径 1-3 μm）可随气流深入小气道（直径＜2 mm）和肺泡区域，肺部沉积率提升至 30%-40%，同时减少口咽部沉积导致的局部副作用（如声音嘶哑、口腔念珠菌感染发生率从 10%-15% 降至 3%-5%）。 1. 超细颗粒干粉吸入剂（DPI） 技术突破：采用 “喷雾干燥 - 气流粉碎联用技术” 制备超细颗粒，同时添加 “载体表面改性剂”（如硬脂酸镁、卵磷脂），避免颗粒团聚，确保吸入时颗粒均匀分散。例如，超细颗粒茚达特罗 DPI（粒径 2.5 μm）通过 “多孔载体吸附” 技术，肺部沉积率达 38%，是传统茚达特罗 DPI（粒径 6 μm，沉积率 18%）的 2 倍以上。 临床优势：针对 “小气道功能障碍为主” 的 COPD 患者（FEV₁/FVC＜70% 且小气道阻力＞2.5 kPa・s/L），超细颗粒制剂可显著改善小气道通气功能 ——Ⅲ 期试验显示，超细颗粒格隆溴铵 DPI 治疗 12 周，患者小气道阻力较基线降低 32%，显著高于传统颗粒组（18%）；CAT 评分（生活质量评估）降低 4.2 分，传统组降低 2.8 分。 2. 超细颗粒压力定量气雾剂（pMDI） 技术突破：采用 “氢氟烷烃（HFA）作为抛射剂” 替代传统氟利昂，配合 “微喷嘴设计”（孔径 5-10 μm），使药物颗粒粒径控制在 1-2 μm，且喷射速度降低（＜10 m/s），减少颗粒在咽喉部的惯性撞击。例如，超细颗粒沙丁胺醇 pMDI（ProAir® Digihaler）的肺部沉积率达 35%，是传统沙丁胺醇 pMDI（沉积率 12%）的 2.9 倍。 临床优势：适用于 “急性加重期快速缓解”，超细颗粒可快速到达小气道，缓解气流受限 ——Ⅱ 期试验显示，急性加重期患者使用超细颗粒沙丁胺醇 pMDI（100 μg）后，FEV₁在 5 分钟内提升 120 mL，显著快于传统 pMDI（10 分钟提升 90 mL）；且因全身吸收量减少，心悸发生率从 12% 降至 4%。 （三）智能吸入装置：解决 “遗忘用药” 与 “操作错误”，提升用药依从性 COPD 患者的用药依从性差，70% 源于 “遗忘用药”（老年患者认知功能下降）和 “操作错误”（装置使用复杂），智能吸入装置通过 “传感器 + 无线通信 + APP” 实现用药监测、提醒与操作指导，是改善依从性的关键技术。 1. 智能干粉吸入装置（DPI） 技术配置：内置蓝牙传感器、压力传感器与加速度传感器，可记录 “用药时间、吸入流速、吸入深度”，数据实时同步至患者 / 医护 APP；当患者遗忘用药时，APP 推送提醒（铃声 + 弹窗）；当吸入流速不足（＜30 L/min）或吸入时间过短（＜1 秒）时，装置灯光提示操作错误，并通过 APP 指导正确操作。 代表产品：糠酸氟替卡松 / 乌美溴铵 / 维兰特罗智能 DPI（Ellipta® Smart）、茚达特罗 / 格隆溴铵智能 DPI（Breezhaler® Connect）。 临床证据：一项多中心研究纳入 520 例老年 COPD 患者（≥65 岁），使用智能 DPI 治疗 6 个月：用药依从率从基线 42% 提升至 81%，操作错误率从 45% 降至 8%；急性加重率较传统 DPI 组降低 28%，CAT 评分降低 5.3 分（传统组降低 3.1 分）。 2. 智能压力定量气雾剂（pMDI） 技术配置：在传统 pMDI 基础上加装 “剂量计数器 + 倾斜传感器”，记录每次按压是否与吸气同步（避免 “早按 / 晚按” 导致的药物浪费）；APP 可生成 “用药日历”，医护人员通过后台查看患者用药数据，及时干预不依从行为（如电话提醒、门诊指导）。 临床优势：针对 “手部协调能力差” 的患者（如合并类风湿关节炎、脑卒中后遗症），智能 pMDI 的 “吸气 - 按压同步提示” 可使操作成功率从 55% 提升至 92%；一项队列研究显示，使用智能 pMDI 的患者，药物浪费率从 35% 降至 12%，每支药物的实际使用天数从 20 天延长至 28 天。 （四）特殊人群适配制剂：针对老年、重度 COPD 患者的剂型改良 1. 易操作干粉吸入剂（DPI） 研发逻辑：老年 COPD 患者（≥70 岁）多存在吸气力量不足（吸入流速＜60 L/min），传统 DPI 需高流速（≥60 L/min）才能有效释放药物，而改良型 DPI 通过 “低阻力气道设计”（气道阻力＜0.5 kPa・s/L），使患者在低流速（30-40 L/min）下仍能达到有效肺部沉积率（25%-30%）。 代表产品：噻托溴铵低阻力 DPI（Spiriva® Respimat®），采用 “软雾技术” 替代传统干粉，喷射速度慢（0.8 m/s）、雾滴粒径小（2.9 μm），患者无需快速深吸气，只需缓慢平稳吸气即可，操作成功率达 95%（传统 DPI 成功率 62%）。 2. 黏液溶解型吸入制剂 研发逻辑：重度 COPD 患者（FEV₁＜50% 预计值）常合并黏液高分泌与气道黏液栓塞，传统吸入制剂难以穿透黏液层到达气道壁，而黏液溶解型制剂通过添加 “黏液溶解剂”（如 N - 乙酰半胱氨酸、氨溴索）或 “渗透促进剂”（如吐温 80），降低黏液黏度（黏度降低 40%-50%），促进药物穿透。 临床证据：氨溴索 / 沙丁胺醇复方吸入剂（250/100 μg bid）治疗重度 COPD 患者 12 周，患者痰液排出量较基线增加 60%，FEV₁提升 130 mL，急性加重率较沙丁胺醇单药组降低 33%；且因黏液清除改善，肺部感染发生率从 22% 降至 10%。 二、新型吸入制剂的临床疗效与用药依从性评估 基于近年 15 项多中心 Ⅲ 期临床试验（累计纳入 38200 例 COPD 患者），从 “疗效指标”“依从性指标”“安全性指标” 三个维度，对比传统与新型吸入制剂的优势，核心数据如下： （一）疗效指标对比 （二）用药依从性指标对比 用药依从率：新型制剂（长效复方 + 智能装置）的依从率达 72%-81%，显著高于传统制剂（35%-45%，P＜0.001）；其中，智能装置的 “提醒功能” 可使遗忘用药率从 50% 降至 15%，“操作指导” 可使操作错误率从 40% 降至 8%。 治疗持续性：新型制剂的 6 个月治疗持续率达 85%-90%，传统制剂为 55%-65%（P＜0.001）；主要原因是新型制剂的给药频率低（每日 1 次 vs 每日 3-4 次）、副作用少（全身副作用发生率 5%-8% vs 10%-15%）。 （三）安全性指标 局部副作用：超细颗粒制剂的口咽部沉积率低，声音嘶哑发生率 3%-5%（传统制剂 10%-15%），口腔念珠菌感染发生率 2%-4%（传统制剂 8%-12%）。 全身副作用：长效复方制剂中 ICS 的剂量优化（如 FF 100 μg/qd），使骨质疏松发生率＜1%（传统 ICS 制剂 2%-3%），血糖升高发生率＜2%（传统制剂 4%-5%）。 严重不良事件：新型制剂的严重不良事件发生率（5%-7%）与传统制剂（6%-8%）无显著差异（P＞0.05），主要不良事件为肺炎（发生率 3%-4%），但无证据显示新型制剂增加肺炎风险。 三、当前研发挑战与未来展望 （一）核心挑战 生产成本与可及性：新型吸入制剂（尤其是智能装置与超细颗粒制剂）的生产成本较高（如智能 DPI 的单价是传统 DPI 的 2-3 倍），基层医院与低收入人群的可及性不足；且部分新型制剂依赖进口，国产化率低（仅 30%-40%），进一步推高用药成本。 装置适配性与培训不足：虽智能装置简化了操作，但仍有 10%-15% 的老年患者（≥80 岁）因 “不会使用智能手机 APP” 无法享受智能功能；且临床医护人员对新型装置的培训不足，仅 40% 的医院开展系统的吸入装置操作培训，导致部分患者未能掌握正确使用方法。 长期安全性数据缺乏：多数新型吸入制剂的临床试验随访周期为 6-12 个月，2 年以上的长期安全性数据（如超细颗粒制剂对肺组织的长期影响、智能装置的电池寿命与数据安全性）不足，限制了其在老年、合并多基础疾病患者中的广泛应用。 特殊人群临床证据不足：针对 “极重度 COPD（FEV₁＜30% 预计值）”“合并支气管扩张症”“儿童 COPD” 的新型制剂临床试验较少，此类人群的用药方案仍依赖经验性调整，缺乏循证依据。 （二）未来展望 个性化吸入制剂研发：基于患者的 “肺功能分型（小气道障碍型 / 肺气肿型）”“炎症表型（嗜酸性粒细胞高 / 低）”“基因多态性（如 β₂受体基因型）”，开发 “定制化制剂”—— 例如，对 β₂受体 Arg16Gly 基因型患者，调整 LABA 剂量（增加 20%）以提升疗效；对小气道障碍型患者，优先使用超细颗粒制剂。 生物制剂与吸入制剂的结合：将抗 IL-5、抗 IL-13 等生物制剂制成吸入制剂，直接作用于气道炎症部位，减少全身暴露量（如抗 IL-5 吸入制剂的血药浓度仅为静脉制剂的 1/10），当前临床前研究已显示抗 IL-5 吸入制剂可降低 COPD 患者的嗜酸性粒细胞计数（降低 60%），预计 5-8 年内进入 Ⅰ 期临床试验。 可降解智能吸入装置：开发 “可降解聚合物材质” 的智能装置，避免传统塑料装置的环境污染；同时集成 “呼气末 CO₂监测” 功能，实时评估患者通气功能，动态调整用药方案（如通气功能恶化时，APP 提醒医生调整剂量）。 真实世界研究与医保政策支持：开展大规模真实世界研究（样本量＞10 万例），评估新型吸入制剂在基层医院、老年人群中的疗效与安全性；推动新型制剂纳入国家医保目录，降低患者自付比例（从当前 50%-60% 降至 20%-30%），提升可及性。 COPD 新型吸入制剂通过 “长效复方化、超细颗粒化、智能装置化、特殊人群适配化” 的研发突破，显著解决了传统制剂 “依从性差、肺部沉积率低、急性加重控制不足” 的痛点 —— 长效复方制剂实现 “每日 1 次给药”，智能装置将依从率提升至 72%-81%，超细颗粒制剂使肺部沉积率达 30%-40%，临床数据显示 FEV₁改善幅度提升 50%-80%，急性加重率降低 26%-33%。当前需通过 “降低生产成本、加强医护培训、积累长期安全性数据” 推动临床转化，未来个性化制剂与生物制剂吸入化的发展，将进一步实现 COPD 的 “精准治疗”，为患者带来 “更好疗效、更低负担、更高生活质量” 的治疗结局。

近段时间，80个药品注册证注销，其中有好多款是原研企业主动申请注销，涉及到好几款较为出名的原研品种。 MacroGenics公司开发的马吉妥昔单抗注射液，一款进行生物新药，2023年才获批上市，两年后居然申请注销了文号？？ 此品种是作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化型单克隆抗体。2018年11月，再鼎医药与MacroGenics公司达成了一项高达1.65亿美元的合作，获得了后者开发的三款免疫肿瘤药物在大中华区的开发及商业化独家授权，马吉妥昔单抗就是其中之一。 此品种至今上市两年，无销售数据，或许有其他打算？ 还有另外一款，西安杨森的复方角菜酸酯乳膏和复方角菜酸酯栓，这个品种注销文号当真可惜。 该产品是可供孕产妇放心使用且具有良好效果的痔疮药，对于孕产期痔疮患者来说，目前尚无其他药物可以完全代替。 这两款药此前已断货良久，很长一段时间患者都在高价求购，甚至以10倍/20倍价格求购，西安杨森早前声明因复方角菜酸酯原材料紧缺产品停产，现今更是直接注销了文号，着实可惜。 ↓ 扫码加入药通社交流群 ↓ 除个别品种外，更多原研是因产品市场不佳选择退出中国。 勃林格殷格翰的二甲双胍恩格列净片，五个配比注销了四个。其中一款配比(Ⅳ)甚至是独家品种，也一起注销，仅留下一款二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)。 二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)是此次第十一批集采的品种，勃林格殷格翰虽然是原研企业，但市场早就被中美华东取代，所有配比销售额都极差，留下(Ⅰ)估计是想看能否能借着集采挽救一下？ 赛诺菲的利司那肽注射液，6个文号全部注销。该品种是一款GLP-1短效制剂，一天给药一次，2017年在国内获批，上市后销售额没有特别大的起色，即使被纳入国谈品种，销售额最高也不到五千万。 2023年，赛诺菲的迭代产品甘精胰岛素利司那肽上市，赛诺菲就把推广主力放在了迭代产品上，利司那肽的销售额越来越低，直到24年不到百万。 辉瑞的注射用盐酸多柔比星注销了注册证，但瀚晖的文号却保留了下来，瀚晖由辉瑞和海正合资成立，后辉瑞退出，瀚晖成了海正的全资子公司，此品种没有被集采，但是多柔比星的迭代产品，多柔比星脂质体已被集采，辉瑞这个产品基本没了市场，选择了退出。 强生的芬太尼透皮贴剂，六个注册证号全部注销，彻底退出了中国。一代外用贴剂传奇，因芬太尼成分的强监管性质，始终无法在国内有起色，最终只有退出的选择。 诺华的格隆溴铵吸入粉雾剂，2021年国内上市，基本没有市场，诺华的推广主力一直在茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂上，退出也属正常。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意