Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

一款存在17年的原研药，倏然间在中国市场消失了。撰文| 润屿 Qsher编辑| 彡氜 Erin近期，有患者亲属在互联网平台反映，礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera），逐渐停止了在中国市场的供应，并称全国各地多家医院门口贴有“断货”通知。有的患者亲属在互联网购物平台上下单，其订单审核也显示不通过，或官方会直接来电表示缺货。一份在患者群中流传的关于择思达撤网申请说明显示：因礼来产品线战略调整，目前由礼来公司国外工厂LILLY DEL CARIBE Inc生产、礼来贸易有限公司作为总代的产品将逐渐停止向中国市场供应，最终在2024年1月底终止供应。停止供应的剂型均为胶囊，包装规格系10mg、25mg和40mg三种。图片来源于网络对此，E药经理人在多个线上购药平台进行求证，不少药店客服称，暂未收到正式断供通知，但近期突然出现了“哄抢”现象，某药店甚至称“一位客户直接一次性购入了100盒”。有的药店表示择思达胶囊目前库存所剩无几。此外E药经理人发现，择思达胶囊价格现在五花八门，有的已经炒至千元高价，有药店也感叹：“近期的确一天一个价了。”不仅是择思达，另有不少人发现，与择思达具备同一适应证的进口药专注达（原研厂家为强生），在医院也贴有“断货”通知。近三年，“撤出”中国市场的原研药不算少，每一次撤出，意味着对应不同的中国患者群体失去了一种药物选择。全球唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药唯铭赞退出中国市场，再往前，2021年，默沙东250亿重磅药国内批文注销，艾伯维曾经的明星丙肝药宣布“撤市”……细究原研药退出中国市场背后，原因不尽相同，如公司产品线要作出战略调整，销售难以覆盖成本，产品在公司内部发生了迭代升级，专利挑战，又或是受到外部激烈仿制药竞争，承受了较大的集采压力。“消失”的择思达择思达是一种高度选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），2002年7月获美国FDA批准上市，是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非兴奋型药物。自2002年择思达在美国上市以来，全球范围内关于ADHD药物的研发一度陷入停滞。而副作用较小，具备良好的安全性和有效性的择思达则顺利打进了全球诸多市场。2007年，择思达（胶囊）在中国获批上市，与再普乐、百优解及欣百达并称为礼来在中国中枢神经产品线中的四大核心药品。2018年，择思达的口服溶液剂型也在中国获批，但彼时，不管是择思达，还是其余三款中枢神经产品，核心专利均已过专利保护期。好在，择思达在中国上市后得到了广泛的认可，不仅是《中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版)》非中枢兴奋剂类主要推荐药物，也是中国儿童ADHD防治指南将择思达作为治疗ADHD的主要推荐药物。公开数据显示，2021-2022年，托莫西汀在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端的销售额保持在3亿元左右的水平。实际上，在2017年，择思达使用方法专利（US-05658590）正式到期。这意味着，关于该产品的胶囊剂和口服溶液剂的仿制品种都会在短时间内充斥市场。果不其然，这一年国内天方药业和江苏正大丰海两家企业的盐酸托莫西汀胶囊仿制药相继获得了生产批文；而到了次年，又有6款仿制药上市。此外，盐酸托莫西汀口服溶液对应的多款仿制药也陆续获批生产。不过，象征市场“萎缩”的钟声在2023年才敲响。在第九批集采中，盐酸托莫西汀的胶囊与口服溶液剂型同时入选，并成为此轮集采中最“卷”的品种之一。近20家企业入围，仅有9家企业最终拿到中标资格。值得注意的是，参与竞标的多数还为“光脚”企业，结果可想而知。往前回溯，择思达今年撤出中国市场的命运实则早有预兆。从礼来在中国的发展路径来看，一个关键的时间节点不可忽视——2018年，礼来计划重整及优化业务，瞄准利润更大的领域以促进业绩增长。彼时，礼来拟准备出售在中国专利过期药业务、往“新药”靠拢的信号明显。前脚出售了两款抗生素药权益，后脚对已过专利保护期的产品重视度进行调整，甚至“裁撤”，一切都是在为引入创新药物让位。调整后的礼来，在全球和中国市场的业务重心早已发生更迭，但在中国一直受到集采的影响。礼来年报显示，2022年因受到胰岛素集采影响，礼来中国市场收入同比下滑10%。不过在2023年的年报中，礼来中国区收入已经回归到了11%的增速水平。目前，礼来中国除了对糖尿病领域药物十分重视外，其在肿瘤领域的CKD4/6抑制剂阿贝西利表现颇为亮眼，2023年在全球大卖近40亿美元，其在中国区业绩持续攀升。不仅仅是中国，早已专利到期的老药择思达，似乎已经结束了它的历史使命，在礼来全球的财报中不再见其踪影。那些年退出中国市场的明星药物礼来择思达退出中国市场并非个例。近年来，还有不少明星药物似乎完成阶段性使命般，最终选择了退出中国市场。背后原因梳理来看，无外乎“商业前景不及预期”、“仿制药群起”、“同类更优产品冲击既有优势”、“内部产品更新迭代”等关键词。默沙东明星降糖药西格列汀片算是一大典型案例。2006年，作为全球第一款DPP-4抑制剂，默沙东西格列汀获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。由于长时间无竞争对手，西格列汀也算是风靡多年，销售额逐年攀升。该药进入中国市场则稍晚一些，直到2009年正式获批，成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。在国内甫一亮相，同样风光无两。转折发生在2020年，随着仿制药逐一登台亮相，占尽先发优势的西格列汀开始倍感压力。先是正大天晴首仿药率先进入市场，随后石药、东阳光西格列汀仿制药也相继获批，还有一众企业排队审批中……仿制药来势汹汹，西格列汀周遭销烟四起，面临的市场竞争也愈发激烈。这还仅是一击重锤，西格列汀原本引以为傲的“新”优势也逐渐减弱。随着更多的糖尿病新型疗法GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂陆续在国内获批上市并纳入医保，DPP-4抑制剂西格列汀除了被诸多仿制药“合围”外，还被更多糖尿病新疗法蚕食原本的市场空间，原有市场遭受挤压渐成定局。这逐渐演变成后来者所熟知的局面，默沙东适当调整企业战略，这款昔日明星药物选择退出中国，将资源给予更具竞争优势的产品。抛开竞争者来势汹汹，还有部分原因是“企业内部产品迭代”，从而自然演变至“淘汰更新”局面。艾伯维昔日明星丙肝药物奥比帕利退出中国市场这一案例或最为外界熟知。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年首次在国内获批，2018年上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝。虽然上市整体较为顺利，但遗憾的是，奥比帕利在2019年的医保谈判中失利。这还不算致命，更重要的是，该药物迭代产品也迅速上线了。2019年5月，艾伯维在中国市场推出了疗效更优的新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。这直接加速了奥比帕利在华的生命周期“衰退”，成为了2021年国内注销批文的重磅药物之一。彼时，艾伯维给出的官方回应同样验证了这一结局：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。罕见病药物则面临着不一样的现实困境。拿全球唯一一款治疗黏多糖贮积症IVA型的药物“唯铭赞”为例，该药物将于今年5月退出中国市场，揭开了罕见病市场用药难的一角。退出原因从生产商百傲万里制药给患者的回复中可窥见一二：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使药品进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”它遇到的问题实则较为明确：一方面，患者本身数量少，国内黏多糖贮积症在患者组织处登记的人数约为400-500人。另一方面，根据病人症状和影像学表现的不同，该疾病有7种分型，一种分型的患者数量可能在100人左右。由此，患者人数少，加之药物价格高昂，患者负担不起，出于对市场前景考量、商业回报的不确定性权衡，企业战略性放弃部分市场似乎也在情理之中。就以2023年财报数据，百傲万里制药全年实现营收24.19亿美元，其中“唯铭赞”全球营收达7.01亿美元，却主要由美国和欧洲市场推动。对于这类罕见病药物，国内支付体系仍有不少需克服的挑战。随着同类产品层出不穷，仿制药陆续获批，原研药市场大不如前局面几乎无法逆转。由此，外资药企产品注销时有发生，命运相似者不在少数，还包括曾创下年销售15亿美金记录的诺华艾瑞宁。但无论这些明星药物是功成身退，还是被自然淘汰，或仅是暂时“出走”国内市场……都为时代留下了一笔鲜明的注脚。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

2022年11月，FogPharma宣布完成1.78亿美元（约12.7亿元人民币）的D轮融资，融得资金将用于推动和加速被称为Helicon多肽的α-螺旋肽管线，以开发一系列靶向“不可成药”靶点的潜在“fist-in-class”候选药物。本轮投资者包括GV（Google Ventures）、Casdin Capital、VenBio Partners、Invus、ARCH Venture Partners等知名投资机构。2023年3月，原强生全球“研发掌门”Mathai Mammen博士宣布将加盟FogPharma。除了这位重磅人物的加持外，FogPharma原本的创始人，哈佛大学Greg Verdine教授，同样也是一位医药产业领军人物，并且Mammen博士还曾是Verdine教授的助教，两人相识20多年。2023年6月，FogPharma宣布其首个first-in-class抗癌Helicon多肽药物FOG-001针对晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ 期临床已完成首位受试者给药。FOG-001是同类中第一个，也是唯一一个，直接阻断TCF的β-catenin抑制剂，可能适用于重要的癌症患者群体。FogPharma在短短1年内，实现了资金、人才、临床产业转化的全面发展。这家聚焦多肽创新药赛道的医药企业有哪些差异化优势？多肽创新药赛道的行业现状发展如何？下文将一一解答。创始人为哈佛终身教授，曾连续创办超10家企业FogPharma成立于2015年，由哈佛大学科学家、企业家兼投资人Gregory Verdine博士创立，专注于开发名为Helicon多肽的超级稳定α螺旋肽药物。Verdine博士称得上是一位颇具传奇色彩的“天才”。他29岁就当上了哈佛大学的教授，35岁时就成为哈佛化学系的首位终身教授。在哈佛大学和哈佛医学院近30年的独立学术生涯中，他阐明了表观遗传DNA甲基化的分子机制，以及在基因组中监测和根除某些遗传毒性形式的DNA损伤的途径。除此之外，Verdine博士还开发了需要创新疗法，FogPharma的核心技术Helicon多肽，就来源于Verdine博士在哈佛大学领导的Verdine实验室。基于数十年在科研转化领域的经验积累，Verdine博士创立或共同创立了多家成功的生物技术公司，包括Enanta Pharmaceuticals(NASDAQ：ENTA)、Gloucester Pharmaceuticals（被Celgene收购）、Tokai Pharmaceuticals(NASDAQ：TKAI)、WaVe Life Sciences(NASDAQ：WVE)、Eleven Biotherapeutics(NASDAQ：EBIO)、Warp Drive Bio、Aileron Therapeutics、 Variagenics、LifeMineTherapeutics，以及今天故事的主角FogPharma。迄今为止，这些公司已有数个药物成功获得了FDA批准，如治疗丙肝的药物Viekirax，治疗血癌的药物Istodax。除了参与孵化了众多医药领域的企业外，Verdine博士还在风险投资行业有丰富的工作经验。他曾担任Apple Tree Partners、Third Rock Ventures和WuXi Healthcare Ventures的风险合伙人，并担任Texas Pacific Group的特别顾问。Verdine博士还是非营利企业Gloucester Marine Genomics Institute和Gloucester Biotechnology Academy的联合创始人和创始总裁。事实上，Verdine博士虽然在医药领域有着颇多的建树，但是他本科最开始选择的却是英语语言文学专业。后来，经过自身兴趣引导，Verdine博士“弃文从医”转到了化学系，正是因此，他遇到了后来的挚友和合作伙伴——药明康德的创始人李革。FogPharma的启动资金便来源于包括李革夫妇、博裕资本的童小幪（SeanTong）以及风投机构Leerink的创始人JeffLeerink等在内的一群中外“明星投资人”。除了天使投资者是Verdine博士多年的挚友外，FogPharma今年新加入的首席执行官、总裁兼董事长Mathai Mammen博士也是Verdine博士多年的好友。此前，Mammen博士曾是强生全球副总裁。在强生任职期间，他曾帮助公司执行了超40次收购和许可交易，超350次战略合作，以及带领团队获得了八种新药的全球批准，包括Tremfya、Darzalex Faspro、Balversa、Carvykti、Rybrevant、Ponvory、Spravato和Tecvayli。这样一位重磅人物，选择来到还在创业阶段的FogPharma，也许有一部分是因为Verdine博士和Mammen博士之间多年的友谊。根据Endpoints透露，在20世纪90年代，Verdine教授在哈佛大学讲授科学课程，Mammen博士当时是他的助教，两人在随后的岁月里也一直维持着联系，并最终于FogPharma重新聚首。如今，除了上述公司的部分重磅领导外，FogPharma总体也是一个具有丰富科研和产业经验的多学科交叉团队。其通过利用肿瘤学、药物发现和平台生物学、蛋白质组学、生物化学、生物学、大数据等多学科和生命科学的交叉融合、技术创新，带来了一系列多肽药物的技术创新。GV、蓝池资本、通和毓承连续出手，多肽药物市场将超千亿优秀的团队自然会迎来资本的看好。根据公开资料显示，FogPharma自成立以来，除了启动资金之外，已完成过3轮市场化融资，累计金额超3.5亿美元。FogPharma融资情况，根据公开资料整理根据表格数据可以看出，FogPharma的融资特点与大多数企业不同，其大部分股东都选择了持续投资，通和毓承、蓝池资本、Deerfield、Cormorant Asset Management、T. Rowe Price、Pagsgroup、Invus、Casdin Capital、Farallon Capital Management、VenBio Partners、HBM Healthcare Investments等机构都曾选择再次对其投资，谷歌风投（GV）更是连续3轮加码FogPharma。为何这些明星资本会持续看好FogPharma？其聚焦的赛道有何市场空间？FogPharma本身又有哪些差异化优势？FogPharma聚焦的是多肽药物这一广阔的市场。根据天风证券资料显示，自2000年以来，天然多肽不断得到丰富，特别是来自毒液的多肽组学和新的化学修饰方法的推动，促进了新型多肽药物的发现。多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽、长效化、递送系统等新兴技术的出现极大地推动了多肽药物领域的繁荣发展，多肽药物也迎来了产业爆发期。根据弗若斯特沙利文数据，全球多肽药物市场规模从2016年的568亿美元上升至2020年的628亿美元，年复合增速2.6%。预计2020年至2030年全球多肽药物市场规模的年复合增长率为8.5%，到2030年将达到1418亿美元。截至2023年1月，全球已上市多肽药物约180种。国际上的多肽药物主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、免疫、心血管疾病等。人们熟知的利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和Tirzepatide等重磅糖尿病多肽药物，其原研药2022年销售就超200亿美元。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，多肽药物市场空间有着足够高的新增市场空间。FogPharma从自然界中了解到，蛋白质中的α螺旋对于介导其与其他蛋白质的相互作用至关重要，并且还可以赋予蛋白质独有的特征，例如将穿透细胞膜的能力。基于此，FogPharma开发出专有的超稳定化α螺旋肽（Helicon peptides）药物，其核心技术来源于Verdine教授在哈佛大学研发的新型技术——可穿透细胞的迷你蛋白（CPMP)。CPMP可以看作小分子药和生物药的混合体，同时具有生物药对靶点的强效结合力，以及小分子进入细胞的能力。其核心原理是将酰胺基团包裹在α螺旋构象的折叠形状中，掩盖了肽骨架的极性，并增加了它的疏水性（即亲脂性），帮助其躲过细胞膜追踪的同时穿过细胞膜。α－螺旋能够沿着扩展的界面显示各种各样的侧链，这使得它们能够结合许多小分子药物无法结合的“不可成药”靶蛋白。这种功能结构域类似于抗体衍生物，但其足够小，能够进入细胞。除了提高分子进入细胞的穿透性外，这种新型技术还让Helicon多肽药物能够逃避快速的肾脏代谢，实现较长的血浆和组织停留时间，从而达到较好的疗效。此外，Helicon多肽药物还阻止了免疫识别所需的蛋白酶和MHC蛋白的识别，从而提高了稳定性并抑制了免疫原性。Helicon多肽药物集结了传统小分子药物的细胞渗透性、口服给药选择性与单克隆抗体药物的高特异性、广泛的靶点可及性等特点，有望靶向“不可成药”的靶点，为新药发现与研发带来变革。核心管线已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验FogPharma的技术不仅旨在发现不可靶向的新型多肽疗法，而且与传统的医药研发流程相比，其药物发现的速度更快、可扩展性更强。FogPharma的多重串联发现引擎集成了前沿技术，如定向进化、专有的α螺旋构象超稳定化学、高度多重药物优化技术、分析和预测数据科学（包括机器学习和深度学习）、基于结构的药物发现。使用这些串联发现引擎，FogPharma的科学家每周能够在生化和基于细胞的检测中设计、合成和评估数千个新的Helicons，在几个月内迅速针对此前无法成药的靶点开发出多肽候选药物。目前，FogPharma推进最快的管线是FOG-001。今年6月5日，FOG-001针对晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床已完成首位受试者给药。FOG-001是一款基于Helicon技术平台开发的首个靶向Wnt/β联蛋白信息通路的多肽药物。超过20%的癌症患者会出现Wnt/β联蛋白信息通路异常失调。在生化和细胞研究中，FOG-001已被证明能有效、精准、选择性地破坏β联蛋白与转录因子TCF之间的相互作用，以消除Wnt通路突变中可驱动癌变的信号传递。临床前研究表明，FOG-001能通过β联蛋白依赖方式来抑制肿瘤的生长，并实现肿瘤变小。在研产品管线，图源FogPharma官网除FOG-001外，FogPharma还有4个在研项目，分别靶向抑制NRAS (ON)、PanKRAS (ON)、ERG、Cyclin E1等已经验证的癌症靶点，这几款药物均处于迭代优化阶段。除了FogPharma这类优秀的海外多肽创新药企之外，诺和诺德、诺华、AZ、礼来、武田、安进、梯瓦等跨国巨头也在重点布局多肽赛道。近年来，国内的年多肽药物研发也在快速推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。前沿生物、派格生物、同宜医药、领康生物、盟科药业、信达生物、杭州先为达、博瑞医药、道尔生物、普莱医药、仁会生物、恒瑞医药、贝达药业、豪森药业、中肽生化、圣诺生物、翰宇药业、华东医药、麦科奥特、双成药业等上百家企业，在多肽药物领域均有布局。自1921年第一次成功提取到胰岛素以及1922年一位糖尿病患者接受了胰岛素注射并实现症状改善之后，多肽药物就开启了其百年的辉煌历程。近几年，司美格鲁肽的热潮更是席卷了全球。期待在肽类药物这个潘多拉魔盒中，人们能够开出更多的惊喜。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台