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一款存在17年的原研药，倏然间在中国市场消失了。撰文| 润屿 Qsher编辑| 彡氜 Erin近期，有患者亲属在互联网平台反映，礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera），逐渐停止了在中国市场的供应，并称全国各地多家医院门口贴有“断货”通知。有的患者亲属在互联网购物平台上下单，其订单审核也显示不通过，或官方会直接来电表示缺货。一份在患者群中流传的关于择思达撤网申请说明显示：因礼来产品线战略调整，目前由礼来公司国外工厂LILLY DEL CARIBE Inc生产、礼来贸易有限公司作为总代的产品将逐渐停止向中国市场供应，最终在2024年1月底终止供应。停止供应的剂型均为胶囊，包装规格系10mg、25mg和40mg三种。图片来源于网络对此，E药经理人在多个线上购药平台进行求证，不少药店客服称，暂未收到正式断供通知，但近期突然出现了“哄抢”现象，某药店甚至称“一位客户直接一次性购入了100盒”。有的药店表示择思达胶囊目前库存所剩无几。此外E药经理人发现，择思达胶囊价格现在五花八门，有的已经炒至千元高价，有药店也感叹：“近期的确一天一个价了。”不仅是择思达，另有不少人发现，与择思达具备同一适应证的进口药专注达（原研厂家为强生），在医院也贴有“断货”通知。近三年，“撤出”中国市场的原研药不算少，每一次撤出，意味着对应不同的中国患者群体失去了一种药物选择。全球唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药唯铭赞退出中国市场，再往前，2021年，默沙东250亿重磅药国内批文注销，艾伯维曾经的明星丙肝药宣布“撤市”……细究原研药退出中国市场背后，原因不尽相同，如公司产品线要作出战略调整，销售难以覆盖成本，产品在公司内部发生了迭代升级，专利挑战，又或是受到外部激烈仿制药竞争，承受了较大的集采压力。“消失”的择思达择思达是一种高度选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），2002年7月获美国FDA批准上市，是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非兴奋型药物。自2002年择思达在美国上市以来，全球范围内关于ADHD药物的研发一度陷入停滞。而副作用较小，具备良好的安全性和有效性的择思达则顺利打进了全球诸多市场。2007年，择思达（胶囊）在中国获批上市，与再普乐、百优解及欣百达并称为礼来在中国中枢神经产品线中的四大核心药品。2018年，择思达的口服溶液剂型也在中国获批，但彼时，不管是择思达，还是其余三款中枢神经产品，核心专利均已过专利保护期。好在，择思达在中国上市后得到了广泛的认可，不仅是《中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版)》非中枢兴奋剂类主要推荐药物，也是中国儿童ADHD防治指南将择思达作为治疗ADHD的主要推荐药物。公开数据显示，2021-2022年，托莫西汀在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端的销售额保持在3亿元左右的水平。实际上，在2017年，择思达使用方法专利（US-05658590）正式到期。这意味着，关于该产品的胶囊剂和口服溶液剂的仿制品种都会在短时间内充斥市场。果不其然，这一年国内天方药业和江苏正大丰海两家企业的盐酸托莫西汀胶囊仿制药相继获得了生产批文；而到了次年，又有6款仿制药上市。此外，盐酸托莫西汀口服溶液对应的多款仿制药也陆续获批生产。不过，象征市场“萎缩”的钟声在2023年才敲响。在第九批集采中，盐酸托莫西汀的胶囊与口服溶液剂型同时入选，并成为此轮集采中最“卷”的品种之一。近20家企业入围，仅有9家企业最终拿到中标资格。值得注意的是，参与竞标的多数还为“光脚”企业，结果可想而知。往前回溯，择思达今年撤出中国市场的命运实则早有预兆。从礼来在中国的发展路径来看，一个关键的时间节点不可忽视——2018年，礼来计划重整及优化业务，瞄准利润更大的领域以促进业绩增长。彼时，礼来拟准备出售在中国专利过期药业务、往“新药”靠拢的信号明显。前脚出售了两款抗生素药权益，后脚对已过专利保护期的产品重视度进行调整，甚至“裁撤”，一切都是在为引入创新药物让位。调整后的礼来，在全球和中国市场的业务重心早已发生更迭，但在中国一直受到集采的影响。礼来年报显示，2022年因受到胰岛素集采影响，礼来中国市场收入同比下滑10%。不过在2023年的年报中，礼来中国区收入已经回归到了11%的增速水平。目前，礼来中国除了对糖尿病领域药物十分重视外，其在肿瘤领域的CKD4/6抑制剂阿贝西利表现颇为亮眼，2023年在全球大卖近40亿美元，其在中国区业绩持续攀升。不仅仅是中国，早已专利到期的老药择思达，似乎已经结束了它的历史使命，在礼来全球的财报中不再见其踪影。那些年退出中国市场的明星药物礼来择思达退出中国市场并非个例。近年来，还有不少明星药物似乎完成阶段性使命般，最终选择了退出中国市场。背后原因梳理来看，无外乎“商业前景不及预期”、“仿制药群起”、“同类更优产品冲击既有优势”、“内部产品更新迭代”等关键词。默沙东明星降糖药西格列汀片算是一大典型案例。2006年，作为全球第一款DPP-4抑制剂，默沙东西格列汀获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。由于长时间无竞争对手，西格列汀也算是风靡多年，销售额逐年攀升。该药进入中国市场则稍晚一些，直到2009年正式获批，成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。在国内甫一亮相，同样风光无两。转折发生在2020年，随着仿制药逐一登台亮相，占尽先发优势的西格列汀开始倍感压力。先是正大天晴首仿药率先进入市场，随后石药、东阳光西格列汀仿制药也相继获批，还有一众企业排队审批中……仿制药来势汹汹，西格列汀周遭销烟四起，面临的市场竞争也愈发激烈。这还仅是一击重锤，西格列汀原本引以为傲的“新”优势也逐渐减弱。随着更多的糖尿病新型疗法GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂陆续在国内获批上市并纳入医保，DPP-4抑制剂西格列汀除了被诸多仿制药“合围”外，还被更多糖尿病新疗法蚕食原本的市场空间，原有市场遭受挤压渐成定局。这逐渐演变成后来者所熟知的局面，默沙东适当调整企业战略，这款昔日明星药物选择退出中国，将资源给予更具竞争优势的产品。抛开竞争者来势汹汹，还有部分原因是“企业内部产品迭代”，从而自然演变至“淘汰更新”局面。艾伯维昔日明星丙肝药物奥比帕利退出中国市场这一案例或最为外界熟知。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年首次在国内获批，2018年上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝。虽然上市整体较为顺利，但遗憾的是，奥比帕利在2019年的医保谈判中失利。这还不算致命，更重要的是，该药物迭代产品也迅速上线了。2019年5月，艾伯维在中国市场推出了疗效更优的新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。这直接加速了奥比帕利在华的生命周期“衰退”，成为了2021年国内注销批文的重磅药物之一。彼时，艾伯维给出的官方回应同样验证了这一结局：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。罕见病药物则面临着不一样的现实困境。拿全球唯一一款治疗黏多糖贮积症IVA型的药物“唯铭赞”为例，该药物将于今年5月退出中国市场，揭开了罕见病市场用药难的一角。退出原因从生产商百傲万里制药给患者的回复中可窥见一二：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使药品进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”它遇到的问题实则较为明确：一方面，患者本身数量少，国内黏多糖贮积症在患者组织处登记的人数约为400-500人。另一方面，根据病人症状和影像学表现的不同，该疾病有7种分型，一种分型的患者数量可能在100人左右。由此，患者人数少，加之药物价格高昂，患者负担不起，出于对市场前景考量、商业回报的不确定性权衡，企业战略性放弃部分市场似乎也在情理之中。就以2023年财报数据，百傲万里制药全年实现营收24.19亿美元，其中“唯铭赞”全球营收达7.01亿美元，却主要由美国和欧洲市场推动。对于这类罕见病药物，国内支付体系仍有不少需克服的挑战。随着同类产品层出不穷，仿制药陆续获批，原研药市场大不如前局面几乎无法逆转。由此，外资药企产品注销时有发生，命运相似者不在少数，还包括曾创下年销售15亿美金记录的诺华艾瑞宁。但无论这些明星药物是功成身退，还是被自然淘汰，或仅是暂时“出走”国内市场……都为时代留下了一笔鲜明的注脚。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策轰轰烈烈的一部病毒性肝炎药物发展史，也是半部病毒性肝炎消亡史。2022年5月，第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》（简称《2022-2030行动计划》）决议[1]，对2016年大会通过的关于消除病毒性肝炎策略进行了修订，不仅提出了更具体的目标，更在国家层面给出了可量化指标。病毒性肝炎主要包括丙肝和乙肝，目前丙肝已经宣告90%以上的治愈率，乙肝的治愈率也随着诊疗方案的改进不断有新的突破，消除病毒性肝炎目标进入倒计时。我们试着从丙肝和乙肝疾病的“消除计划”，走进相关治疗药物的发展史。01一场事关全球的“行动计划”《2020-2030行动计划》提出的目标，仍然是到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁，即以2015年为基础，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新发感染率下降90%，死亡率降低65%，但今年提出了更具体的指标。乙肝目标：CHB新发病由2020年150万例(20/10万)，2025年降至85万例(11/10万)，2030年降至17万例(2/10万)；CHB死亡由2020年82万例(10/10万)，2025年降至53万例(7/10万)，2030年降至31万例(4/10万)。图1《2020-2030行动计划》对乙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》丙肝目标：新发病由2020年157.5万例(20/10万)，2025年降至100万例(13/10万)，2030年降至35万例(5/10万)；CHC死亡由2020年29万例(5/10万)，2025年降至24万例(3/10万)，2030年降至14万例(2/10万)。图2《2020-2030行动计划》对丙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》值得注意的是，关于《2020-2030行动计划》提出的七项关键措施指标，全球现有数据情况不容乐观。根据2020年发布的Polaris报告[2]，全球首针乙型肝炎疫苗接种率仅为49.1%；我国首针乙型肝炎疫苗接种率和3针乙肝疫苗覆盖率已超过全球数据，并已经达到WHO 2030年指标，但我国乙型肝炎诊断率为22%，治疗率仅为17%，距离WHO 2020年目标（30%/30%）都仍有很大距离。在丙型肝炎(丙肝)方面，形势同样严峻。Polaris的报告数据显示，虽然全球和我国的丙肝诊断率达到了2020年30%的目标，但全球丙肝治疗率仅为15%，我国只有10%，远未达到2020年30%的目标。因此，消除病毒性肝炎，任重而道远。图3《2020-2030行动计划》2025/2030年消除病毒性肝炎关键措施指标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》02乙肝/丙肝患病率及患者人群特点乙肝一般指慢性乙型病毒性肝炎，指慢性乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，严重可导致肝衰竭、肝硬化或肝癌。丙肝则一般分为急性和慢性。急性可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。成人在不进行抗病毒干预的情况下，85%的患者发展为慢性丙型肝炎，儿童则有50%可自发性清除HCV。慢性丙型肝炎症状较轻，表现为容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等，严重可导致肝硬化或肝癌。据WHO报道，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万例新发HBV感染者，2.96亿例慢性HBV感染者（乙肝患者），82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。根据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例。据WHO报道，2015年全球有慢性HCV感染者（丙肝患者）7100万例，39.9万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5800万例，29万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC；2019年全球新发感染者约150万例。根据Polaris数据，2020年我国HCV感染者接近950万例[4]。“我大学毕业，面试的时候用人单位都说我是人才，一体检完就没信了。我尽力了，可是尽力有用吗？”这段感受出自吉利德科学公益支持的电影《不止不休》，改编自真实故事，以一名记者的成长史为切入口，折射出20年前乙肝患者和疾病、社会歧视作斗争的过程。目前虽然已经提倡全社会禁止歧视乙肝患者，但实际仍会受到不公正对待。03丙肝治疗药物发展历程丙肝病毒共存在6种基因型，丙肝患者以基因1型居多，约占70%。制药企业开发的口服抗病毒药物主要针对靶点为其非结构蛋白NS3、NS4A、NS5A和NS5B。最早上市的口服直接抗病毒药物（DAA）是NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括波普瑞韦、特拉瑞韦、西美瑞韦。虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂均需要与利巴韦林和干扰素注射联用，但由于将临床治愈率从40%提高到了80%以上，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”还是成为丙肝的临床标准治疗方案而盛极一时。2013年12月6日，吉利德旗下索磷布韦以“突破性药物”的身份获得FDA批准上市，为基因2,3型丙肝患者提供了一种不需要注射干扰素的纯口服治疗方案，而且治愈率在90%以上。此后，丙肝治疗进入索磷布韦时代，大家也将其奉为丙肝神药。天价收购、超高治愈率、铺天盖地的媒体宣传让索磷布韦在上市之前就被医生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/疗程）的高昂定价，也无法阻挡临床处方的热情。2014年，索磷布韦上市的第一年，销售收入102.83亿美元，创下新药上市第一年销售收入记录。2014年，吉利德旗下Harvoni（索磷布韦/雷迪帕韦）美国上市，为患者数量最多的基因1型丙肝患者提供了纯口服治疗方案，而且治疗周期更短，治愈率更高。Harvoni获批上市2个多月便贡献21.27亿美元收入。同年，艾伯维的四合一丙肝新药Viekira Park（达塞布韦钠/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦）获得FDA批准，之后不久又获得欧盟批准，因为同样是纯口服方案，治愈率也不相上下，吉利德迎来了竞争对手，医保支付方也终于有了和吉利德讨价还价的筹码。但如今看来，这款药没有逃脱撤市的命运。2015年是吉利德把丙肝药业务做得最大的年份，也是暗藏危机的一年。索磷布韦销售额腰斩，纵然Harvoni全年销售成绩艳丽，但从季度销售收入上看，已经不再增长，毕竟全球的医疗卫生支出承受能力不可能无限放大。2016年，默沙东的丙肝新药Zepatier（艾尔巴韦/格拉瑞韦）终于获得FDA批准上市，口服丙肝药时代最后一个巨头进场。默沙东出招凌厉，虽然时间上已经不占优势，但是会打价格战。同年，吉利德覆盖全基因型的丙肝产品Epclusa（索磷布韦/维帕他韦）美国上市，产品性能继续优化的空间已不大，加上丙肝患者日益减少，降价似乎成了最有效的出路。受患者减少和降价影响，2016年全球丙肝市场规模大约190亿美元，较2015年下降了30%以上。2017年，吉利德和艾伯维分别推出全基因型丙肝药物Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）和Maviret（格卡瑞韦/哌仑他韦）。此后，吉利德更是表态不再投入资源开发丙肝新药。至此，一个拥有庞大患者人群及及市场的疾病逐步走向消亡，关于丙肝药的头号玩家竞争也基本步入终局。此后，国产丙肝药，如歌礼制药旗下达诺瑞韦和拉维达韦，凯因科技旗下可洛派韦，东阳光药业旗下依米他韦也相继上市。如今，丙通沙Epclusa一个疗程国内只需自付不到2000元，相比医保前一个疗程近7万的价格降低了97%，丙肝患者是最大的受益者。九部委联合发布的《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》提出“我国丙肝患者抗病毒治疗的临床治愈率超过95%、慢性丙肝抗病毒治疗率超过80%”的目标，这与我国目前的实际情况仍有很大差距。显然，未来几年，是多家丙肝药企业迫切需要抢占的时间窗口。04乙肝治疗药物发展历程1990年，干扰素-α的发现，使得人们开启了乙肝治疗的新篇章。因为这个药物具有稳定可靠的抗病毒效果，能通过调节机体免疫力，使得被乙肝病毒感染的肝细胞得以免疫系统识别并消灭，从而起到治疗乙肝的作用。不过，干扰素-α属于短效干扰素，不够稳定、代谢快、需要每天都给药，比较麻烦，副作用较大，效果也不是很理想。到了1998年，葛兰素史克研发出了第一款口服抗病毒药物—拉米夫定，它是一种核苷类似物，对乙肝病毒具有良好的抑制效果，但同时也出现了耐药问题。为了克服这个问题，该公司又研发的一款核苷药—阿德福韦酯，它能在一定程度上克服拉米夫定的耐药问题，但它的肾毒性较大，同样无法满足广大乙肝患者的需求。2005年，百时美施贵宝旗下核苷药恩替卡韦美国上市，其效果优于拉米夫定，且耐药率低，一经上市就受到追捧。直到现在，恩替卡韦依旧是治疗慢乙肝的一线治疗药物。虽然恩替卡韦对初治患者效果好，耐药率低，但对使用了拉米夫定且耐药的患者，却相对更容易耐药。2008年，吉利德旗下核苷药替诺福韦酯获FDA批准用于乙肝（最早2001年上市用于艾滋病）。后来又出现了吉利德的丙酚替诺福韦（TAF，别名富马酸丙酚替诺福韦、富马酸磷丙替诺福韦）、豪森的艾米替诺福韦（TMF，别名艾美酚胺替诺福韦片），都是替诺福韦酯的升级版。这两款药能进入肝细胞胞浆并对肝内病毒复制起效，安全性更高且抗病毒效果更好。核苷药物的出现，给慢乙肝患者带来了极大的希望，降低了肝硬化、肝癌的发生风险。但可惜的是，无论哪种核苷药物，都难以治愈乙肝，只能抑制病毒复制，减少或延缓病情的进展，且需要长期服药。随着科学技术的进步，人们对干扰素α进行了“升级”，由此诞生了聚乙二醇干扰素α，也就是长效干扰素，它的持续时间更长，效果也更好。随后，聚乙二醇干扰素α-2b上市。2010年左右，当时医学界已经有人发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，会出现HBsAg的清除。后续研究表明，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%-80%。借助这一发现，2015-2016年，我国《慢乙肝防治指南》首次提出临床治愈的理念。2017-2018年，临床治愈在国内外达成共识，理念获得国际认可。中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目启动。2020年，《慢乙肝临床治愈（功能性治愈）专家共识》的发布，明确了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的地位。2022年，《慢乙肝防治指南》2022版的发布，再次确定了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的重大意义。虽然慢性乙肝尚无法治愈，但彻底清除乙肝病毒，实现乙肝病毒学治愈指日可待。2021年初，吉利德宣布与VirBiotechnology达成一项临床合作，旨在评估和开发功能性治愈慢性乙肝的新型联合治疗策略。今年年初，歌礼制药宣布其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利抗体）可以实现慢性乙型肝炎功能性治愈的消息也引起广泛关注。此外，腾盛博药旗下BRII-835、GSK与Ionis联合开发的bepirovirsen也备受瞩目。鉴于丙肝的“消亡史”，我们有理由相信未来乙肝也可能被治愈。05结语期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎彻底被消除的那一天，人类用智慧和科学攻克并战胜包括病毒性肝炎在内的所有疾病。这是信念，也是使命。(来源:药智网)药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注  【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看