A Multicenter, Extension Study of the Safety and Efficacy of Multi-dose Intravenous ARC-520 in Combination With Entecavir or Tenofovir in Patients With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Chronic HBV patients will receive 9 doses of open-label ARC-520 once every 4 weeks and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2016-03-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

NCT02577029

/ Terminated临床2期

A Multicenter, Open-Label Study to Evaluate ARC-520 Administered Alone and in Combination With Other Therapeutics in Patients With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection (MONARCH)

Patients with chronic HBV infection will receive either ARC-520 alone or ARC-520 in combination with other treatments such as entecavir (ENT) or tenofovir (TDF) and/or pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2a therapy, and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

NCT02604212

/ Terminated临床2期

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multi-dose Study to Determine the Depth of Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Reduction Following Intravenous ARC-520 in Combination With Entecavir or Tenofovir in Patients With HBeAg Positive, Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Patients with HBeAG positive, chronic HBV infection will receive either ARC-520 or placebo in combination with entecavir or tenofovir, and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2015-11-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

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2025-03-01·GUT

Long-term hepatitis B surface antigen response after finite treatment of ARC-520 or JNJ-3989

Article

作者: Wooddell, Christine I ; Mak, Lung Yi ; Lenz, Oliver ; Yuen, Man-Fung ; Biermer, Michael ; Hamilton, James ; Seto, Wai-Kay ; Mao, Xianhua ; Davis, Heather L ; Schluep, Thomas

Background and aims:

RNA interference has been extensively explored in patients with chronic hepatitis B (CHB) infection. We aimed to characterise the long-term efficacy of small interfering RNA (siRNA) on hepatitis B surface antigen (HBsAg) suppression.

Methods:

We prospectively followed up participants with CHB who received siRNA, either ARC-520 or JNJ-73763989 (JNJ-3989), in combination with nucleoside analogue (NUC) in our centre. Participants enrolled included 15 receiving 4 monthly injections of ARC-520, 38 receiving 3 injections of JNJ-3989 at 1, 2 or 4 weekly intervals and 5 receiving placebo in previous clinical trials. Serial blood sampling was performed according to the original protocols and on completion every 24 weeks until last follow-up (LFU) with mean duration of 52.5 months.

Results:

Among the 53 NUC+siRNA-treated participants (mean age 46.8, baseline HBsAg 3.08 log, 83% previously on NUC, 34% hepatitis B e antigen+), the proportion of patients achieving HBsAg seroclearance or <100 IU/mL at LFU was 1.9% and 32.1%, respectively, compared with 0% and 0% for placebo. Among siRNA-recipients, 48.5% and 5.0% of those with HBsAg <100 IU/mL and >100 IU/mL at nadir or ≤24 weeks from last dose could maintain or achieve HBsAg <100 IU/mL at LFU, respectively. Compared with placebo recipients, siRNA-recipients demonstrated faster overall annual decline of HBsAg (0.08 vs 0.21 log IU/mL/year) contributed predominantly by changes in the first year. Age was negatively correlated with HBsAg reduction at LFU (r=−0.427, p=0.001).

Conclusion:

Short-duration siRNA treatment suppressed HBsAg expression with a prolonged effect for up to 6 years in some participants.

2022-04-01·Gut

Long-term serological, virological and histological responses to RNA inhibition by ARC-520 in Chinese chronic hepatitis B patients on entecavir treatment

Article

作者: Hamilton, James ; Schluep, Thomas ; Mak, Lung Yi ; Yuen, Man-Fung ; Wong, Danny Ka-Ho ; Ferrari, Carlo ; Locarnini, Stephen ; Given, Bruce D ; Wooddell, Christine I ; Lo, Regina Cheuk-Lam ; Lai, Ching-Lung ; Gish, Robert G

Objective:

We examined the serological, virological (in serum and liver) and histological profiles in chronic hepatitis B virus (HBV) patients during and after completion of multiple dose (MD) ARC-520.

Design:

The present phase 1b study was a multidose, open-label extension cohort of patients that had received single dose ARC-520 in our previous study. Eight patients received 4–9 4 weekly doses of MD ARC-520 and entecavir. Liver biopsies were performed in six patients. Intrahepatic and serum HBV DNA, HBV RNA and viral antigens were measured.

Results:

All patients had 28.9–30.4 months of follow-up after the last MD. All three hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients had profound reductions in hepatitis B surface antigen (HBsAg), HBeAg, hepatitis B core-related antigen and HBV RNA with two undergoing HBeAg seroconversion. One further achieved HBsAg seroconversion (anti-HBs level of 25.1 IU/L) and the remaining two had HBsAg reductions of −1.7 and −3.5 log IU/mL >30 months after MD. Among the five HBeAg-negative patients, four had modest HBsAg reduction >29 months after completion of MD and one achieved HBsAg seroconversion (anti-HBs level of 152.5 IU/L) and was negative for liver HBsAg staining. Entecavir was successfully stopped in this patient 12 months after HBsAg seroconversion. Temporally related alanine aminotransferase elevations preceded by HBsAg reductions were observed in three patients suggesting immune activation. HBcAg staining was negative in all six biopsied patients. Two patients with <10% HBsAg positive staining of hepatocytes had correspondingly low serum HBsAg levels of 1.5 and 11.5 IU/mL.

Conclusions:

MD ARC-520 therapy achieved sustained and profound reductions of viral antigens and HBV RNA. HBsAg seroclearance was achievable.

Trial registration number:

NCT02065336.

2018-04-01·Nature reviews. Gastroenterology & hepatology1区 · 医学

No cure for hepatitis B and D without targeting integrated viral DNA?

1区 · 医学

Article

作者: Cornberg, Markus ; Manns, Michael P

RNA interference (RNAi) is a novel concept to target transcripts derived from HBV covalently closed circular DNA. The study by Wooddell et al. investigates the RNAi-based therapy ARC-520 in patients and chimpanzees with chronic HBV infection and uncovers HBV DNA integration as a crucial source of hepatitis B surface antigen, which has not been considered in current strategies to accomplish HBV cure.

项与 ARC-520 相关的新闻（医药）

2025-03-31

·药智网

创新药丛生，乙肝百年“根治”愿景有望实现

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床研究上市批准

2024-09-12

·CPHI制药在线

乙肝治愈—ASO和siRNA药物孰高孰低？

关注并星标CPHI制药在线全球约有 3.54 亿人长期感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），而全球肝病相关死亡的主要原因就是HBV 感染，每年约 80 万人死于 HBV 感染相关疾病，如不进行干预，预计到2035 年因HBV 感染导致的死亡人数将达到114 万的峰值。中国有超过 80% 的原发性肝癌与 HBV 感染相关。即使乙肝疫苗的有效应用大大减少了新发病例，但根据 2010 年-2022 年统计数据，全国乙肝每年新发人数仍然在 90 万～100 万。慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B，CHB）是严重危害全球人民健康的重大公共卫生难题，有效彻底地治疗 CHB 对于目前存量巨大的 CHB 患者也仍具有十分重要地意义。 CHB 的治疗结局主要分为病毒学抑制、部分治愈、功能性治愈（临床治愈）及完全治愈。目前普遍认为共价闭合环状 DNA（covalently closedcircularDNA, cccDNA）及宿主基因组中整合的HBV DNA 是实现 CHB 治愈的最后突破点及难点。基于CHB 的治疗现状，治疗目标已不断趋向于临床治愈，完全治愈目前还很难实现。临床治愈（功能性/免疫学治愈）是指血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05 IU/mL）且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。药物治疗后HBsAg转阴率和停药至少6个月(24周)后清除率是评价乙肝药物重要指标。核苷类药物（NA）虽然可以促进部分乙肝患者出现HBsAg 的丢失，但在大部分患者仍需要长期治疗，且由于 HBV DNA 的整合及 cccDNA 并未清除，肝癌的发生风险并未完全消除。聚乙二醇干扰素α（PEGylated interferon α, PegIFNα）HBsAg 清除和血清学转换发生率仅 3%～8%。PegIFNα单药治疗 CHB 患者的总体疗效仍差强人意。一项TDF 联用干扰素试验表明，9%的患者实现HBsAg 消失，显著高于单药治疗。在 NA 联合PegIFNα治疗的部分优势人群中（条件之一是HBsAg≤1500 IU/ml的低基线人群，包括NA经治优势人群、非活动性HBsAg携带状态人群以及慢乙肝儿童），临床治愈率可达到 30%～50%，如中国开展的珠峰项目结果。对于HBsAg>1500 IU/ml人群，PEG IFNα单药或联用NA难以实现治愈。疾病人群复杂、乙肝病人肝状态的异质性、不同个体药物响应差异大，乙肝新型治疗药物进展缓慢，乙肝功能治愈道阻且艰，机遇与挑战并存。针对乙肝治疗的很多在研新靶点药物临床进展受阻，纷纷遭弃或中止研发。ASO（反义寡核苷酸）和siRNA（小干扰RNA）药物被认为是能实现功能治愈的最有希望的药物，临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。Bepirovirsen成为第一个且唯一一个进入临床三期实现功能治愈的新型乙肝药物。另外从近几年行业内关于ASO和siRNA抗乙肝药物一些事件可见端倪。 2021年12月13日，Arbutus宣布与齐鲁制药达成合作协议，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729的大中华区权益。因战略考虑，2023年10月31日强生公司将JNJ-3989（以前称为 ARO-HBV）全球权益转手给GSK，近日GSK启动了JNJ-3989和Bepirovirsen序贯治疗慢乙肝临床试验。 2024年05月7日，国家药监局网站公示腾盛博药的创新乙肝药物BRII-835 (即VIR-2218，小干扰RNA)拟获突破性治疗认定。VIR-2218是Alnylam、Vir Biotechnology和腾盛博药合作研发的靶向HBV基因组HBx区域的siRNA类乙肝新药 2024年7月3日，CDE官网公示，杭州浩博医药有限公司申报的AHB-137注射液拟纳入突破性治疗品种，用于治疗慢性乙型肝炎（简称：CHB）患者。 2024年8月22日认证为"葛兰素史克（GSK）中国招聘官方平台"的微信视频号"GSK招聘"发布招聘信息，招聘医学联络官，推测将负责GSK重磅乙肝产品Bepirovirsen。Bepirovirsen作为唯一一款正在进行三期临床试验的功能性治愈药物备受期待，商业化已在紧锣密鼓进行。 2024年8月28日GSK宣布日本厚生劳动省（MHLW）已授予Bepirovirsen 治疗慢性乙型肝炎SENKU（原名 SAKIGAKE）指定。SENKU 指定根据创新水平、疾病严重程度和突出疗效授予的，目的是通过加快审查程序，让患者尽早获得治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的创新药物。这是继今年早些时候FDA授予 Bepirovirsen 快速通道之后，Bepirovirsen 在2024年获得的第二个监管指定。针对乙肝功能治愈，ASO和siRNA药物孰高孰低是一个有意思的话题。本文对ASO和siRNA药物初步进行了比较分析，需要说明的是因为没有头对头比较的临床数据，只是拿各自的临床试验结果进行了比较，科学上可能欠妥。从作用机制比较，从药物设计理论上看，两者都是靶向HBV mRNA降解。siRNA 药物可抑制来自整合HBV DNA 和cccDNA 的HBsAg，而对cccDNA 或整合病毒DNA 无直接作用。siRNA 药物通常靶向于HBV 的s 基因片段转录物和x 基因片段转录物，同时抑制多个病毒基因，敲低从cccDNA 表达的所有病毒蛋白和pgRNA。siRNA 通过偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向肝脏。ASO 是合成的单链寡核苷酸，与互补的HBV RNA转录物结合，形成ASO-RNA 复合物，其被核糖核酸酶H 切割。然而，临床结果表明，很多临床前的设想跟实际结果存在很大偏差，作用机制其实很复杂，还并不明确。尽管部分患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。但通过偶联GalNAc配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物，如ALG-020572、RO7062931和GSK3389404等，都未能充分降低患者血清HBsAg的水平，显示GalNAc配体的肝靶向作用意义不大。Bepirovirsen可使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失，通过检测用药后患者不同组织的药物分布，结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织，最终进入肝细胞的则更少。北京大学医学部鲁凤民教授推测，考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平并不高，那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本，而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等，最终通过刺激和激活宿主免疫，攻击被感染的肝细胞，使得大多数患者的血清HBsAg下降，甚至小部分基线HBsAg水平不高的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。Replicor公司的Andrew Vaillant博士认为，由于 HBV 逆转录酶缺乏校对活性、cccDNA的快速更新和持续的免疫压力，HBV感染具有非常高的遗传可塑性（任何特定受试者中存在数千个准种），点突变会消除RNAi 或 ASO 靶向特定 mRNA切割的能力，RNAi 或 ASO药物治疗的理论基础尚不清楚。总之，RNAi 或 ASO药物的作用机制可能都还需要进一步证实。从单药效果比较，Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，最高剂量(300mg)组的HBsAg 水平在治疗第24周显著下降，其中26%（NA经治组）和29%（初治组）在治疗结束时HBsAg转阴。停药24 周后，在Bepirovirsen 单药治疗组10%患者达到了主要终点，即HBsAg水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，显示bepirovirsen 单药可以实现HBsAg转阴。而目前已公布临床结果的siRNA 药物虽然降低HBsAg效果显著，但单药治疗较少能实现HBsAg清除，JNJ-3989仅在联合PegIFNα后促进了患者的HBsAg清除。多种siRNA新药在联合PegIFNα后也都实现了更高的HBsAg清除率，目前大部分siRNA都在积极探索联合治疗策略。从单药效果来看，ASO药物Bepirovirsen具有明显优势。从给药周期和频率比较，siRNA 比ASO具有更长的作用时间，所需给药频率更低。从治疗优势人群比较，优势人群是指治疗效果较好的人群，主要以基线血清HBsAg 水平区分，Bepirovirsen实现功能性治愈的主要是基线血清HBsAg> 100 IU/ml和< 3 000 IU/ml患者，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者疗效并不好，相比之下，传统PegIFNα对于HBsAg> 1500 IU/ml患者疗效就不行了。 iRNA药物JNJ-3989或ARC-520治疗结束后平均随访52个月有31.2%的患者HBsAg < 100 IU/mL，发现基线HBsAg 水平和治疗后最大HBsAg降幅与随访结束时HBsAg < 100 IU/mL的患者比例独立相关。不过寻求对基线血清HBsAg更高水平患者的治愈是siRNA 和ASO药物共同的目标。从治疗给药后HBsAg清除率比较，每周300 mg Bepirovirsen治疗24周可使26%的NA经治和29%的初治慢乙肝患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转。 I/IIa期临床（AB-10-8002）结果显示在接受为期 4 周的 AHB-137 治疗后，12%(5/40）CHB受试者HBsAg 持续阴转（HBsAg 低于定量下限0.05 IU/mL)，其中 2 例发生血清学转换，HBsAg最大降幅发生在第29至第50天。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周可使28%的患者实现HBsAg清除（EASL2024大会摘要）。 II期研究显示JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379可使HBsAg平均下降1.9-2.6 log，70% - 75%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，但几乎无患者实现HBsAg清除，联合JNJ-6379的三联疗法与二联疗法效果相似；而JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα在免疫耐受期患者中有19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除。EASL2024大会摘要披露了有关JNJ-3989的最新研究数据，JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab可使HBsAg平均下降2 log10 IU/mL，约90%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，至停药随访24周70%-85%维持HBsAg < 100 IU/mL，无患者获HBsAg清除。在AASLD2022大会摘要中披露的II期数据显示，VIR-2218联合PEGIFNα治疗时间越长，HBsAg降幅越大，初始联合治疗48周可使30%的受试者实现HBsAg清除；VIR-2218联合VIR-3434可使约18%的受试者实现HBsAg清除。各个药物的更多联合治疗、更长期和更多样本的临床结果还需不断更新完善。从停药后HBsAg转阴率比较，siRNA、反义RNA类药物降低HBsAg水平的潜力已在多项临床研究中得到证实，但也都呈现出一个共性问题，即停药后存在HBsAg水平的反弹。如何避免停药后HBsAg的反弹，维持HBsAg清除的持久性是乙肝治愈必须考虑的问题。Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，Bepirovirsen 单药治疗组中10%患者，Bepirovirsen 与NA 联合治疗组中9%患者，达到了主要终点，即停药24 周后HBsAg 水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，而在接受NA 治疗患者中，有16%达到主要终点。Bepirovirsen序贯PegIFNα治疗可显著降低Bepirovirsen治疗的复发率，可能与PegIFNα有效激活体内免疫，促进HBsAb的产生，维持免疫应答的持久性有关；另外，相比Bepirovirsen治疗24周后序贯PegIFNα治疗的队列，更早序贯PegIFNα治疗的队列的复发率有极明显的降低（复发率58% vs. 0%），表明序贯PegIFNα的时间越早，越快激活患者的免疫应答可能获得更好的持久应答。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周并停药24周后 24%患者实现HBsAg清除；AB-729治疗24周后序贯VTP-300（乙肝治疗疫苗）共2剂在治疗结束时分别使95%、37%的受试者HBsAg < 100 IU/mL或< 10 IU/mL，停药24周后这一比例分别为80%和60%（EASL2024大会摘要）。 JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα治疗免疫耐受期患者，停药24周随访发现，HBsAg相比基线平均降幅为2.92 log10，13%患者实现HBsAg清除。JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab治疗后停药随访24周无患者获HBsAg清除。 EASL2023大会摘要公布显示VIR-2218 + PEG IFNα在停药后24周的HBsAg清除率为15%左右，其中治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除；而VIR-2218 + VIR-3434在停药后24周各队列的HBsAg 水平均逐渐反弹，无受试者维持HBsAg清除。总之，各个药物停药后药效持续性仍需大样本长期观察数据，目前的结果都是不全面的。综合来看，目前ASO药物Bepirovirsen占有一些优势，比如单药治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率，siRNA药物具有给药间隔周期长，用药依从性好的优势，不过通过与PegIFNα联合用药，siRNA药物也能获得一定的治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率。但是ASO和siRNA药物治疗效果都还很有限，机制仍不清晰，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者治疗效果更加有限，而核苷类和PegIFNα仍是基石用药。筛选合适的生物标志物，进而选择合适的患者进行精准治疗非常重要。实现CHB 的功能性治愈非常具有挑战性，亟需研发靶向HBV感染复制周期不同阶段，及促进宿主抗HBV免疫的新型药物，以提高CHB的临床治愈。不同机制的CHB 治疗药物的合理联用是实现CHB 治愈的关键途径。参考资料 1. 朱校宇，吴桂娟，蓝竹，吴玉章，张记. 慢性乙型肝炎治疗新药研发进展. 中国新药与临床杂志，网络首发时间：2024-08-26 08:50:08 2. 李德瑶陆丹娟鲁凤民. 反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制. 中华肝脏病杂志, 2023,31(2) : 192-197. 3. YUEN MF, LIM SG, PLESNIAK R, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection[J]. N Engl J Med, 2022, 387(21): 1957-1968. 4. GANE E, LIM YS, KIM JB, et al. Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: Results from randomized clinical trials[J]. J Hepatol, 2023, 79(4): 924-932. 5. YUEN MF, ASSELAH T, JACOBSON IM, et al. Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(9): 790-802. 作者简介：南海子，多年医药行业从业经历，先后从事过中药、化学药和生物药的研发及成果转化工作。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

siRNA寡核苷酸疫苗信使RNA核酸药物

2024-07-30

·同写意

夹缝求生的RNAi老二

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。研发出全球第一款获批上市的RNAi药物，验证了RNAi技术路线；手握5款上市的RNAi药物，销售额持续攀升；股价一路高歌猛进，市值接近300亿美元，成功完成阶级跃迁。这是RNAi赛道领头羊Alnylam，过去几年的故事。然而，作为RNAi赛道的老二，Arrowhead的发展可谓时运不济，成立时间最长，至今却没有一个管线走向商业化。尤其是当整个赛道经历高开低走，再度爆发之际，Arrowhead的处境却不容乐观。账上资金捉襟见肘，在今年4月份低价融资之前，只能维持一年的运营；股价持续低迷，即使核心管线之一临床成功，申报上市在即…… 技术没有问题，但Arrowhead却得不到市场的认可。表面看，是因为其腰包里的钱撑不起伟大的梦想。究其根本，则揭示了Arrowhead在战略层面上的“失误”。自2019年以来，公司转变资本策略，不再向市场融资，而是靠BD来维持运营；身处逆境、寒冬，公司依旧选择扩张。比起研发失败的风险，在市场眼中，这种“失误”可能更为致命。这也再次提醒我们，技术的进步与创新固然重要，但同样关键的是，如何在复杂多变的市场环境中制定并执行稳健的资本策略，以应对各种不确定性。 1 有梦想的野心家 RNAi的好处很多，首先机理研究明确，从上游着手降解mRNA，并且有类似催化的效应；其次根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子开发成功率高；再次修饰后的RNA降解时间长，降低依从性。 RNAi技术原理清晰且获得过诺贝尔奖，在早期收获了众多公司的看好与押注，可惜由于递送、稳定性等问题长期不能成药，大多数公司都选择了放弃。在行业艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，为其日后发展奠定了基础。同时，Arrowhead通过绕过Alnylam的专利限制，形成了专属的TRiM平台。在RNAi领域，递送问题是决胜关键。目前在RNAi领域常用的递送技术是Alnylam公司开发的GalNAc，但由于无法靶向肝脏以外的组织，限制了RNAi疗法的应用。 Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等。基于此，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。在RNAi领域，一个共性就在于，由于药物呈现出平台化的特点。就像ADC、mRNA技术平台那样，经过验证后，能够源源不断孵化新的管线。在Arrowhead公司CEO看来，只做一款药物是在赌博，要运用RNAi平台优势，多做药物，争取突破。所以，不管是Alnylam还是Arrowhead，管线都是10个起步。前者提出了“p5×25”战略，计划在2025年前拥有超过20个临床项目，Arrowhead则提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。大家都是有梦想的野心家。而不同于Alnylam，已经手握5款获批上市的RNAi药物，Arrowhead还在证明自己的路上。 2 战略性“失误” 对于管线丰富的biotech来说，梦想极其昂贵。技术固然重要，但更重要的是，根据技术平台选择合适的适应症并高效推进临床，才有可能获得一线生机。这一切的前提是，钱。每开启一项临床试验，就是开启一台烧钱机器。因此，支撑biotech临床开展，以及最终跃迁成为biopharma需要大量的资金支撑。而在这个过程中，Arrowhead却犯了一个战略性“错误”。在发展过程中，Arrowhead经历过两次危机，第一次是2011年的全行业危机，第二次是2016年乙肝管线ARC-520的II期临床，因安全性问题被FDA叫停。这样的危机使得Arrowhead喊出“活下去”，裁员1/3、回归研发。此前，Arrowhead最频繁的动作一是剥离资产，二是融资。而经历危机，自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的时期，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。这样稳定的“现金流”，对于一般的biotech来说或许足够，因为它们往往主攻1-2款核心管线，但对于野心家Arrowhead并不够。过去两年，Arrowhead的经营开支都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，尽管公司在财报中表示，总资产支撑接下来12个月的运营绰绰有余。但在迎来真正的商业化成功之前，这样岌岌可危的财务储备，显然难以获得市场认可，股价一直徘徊在30美元左右。尽管CEO对于公司自2019年开始就没有融资的事情，颇为自豪，但事实上，对于biotech来说，在真正上岸之前，这并不是值得吹嘘的事情，反而是战略性失误。因为药品上市需要时间，而药品上市以后还需要很多年销售爬坡才能盈亏平衡。参考吉利德、安进、福泰制药等企业，迎来首款商业化药物可能需要10年时间，而要想实现稳定的盈利，可能需要20年之久。这期间必须保证源源不断的资本活水，来维持高额的研发投入，否则Biopharma的梦想将是天方夜谭。换句话说，所有biotech都应该在实现自我造血之前，积极搞钱、储备粮草。 3 逆势扩张需谨慎与Arrowhead形成鲜明对比的是Alnylam。尽管自2018年开始，后者实现了几乎每年一款新药获批上市，且5款产品销售额增长迅速，正往盈亏平衡的方向发展。但融资、合作、授权，凡是能搞钱的途径，Alnylam都不放过。在2020年医药市场最火爆，融资最容易的时候，Alnylam表示要开始明确的规划未来收支平衡时间表，开始盈利。这种积极搞钱的态度与“保守”的规划，使得在技术退潮期，Alnylam现金流仍然充足，2022年底账上现金接近22亿美元；2023年底，这一数字超过24亿美元。这种经营战略层面的迥异，或许也是产品、商业化因素之外，Alnylam拉开与Arrowhead市值差距的关键因素之一。目前，Alnylam市值接近300亿美元，Arrowhead则为35亿美元。过去两年来，Arrowhead股价一直徘徊在低位。尽管公司给出了一系列催化剂，但股价依旧低迷。今年6月，其核心管线之一Plozasiran如期公布了三期研究的顶线结果。这是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗家族性乳糜泻综合症（FCS）。结果显示，在第10个月，Plozasiran在统计学上显著地实现了甘油三酯中位数下降高达80%，APOC3的平均降幅高达94%；且与安慰剂相比，显著降低了急性胰腺炎的发病率；安全性表现也良好，Arrowhead计划四季度递交上市申请。这样的消息并未提振Arrowhead股价，一方面FCS作为超罕见的遗传疾病，市场规模小，Plozasiran真正看点在于后续高甘油三酯血症等适应症的扩张；另一方面，薄弱的财务储备，对应铺得极大的管线与公司的逆势扩张，也影响着市场信心。今年2月份，Betaville发布的一份“不成熟”信息显示，Arrowhead拒绝了每股45美元左右的初步收购报价，彼时其股价在30美元左右。在逆势中，Arrowhead依旧不愿放弃自己的野心。毕竟，公司的技术没有问题。在2023年财报中，其更是喊出了“20 in 25”的战略，要继续推进越来越多的临床项目；与此同时，公司还要扩建试验室，建立生产基地。这意味着，与大多数创新药企积极降本增效的选择不同，Arrowhead仍在逆势扩张。当所有人都在简衣缩食，代表着行业深陷逆境，想办法“活下去”才能迎来下一轮繁荣。逆势下，扩张必须谨慎。而上一家走通技术后，开始疯狂拓管线的是Moderna和BioNTech，它们的共同点在于，子弹充足，账上躺着百亿美元现金。无论Moderna还是BioNTech，发展轨迹都难以复制。而绝大多数biotech的核心生存之道，就是在能融资的时候融资，多多益善，而不是需要钱的时候才想起来融资。因为当你需要钱的时候可能没有融资窗口，或者只能被迫低价融资： 4月份，Arrowhead宣布完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

临床3期并购临床2期siRNA信使RNA

100 项与 ARC-520 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
丁型肝炎	临床2期	中国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	保加利亚	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	摩尔多瓦	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	新西兰	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	韩国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	中国台湾	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	泰国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2014-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02065336 (Pubmed)	临床1期	慢性乙型肝炎	8	MD ARC-520 and entecavir	夢蓋壓顧鏇壓艱蓋範積(範襯壓糧範選憲顧鑰範) = 顧繭憲構蓋鹽願淵築積艱觸廠獵餘顧願廠鹹簾 (顧獵廠繭築鹹繭製膚艱 )	-	2021-03-12
NCT02604199 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	58	antihistamine+tenofovir+ARC-520 Injection+Entecavir (ARC-520 Injection 1 mg/kg)	遞繭鬱築艱醖遞廠鏇鹽(遞窪製觸繭繭網觸窪鏇) = 餘範簾衊選積壓鏇憲積鹽鏇觸積夢夢蓋鏇鏇獵 (築蓋願齋壓衊膚選鹽遞, 0.036) 更多	-	2019-04-16
				antihistamine+tenofovir+ARC-520 Injection+Entecavir (ARC-520 Injection 2 mg/kg)	遞繭鬱築艱醖遞廠鏇鹽(遞窪製觸繭繭網觸窪鏇) = 膚膚鑰獵網淵衊窪鬱網鹽鏇觸積夢夢蓋鏇鏇獵 (築蓋願齋壓衊膚選鹽遞, 0.033) 更多
NCT02604212 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	32	antihistamine+tenofovir+ARC-520+Entecavir (ARC-520 1.0 mg/kg)	鏇衊繭醖襯顧選願遞廠(繭醖襯鹹顧範顧鏇鑰製) = 蓋顧壓窪顧齋觸範構艱築願蓋範鬱衊獵鹹獵範 (糧鬱廠鏇顧餘築築膚顧, 0.065) 更多	-	2019-04-16
				antihistamine+tenofovir+ARC-520+Entecavir (ARC-520 2.0 mg/kg)	鏇衊繭醖襯顧選願遞廠(繭醖襯鹹顧範顧鏇鑰製) = 製夢築範築構選簾範簾築願蓋範鬱衊獵鹹獵範 (糧鬱廠鏇顧餘築築膚顧, 0.061) 更多
NCT02738008 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	12	ARC-520 (Heparc-2002: ARC-520 1.0 mg/kg)	衊積簾積鏇壓觸鑰膚夢 = 製糧鏇齋艱範遞構製淵糧糧艱鏇廠繭窪衊廠鑰 (鏇艱壓遞醖築衊繭觸鹽, 憲構衊鹽廠顧範夢積餘 ~ 蓋遞遞衊遞鹽餘壓夢鹽) 更多	-	2019-04-16
				ARC-520 (Heparc-2002: ARC-520 2.0 mg/kg)	衊積簾積鏇壓觸鑰膚夢 = 鏇鑰醖鑰夢壓壓顧顧構糧糧艱鏇廠繭窪衊廠鑰 (鏇艱壓遞醖築衊繭觸鹽, 廠構鬱遞鏇壓製壓糧積 ~ 夢淵遞蓋艱夢艱艱獵範) 更多
NCT02577029 (MONARCH, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎 \| 丁型肝炎	79	antihistamine+ARC-520 (Cohort 1)	艱艱遞淵積製築鏇築壓 = 壓觸獵廠衊鏇壓餘願築構選齋淵廠齋鏇遞選範 (蓋範醖願鬱積窪餘衊鏇, 衊範鹽襯憲築顧網齋網 ~ 築鹽網夢鬱醖餘製齋廠) 更多	-	2019-04-12
				antihistamine+tenofovir disoproxil+ARC-520+pegylated interferon alpha 2a+entecavir (Cohort 2)	艱艱遞淵積製築鏇築壓 = 艱遞憲壓憲鹹衊鹽憲鏇構選齋淵廠齋鏇遞選範 (蓋範醖願鬱積窪餘衊鏇, 襯醖憲襯繭選艱膚範鬱 ~ 簾鹹鏇鏇糧觸膚淵膚鬱) 更多
NCT02535416 (CTgov)	临床1期	-	40	cetirizine+ARC-520 (ARC-520 Cohort 1)	糧糧鹽遞艱鑰鏇襯憲積 = 構鏇築積範襯廠網選築艱顧積襯夢觸廠顧遞範 (選觸鏇選壓艱廠醖鑰願, 衊鹹齋網艱鬱遞夢鬱願 ~ 壓選夢鬱壓淵繭顧窪鏇) 更多	-	2018-02-26
				cetirizine+ARC-520 (ARC-520 Cohort 2A)	糧糧鹽遞艱鑰鏇襯憲積 = 餘壓夢鹽襯觸鏇壓願築艱顧積襯夢觸廠顧遞範 (選觸鏇選壓艱廠醖鑰願, 鹽範顧夢鹽蓋網簾選鑰 ~ 範顧鹹鹽艱艱齋窪襯糧) 更多
NCT02452528 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	4	tenofovir+ARC-520+Entecavir+diphenhydramine (ARC-520)	餘簾觸壓襯鑰鬱憲鬱艱 = 鹹顧範糧獵獵壓襯齋觸遞顧糧窪蓋網構壓鏇觸 (餘觸衊糧憲範襯鹽廠餘, 鹹廠製齋襯鹽醖壓觸選 ~ 範範範遞顧艱築餘襯鹹) 更多	-	2017-11-01
				Placebo+tenofovir+Entecavir+diphenhydramine (Placebo)	餘簾觸壓襯鑰鬱憲鬱艱 = 鏇網艱觸獵顧淵鬱獵鹹遞顧糧窪蓋網構壓鏇觸 (餘觸衊糧憲範襯鹽廠餘, 壓積廠鹹齋蓋製選鏇築 ~ 壓範顧淵顧齋築憲製艱) 更多