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▎药明康德内容团队编辑 上海高度重视生物医药科技创新和产业发展，加快打造全球生物医药研发经济和产业化高地。2024第三季度，至少43家中国创新药公司完成了新一轮融资，上海公司包揽了其中的1/4以上。据不完全统计，第三季度16家上海创新药公司获融资，已披露融资总额超17亿元。值得关注的亮点包括： 抗体药物吸引大量融资：至少6家获融资公司开发抗体药物，包括麦济生物、洛启生物、宝济药业、天辰生物、礼新医药、英诺迈博，其中4家公司融资金额为亿元级。 细胞疗法新锐为关注热点：至少5家获融资公司正在推进细胞疗法研发，包括复星凯特、贝斯生物、以慈生物、椎元医学、跃赛生物，其中4家是2021年及之后成立的新锐公司。 抗肿瘤持续受到关注：过半获融资公司布局了抗肿瘤药物研发，如同源康医药、宝济药业；罕见病、血液系统疾病也受到了较为广泛的关注，均有超三成的公司正在推进相关领域的管线开发。 同源康医药：小分子抗肿瘤药物研发公司 8月20日，同源康医药正式在香港上市，IPO的净资金募集额约为5.06亿港元，约70%将用于核心产品的研究、开发及商业化，约20%将用于其他候选产品研发，约3%将用于潜在战略收购或合作机会。 同源康医药成立于2017年11月，专注于研发用于癌症治疗的小分子靶向疗法，尤其是针对NSCLC和CDK家族。其较快进展的两款药物是第三代EGFR抑制剂奥西替尼的氘代药物TY-9591以及CDK4/6抑制剂帕博西尼的氘代药物TY-302。除核心产品TY-9591外，同源康医药正在研发差异性的治疗组合，其中TY-3200是一款靶向EGFR的蛋白降解靶向嵌合体，拟开发治疗非小细胞肺癌，该产品目前处于临床前研究阶段。 大睿生物：siRNA药物研发公司 7月19日消息，大睿生物（Rona Therapeutics）宣布完成A+轮3500万美元融资。该轮融资由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等。大睿生物致力于研发核酸创新药，用于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗，本轮融资将用于推动创新的siRNA代谢管线项目进入全球开发，并扩展夯实中枢神经系统及其他领域的肝外递送平台。 大睿生物成立于2021年，正在推进基于新一代siRNA平台生成的siRNA管线项目，潜在首个RN0191管线PCSK9 siRNA项目已完成澳大利亚和中国的1期临床研究，正在推进高胆固醇血症的2期临床开发；针对APOC3基因的双链小干扰RNA（siRNA）药物RN0361也于近日在澳大利亚获批1期临床研究，旨在评估在甘油三酯升高的成人受试者中皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。 麦济生物：抗体药物研发公司 8月2日，创新抗体药物研发公司麦济生物宣布成功完成B轮融资，融资金额超2亿元人民币，投资机构包括天瑞丰年、湘江国投、开源思创、山东财金集团以及江西青创投等。 麦济生物成立于2016年，专注于过敏和自身免疫型慢性炎症疾病的治疗领域。该公司在研药物MG-K10是一款靶向IL-4Rα的单抗药物，其特应性皮炎适应症已进入临床3期，哮喘正启动临床3期研究。该产品具有半衰期延长特性，可实现同靶点药物两倍的给药间隔。 洛启生物：纳米抗体创新药研发公司 7月31日，上海洛启生物宣布完成近2亿元人民币B2轮融资，由启明创投领投，黄埔生物医药基金、九域投资参与，老股东盛迪投资持续加码。此次融资的资金将主要用于推进其基于“吸入式大分子药物研发平台”研发的两款吸入抗体药物的临床2期研究，同时丰富其自免管线。至此洛启生物B轮融资落下帷幕，累计融资近3亿元人民币。此前，洛启生物已完成由盛迪投资领投、国生资本参投的B1轮融资。 洛启生物成立于2017年，专注于吸入式纳米抗体药物研发。该公司的吸入式纳米抗体哮喘治疗药物LQ036已在中国和澳大利亚完成临床1期研究，正在中国开展临床2期研究。另一款在研药物LQ043H已完成中国临床1a研究，展现出优异的安全性及药物耐受性，即将开展1b/2期临床。 宝济药业：重组蛋白药物和抗体药物研发公司 7月19日消息，宝济药业宣布完成数亿元人民币的C轮融资，由上海生物医药基金领投，上海科创集团、宝山国投集团及原股东晟德大药厂等跟投。宝济药业成立于2019年，专注于“合成生物学”技术平台的创新药研发。 根据宝济药业新闻稿介绍，该公司管线包括：1）皮下输注的重组人透明质酸酶，已递交中国NMPA药品注册上市许可申请并获受理；2）重组人卵泡刺激素-CTP融合蛋白，一周一针的长效促卵泡刺激素，用于辅助生殖领域，已向中国NMPA递交上市许可申请并获受理；3）重组免疫球蛋白降解酶，第二代IgG降解酶（低免疫原性），可应用于器官移植、因自身抗体导致的“百种”以上急性自身免疫性疾病、基因治疗前的预存抗体清扫等领域，即将进入中国临床3期研究。 正序生物：基因编辑疗法研发公司 8月8日，正序生物宣布完成超亿元人民币的A+轮融资，由上海国投孚腾资本领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等现有股东跟投。融资资金将用于进一步加速CS-101临床研究和商业化推进，并支持体内基因治疗管线的临床转化等。 正序生物成立于2020年，专注于开发新型基因编辑疗法，针对遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等疾病，已布局了多条管线。其中CS-101注射液是针对血红蛋白病开发的创新型基因编辑疗法，该产品针对β-地中海贫血症的1期临床试验正在推进。该产品于今年4月在中国获批临床。 天辰生物：自身免疫性疾病抗体研发公司 9月24日，天辰生物宣布成功完成近亿元B2轮融资。通过本轮融资，天辰生物将推进核心项目在中国的临床研究，加速产品上市进程，并助力国际布局。 天辰生物成立于2020年，是一家致力于过敏和补体领域大分子创新药开发的中国生物技术公司。今年6月，天辰生物进展较快的新一代抗IgE抗体药物LP-003注射液，启动治疗季节性过敏性鼻炎患者的3期临床试验。此外，LP-005是潜在“first-in-class”C5与C3补体双功能抗体，已启动阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的2期临床试验。根据天辰生物官网，该公司临床前在研管线还包括AAV介导的补体抑制剂LP-008项目，拟开发治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）等。 晶核生物：靶向放射性核素疗法研发公司 7月26日，靶向放射性核素疗法（TRT）研发公司晶核生物完成近亿元A轮融资。华金投资和华金大道联合领投，泰格医药跟投，高榕创投和骊宸资本持续投资。 晶核生物成立于2021年，将利用融资资金开发全球临床1/2期试验JH02，以及进一步推动68Ga-JH03/177Lu-JH04的中美IND申报和临床开发，同时也将进行多个创新管线的临床前研究和国际合作。晶核生物注重开发下一代靶向放射性核素疗法（TRT），旨在改善患者生活。晶核生物拥有行业领先的特色技术平台，用于配体筛选、调制偶联因子（J-Linker）和临床转化，加速靶向偶联放射性核素药物开发。 贝斯生物：细胞和基因疗法研发公司 9月13日，贝斯生物（Base Therapeutics）宣布完成数千万人民币的A2轮融资，由戈壁大湾区（Gobi Partners GBA）管理的AEF大湾区创业基金领投。本轮融资将用于加强贝斯生物的研发团队、优化产品管线、加速临床试验等。 贝斯生物成立于2021年，致力于基因编辑领域基础创新，以及开发创新的细胞疗法和基因编辑产品，用于治疗癌症和遗传疾病。今年7月，贝斯生物首款产品NK510——一款基于碱基编辑技术的自然杀伤细胞（NK）产品已经向中国NMPA申报IND并获得受理。除了NK510之外，贝斯生物的产品管线还包括多个针对血液恶性肿瘤和自身免疫疾病的碱基编辑NK细胞产品，以及通用CAR免疫疗法和体内基因编辑产品。 以慈生物：NK细胞药物开发公司 8月8日，以慈生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资。本轮投资人主要包括知名生物医药专业投资机构以及科创板生物医药上市公司实际控制人，融资将用于以慈生物完成研发项目的研究者发起的临床研究（IIT）、早期管线的研发与IND申报等。 以慈生物成立于2022年，是一家专注于新一代通用、新型细胞药物研发的研究型公司。该公司已经布局的管线产品覆盖临床需求尚未被满足的肿瘤和自身免疫性疾病两大领域。其中，靶向通用型靶点PD-L1开发的针对多种转移性实体瘤的NK细胞治疗产品管线已启动开展IIT临床试验，预计2025年启动IND申报。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

脑转移（Brain Metastasis，BM）是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）最常见的转移类型，通常与患者不良预后相关。患者一旦发生脑转移，可引起癫痫、语言问题、局部神经功能缺损、嗜睡、记忆问题和精神状态改变等中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）并发症，如不及时治疗，病情可能快速进展，危及患者生命。 值得注意的是，携带表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变NSCLC患者群体的脑转移发生风险更高。根据《中国肿瘤临床与康复》显示，伴有 EGFR 突变的患者 3 年累积脑转移的发生率为 29.4% ～ 60.3%。根据沙利文数据显示，2017 年至 2023 年，中国伴有脑转移的 EGFR突变NSCLC 的新发患者人数由每年 9.33 万增加至 11.29 万，预计 2033 年将增加至每年 14.86 万。 尽管市场庞大，但目前伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者仍面临严峻的治疗困境。 其主要治疗方式有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。对于在首次诊断时发现脑转移的 NSCLC 患者，如果脑转移病灶较少，可以考虑进行手术切除并结合化疗或放疗。然而，在中国仅有约 25% 的脑转移 NSCLC 患者符合接受手术治疗的条件。于该等符合条件的患者中，由于神经系统的重要性，选择接受脑肿瘤手术作为一线治疗的患者更少。 另一方面，由于大多数患者确诊时已是中晚期，错失了最佳手术时机，所以药物疗法是主要的治疗手段。但血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier，BTB）限制了抗肿瘤药物进入中枢神经系统，绝大多数药物都是血脑屏障外排转运蛋白的底物，能够进入脑内的药物浓度非常有限，无法有效控制颅内肿瘤生长，因颅内肿瘤进展而死亡的患者比例正在逐年增加。 因此，针对EGFR突变NSCLC脑转移的治疗药物开发，主要围绕让药物通过血脑屏障，提高脑中药物浓度的方向展开。 EGFR-TKI“三代同堂”，奥希替尼年销售额近60亿美元 近年来，由于分子靶向治疗具有较强的针对性和较高的安全性，已成为 NSCLC 治疗的首选疗法。目前，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors）上市产品已超 10 款，在中国，以第三代 EGFR-TKI 为主。第三代 EGFR-TKI 是专为克服第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生的 T790M 耐药突变而研发的，这是目前第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后最常见的耐药机制，占患者总人数 50% 以上。第三代 EGFR-TKI 中，阿斯利康研发的奥希替尼当属“最强王者”，近年销售额连创新高。 据不完全统计，EGFR-TKI 代表性上市产品信息汇总 （数据来源公开资料，根据产品上市时间排列） 根据阿斯利康财报显示，2023 年奥希替尼全球销售额达 57.99 亿美元，为全球第六大抗肿瘤药物。在国内，奥希替尼2023 年全年销售额达到了 70 亿元。第二、三名则分别是豪森药业的阿美替尼（2023 年销售额为 35 亿元），艾力斯的伏美替尼（2023 年销售额为 20 亿元）。 现有第一代 EGFR-TKI与第二代 EGFR-TKI 是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，脑转移患者获益有限。第三代 EGFR-TKI 对注册临床试验中的部分脑转移患者进行了临床疗效的探索分析，结果见下表。 据不完全统计，第三代 EGFR-TKI 产品在 cFAS 集中  CNS mPFS  的数据对比（数据来源丁香园肿瘤时间） 上述临床研究结果展示出第三代 EGFR-TKI 在治疗脑转移患者中的作用，为 EGFR-TKI 在治疗EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者中的应用提供了一定的证据。 需要注意的是，随着第三代EGFR-TKI广泛用于NSCLC的一线治疗，有部分患者仍会在治疗过程中出现颅内肿瘤进展而产生耐药，从而让第三代EGFR-TKI失效，对于这部分病人，临床尚亟需有效的治疗药物。 新一代EGFR-TKI、ADC、双特异性抗体等百花齐放，下一匹“黑马”即将诞生 事实上，尽管既往已经开展了多项研究，特别是第三代药物已经显示出治疗脑转移的良好疗效，但这些研究都是基于亚组分析或非常有限的临床样本量，证据强度不足。全球范围内，目前尚未有任何一款药物获批专门针对肺癌脑转移的适应症。是否存在一种疗法，能够突破脑转移这一行业痛点，减少脑转移患者的痛苦，并延长其生存期？ 看准这一蓝海，全球医药公司都在大显神通，新一代 EGFR-TKI 、抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）、双特异性抗体（Bispecific Antibody, BsAbs）、奥希替尼改良药物等新兴药物遍地开花，只为攻下肺癌脑转移这一空白的“高地”。 据不完全统计，目前针对EGFR突变NSCLC脑转移有相关报道的新兴疗法（根据公开资料整理，排名不分先后） 以下是细分新兴领域的代表性案例（受篇幅所限，仅列举个别领域的代表性案例，且每个领域仅选取一家代表性企业）： ①新一代EGFR-TKI：佐利替尼即将上市，血脑屏障透过率100% 佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是由阿斯利康专为脑转移而设计开发的一款能够突破血脑屏障、增加 BBB 渗透的新一代 EGFR-TKI 。据 CDE 网站信息，该产品在中国的上市许可由晨泰医药进行申请。在目前正在临床开发的EGFR-TKI 药物中，这是第一个也是唯一一个非外排蛋白（P-gp/BCRP）底物的药物，能够提供更好的抗中枢神经系统转移肿瘤的疗效，在人体大脑和脑脊液（CSF）中可实现 100% 暴露，BBB 渗透率比奥希替尼高出数倍。 为了全面评估佐利替尼在EGFR 突变阳性 NSCLC脑转移适应症中的疗效，晨泰医药开展了全球首个专门针对伴未经治疗 CNS 转移 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的随机对照国际多中心研究（EVEREST 研究）。这是全球第一个专门针对脑转移患者的大型三期随机对照临床研究，总计入组近 500 例患者。EVEREST 研究结果显示，对伴有未经治疗 CNS 转移的 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 初治患者，佐利替尼相比对照组表现出更好的全身和颅内抗肿瘤疗效，安全性整体可控，无中枢神经系统毒性，未发现新的安全性信号。进一步分析提示，针对颅内肿瘤负荷重和/或 L858R 突变的患者，佐利替尼显示出更突出的疗效。佐利替尼组患者发生疾病进展时，主要的耐药机制是发生 EGFR T790M突变，这些患者可序贯第三代 EGFR-TKI 治疗，患者的总生存期可达 37.3 个月。 值得注意的是，相较于目前市面上已有的 EGFR-TKI在脑转移患者中的数据，EVEREST研究入组的脑转移患者病情更重，更具临床代表性，比如，L858R突变患者和颅内病灶数＞3个的患者比例均更高。 CDE官网显示，佐利替尼已于 2023 年 1 月申报上市，预计将于今年获批。该产品一旦上市，将成为全球首个专门针对 NSCLC 脑转移这一适应症的上市产品，也将填补肺癌脑转移领域的空白。根据公司预测，该产品在中国的销售峰值将达到 35 亿元。 ②双特异性抗体：Amivantamab联合疗法显示明显颅内活性 强生的EGFR/c-MET 双特异性抗体 Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）最近也十分火热。在 MARIPOSA-2 的临床 III 期研究数据中，Amivantamab首次显示了其联合治疗方案可提供颅内活性： 具体而言，与仅接受化疗的患者相比，Amivantamab 联合疗法使颅内进展或死亡的风险降低了 45%，中位颅内无进展生存期分别为 12.5 个月和 8.3 个月（HR=0.55；95% CI：0.38-0.79，P=0.001）。在与奥希替尼的头对头试验中，Amivantamab 联合 Lazertinib 组中 41% 的患者具有脑转移史，奥希替尼组中为 40% 。在有脑转移史的患者中，两组的中位 PFS 为 18.3 个月和 13.0 个月（HR=0.69，P=0.010），Amivantamab 联合 Lazertinib 可降低 31%的疾病进展或死亡风险。 ③奥希替尼改良药物：氘代化管线TY-9591已有临床颅内相关数据 TY-9591 是奥希替尼的改良药物，由同源康公司开发，通过奥希替尼分子的氘代化改变奥希替尼在人体内的代谢方式，借此来实现提升奥希替尼安全性的目的。 在一项 Ib 期及 II 期临床研究的 29 例初治可评估 NSCLC 脑转移患者中，TY-9591 在 160mg 剂量下的颅内客观缓解率（iORR）达 100%，完全缓解率（CR）达 14%，中位缓解深度为 62%，常见的不良反应为血细胞计数降低等实验室检查异常，绝大部分为 1-2 级。 除上述产品外，近几年大火的 ADC，也在 EGFR 突变 NSCLC 伴脑转移领域有相关的数据展示。例如，第一三共的 ADC 产品 U3-1402，在一项针对局部晚期/转移性 EGFR 突变 NSCLC 和既往 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 I 期剂量递增/扩展试验中，根据脑转移状态对抗肿瘤活性的分析显示，在接受 U3-1402 治疗的 25 名脑转移患者中有 8 名出现客观反应，其他 12 名患者病情稳定，DCR 为 80%，中位 PFS 为 8.2 个月。在 27 名无脑转移病史的患者中，缓解率为 41%，DCR 为 67%，中位 PFS 为 8.2 个月。 在第四代 EGFR-TKI 领域，也有企业披露了其管线在脑转移领域的相关数据。例如红云生物的第四代 EGFR-TKI 管线 H002，被证明在大鼠 I-fage 给药后可穿过血脑屏障，可能对 EGFR 突变 NSCLC 脑转移肿瘤具有潜在的治疗效益。 除了上述个别例子之外，针对EGFR突变NSCLC脑转移有关的新兴疗法还有很多，更多创新药物或联合疗法不断涌现，还需要更多针对性、前瞻性、大规模对照临床试验来对脑转移的疗效进行探索和验证。但毋庸置疑的是，在EGFR突变NSCLC 脑转移治疗领域，小分子EGFR-TKI 作为一线治疗首选药物的地位仍将长久持续。 参考文献： 1、《中国肿瘤临床与康复》2023年4月第30卷第1期，《非小细胞肺癌脑转移研究进展》 2、川北医学院学报，《血脑屏障与恶性肿瘤脑转移》 3、肿瘤资讯，《【2023 ASCO】吴一龙教授深入解读新型 EGFR 抑制剂AZD3759（佐利替尼）在肺癌脑转移患者中的III期临床数据》4、丁香园肿瘤时间，《多维度解读三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 脑转移的疗效》5、丁香园肿瘤时间，《许川教授：奥希替尼联合化疗颅内疗效显著，为 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者带来新治疗选择》6、同源康招股书 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台