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欢迎关注凯莱英药闻 近日，翰森制药在第37届欧洲神经精神药理学会（ECNP）大会上，公布了HS-10506的最新研究成果。HS-10506是一种新型的高亲和力选择性食欲素2受体（OX2R）拮抗剂，目前处于I/II期临床阶段。 关于最新研究成果 本次披露的一项在中国健康受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、单次给药剂量递增研究，用于评估HS-10506的安全性、耐受性及药代动力学特征。52例健康受试者被分配至5个剂量组（2.5mg、7.5mg、20mg、40mg和60mg），并在早晨接受一次HS-10506或安慰剂给药；结果显示： HS-10506可被迅速吸收，中位 Tmax范围为0.5~1.0小时，终末半衰期约为2~5小时。HS-10506单次给药后血浆暴露量随剂量增加而增加，且暴露增加比例略低于剂量增加比例。 未发生因安全性问题导致的死亡、严重不良事件或提前退出研究的不良事件。 39例接受HS-10506治疗的受试者中有33例 (84.6%)以及13例接受安慰剂治疗的受试者中有5例 (38.5%)至少发生了1次AE。最常见的AE（＞2 例）为困倦、嗜睡和头晕。生命体征（如心率、血压）、实验室检查和C-SSRS 自杀量表评估结果均未观察到具有临床意义的异常。 HS-10506 2.5mg、7.5mg、20mg、40mg和60mg 剂量组中嗜睡发生率分别为0% (0/6)、50.0% (3/6)、88.9% (8/9)、88.9% (8/9) 和100.0% (9/9)，安慰剂组为 38.5% (5/13)。除困倦和嗜睡外，所有其他AE的严重程度均为轻度。 关于OX2R拮抗剂 食欲素是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用；其包括食欲素A（hypocretin-1）和食欲素B（hypocretin-2）两种类型。两者都是由相同的前体肽，即前原毒素产生的。食欲素肽是G蛋白偶联的orexin1型受体（OX1Rs）和OX2Rs的配体。食欲素A可同时激活OX1R和OX2R，而食欲素-B则优先激活OX2R。 食欲素拮抗剂主要包括OX1R拮抗剂（SORA1s），选择性OX2R 拮抗剂（ SORA2s ） 和双重OX1/2R 拮抗剂（DORAs）。SORA2和DORA在治疗睡眠障碍方面具有更明显的功效，而SORA1可能会用于治疗焦虑症和药物成瘾。 据不完全统计，目前在研的OX2R药物（以SORA2s和DORAs为主）约41余中；其中默沙东的苏沃雷生、卫材的莱博雷生，以及瑞士IDORSIA公司的达利雷生在全球范围内获批，国内尚无产品获批上市。 将三款获批药物的临床数据总结如下： 据统计，莱博雷生在2023年销售额达386日元（约2.6 美元）；苏沃雷生销售额目前呈下滑趋势，2023年销售额为2.3 亿美元；另一款药物达利雷生2023 年销售额为2200 万美元。 关于失眠 失眠是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境依然对睡眠时间和(或)质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验。主要症状表现为入睡困难(入睡潜伏期超过30min)、睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2 次)早睡、睡眠质量下降和总睡眠时间减少(通常少于6.5 h)，同时伴有日间功能障碍。 根据WHO调查统计显示，全球睡眠障碍率大约为27%，而中国睡眠协会在2016年公布的睡眠调查结果显示, 中国成年人的失眠率高达38.2%，预计有超过5亿的人有睡眠障碍。据中国失眠症诊断和治疗指南，在1～10年的随访研究中，成人失眠持续率为30%～60%，提示失眠的病程具有持续性特征。另一方面，失眠具有一定(自然)缓解性，病程呈现波动性。失眠的持续率具有年龄差异，儿童和青少年期失眠持续率约为15.0%，而中年女性和男性则分别高达42.7%和28.2%。 目前，失眠的干预方式主要包括心理治疗、药物治疗、物理治疗和中医治疗。在药物治疗策略的选择上：（1）首选非苯二氮卓类药物，如唑吡坦、右佐匹克隆；（2）首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的苯二氮受体激动剂、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂；（3）添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药物（如多塞评、曲唑酮等），尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者。（4）长期应用苯二氮受体激动剂慢性失眠患者至少每4周进行1次临床评估。 图片来源：《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》 据统计，2022年我国失眠化药市场规模42亿元，同比增长18.9%，其中苯二氮卓类药物销售额占比最高，销售额为14.8亿元，此外失眠新药种阿戈美拉汀（施维雅和豪森制药）增速最快，2022年销售额达到6.4亿元，同比增长29.6%。 然而，部分中药和保健品单品已经突破5亿，整体来看失眠化药仍然具备较强增长空间。 关于翰森制药 翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，下属豪森药业、常州恒邦药业、翰森生物医药等子公司，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域；经过多年积累，公司已拥有高效的大分子、小分子创新药物发现能力，研发布局涵盖单抗、ADC药物、siRNA、双抗及融合蛋白产品等领域。截至目前，公司已有7款创新药获批上市。 2024 年上半年，公司营业收入65.06亿元，同比增长44.2%；其中合作收入14.02 亿元，剔除合作收入影响，公司2024 年上半年营业收入50.32 亿元，同比增长80.6%；公司2024 年上半年溢利27.26亿元，同比增长111.4%。 参考资料 1、公司官网 2、海通国际、德邦证券、中泰国际、招商证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

就在被欧洲药品管理局拒绝上市申请后一周，卫材在财报中表达了对阿尔兹海默病新药仑卡奈单抗的坚定看好。卫材预计整个2024财年，仑卡奈单抗的全球销售额将达到3.7亿美元，而在2023财年，这一数据仅为1000万美元。这份自信，无疑给行业带来一点信心。 无论最终商业价值几何，仑卡奈单抗在阿尔兹海默病的全球治疗历史上，都是划时代的存在。它为人类关于阿尔兹海默病最主流的猜想提供了一个颇为可行的解题思路，验证了开发阿尔兹海默病特效药的可能性，让更多新药构想的落地变得更容易。 而在中国，仑卡奈单抗正在成为一款爆火的药物，一盒难求。 仑卡奈单抗的拐点 作为全球第二款用于治疗阿尔兹海默病的靶向药，仑卡奈单抗（Lecanemab）从研发到上市，都备受瞩目。然而，面市的第一年，这款明星药只拿下了1000万美元的销售额。在一个目标患者数量百万级，年度用药费用高达2.65万美元的市场上，这个销售数字颇显尴尬。 仑卡奈单抗是一种人源化单克隆抗体，最早由Bioarctic AB发明，而后转让权益给渤健和卫材两大神经疾病用药巨头共同开发，是已经退市的阿杜卡尼单抗的升级版。 自2023年初获批上市以来，仑卡奈单抗火速进入全球多个市场。2023年1月，FDA在加速审批途径下批准了仑卡奈单抗治疗AD的上市申请，适用于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段且在病理学上确认存在Aβ的AD患者。同年7月，加速批准转为完全批准，仑卡奈单抗成为全球首款获批用于治疗阿尔兹海默病的新药。2023年9月，日本厚生劳动省批准仑卡奈单抗在日本使用。2024年1月5日，仑卡奈单抗注射液在国内获批上市，商品名乐意保。 不同于传统的对症治疗药物，仑卡奈单抗的逻辑是靶向阿尔兹海默病的源头，改变疾病本身的进程。理论上，仑卡奈单抗通过与阿尔茨海默病患者大脑中异常堆积的物质——β淀粉样蛋白（Aβ蛋白）寡聚体结合，清除Aβ蛋白，从而能够改变病理状态，缓解疾病进展。 根据一项发表在《新英格兰医学杂志》上的治疗早期阿尔茨海默病的III期临床试验研究数据，在入组的近2000名受试者中，仑卡奈单抗使早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓27%，治疗的所有关键次要终点也显示出统计学差异。接受仑卡奈单抗治疗18个月后，通过PET扫描以及相关量表测量，早期阿尔茨海默病受试者的大脑中淀粉样蛋白水平积累减少，具备显著统计差异。此外，有研究显示，仑卡奈单抗还能减少tau蛋白的积累。后者是神经纤维缠结的主要组分，正是由于神经纤维缠结，让患者出现了认知缺陷的表现。 时间刚刚进入2024年，仑卡奈单抗的销售就出现拐点。根据渤健财报，2024年第一季度，仑卡奈单抗在全球销售额1900万美元。自2023年底以来，接受治疗的AD患者增长近2.5倍，3月份新患者显著增加，占目前累计患者的20%以上。 此前，卫材曾表示，会在 2024 财年第一季度将其神经病学客户专家队伍大幅增加 30% 左右。由于用药前和期间的复杂诊断需求，极大提高了患者使用仑卡奈单抗的门槛，卫材也在尝试找出更简单的诊断工具。2024年初，卫材斥资1500万美元追投AD血液检测开发商 C2N Diagnostics 的投资。C2N 的 Precivity 血液检测旨在找出通过大脑斑块进入血液的 tau 和 β 淀粉样蛋白。C2N 已证明其方法可与昂贵的脑成像扫描和不舒服的脊柱穿刺活检程序相媲美。 8月初，卫材公布了2024财年Q1财报，2024年4月至6月间，三款重磅产品Lenvima、仑卡奈单抗、Dayvigo共计收入1019亿日元，约合6.95亿美元，同比增长27%。其中，仑卡奈单抗销售额为63亿日元，约合4300万美元，包括美国市场收入46亿日元，约合3100万美元，占比73%；日本市场收入15亿日元，约合1000万美元，中国地区收入2亿日元，约合100万美元。 此外，在持续的上市后研究中，仑卡奈单抗造成副作用的影响，被证明并没有预期的严重和广泛。而此前，临床上关于脑水肿、脑出血等副作用的担忧，正是悬在仑卡奈单抗头顶的达摩克利斯之剑。 7月末，仑卡奈单抗的最新III期Clarity AD研究结果在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布，数据显示，对比安慰剂，仑卡奈单抗治疗3年的患者临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分减少了0.95，显示出对早期 AD 患者的持续临床获益。在无tau蛋白或低tau蛋白水平的早期AD患者中，经三年仑卡奈单抗治疗，51%（21/41）患者的CDR-SB评分显示出较基线水平的改善。 在核心研究和OLE的三年治疗中，与阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）组类似患者数据相较，仑卡奈单抗将基于CDR-SB的认知衰退幅度平均减少了0.95分。持续三年使用仑卡奈单抗治疗未观察到新的安全问题。大多数淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）发生在治疗的首六个月。六个月后，ARIA的发生率较低，与安慰剂组相似。 正是在市场和产品的一片向好中，卫材重新建立了对仑卡奈单抗相当乐观的预期。预计2024财年全年，仑卡奈单抗将创造565亿日元的全球收入，约合3.7亿美元。到2026年、2030年、2032年，仑卡奈单抗的全球收入将相继达到2900 亿日元（约合近 20 亿美元）、1 万亿日元（约合68亿美元）和1.3 万亿日元（约合88亿美元）。 从新药死亡谷里爬出的仑卡奈单抗，似乎终于在市场上立住脚。 全球第二大市场的潜力正在爆发 同样面临人口老龄化压力的中国，被卫材作为仑卡奈单抗未来的全球第二大市场。 2024年6月末，仑卡奈单抗相继在上海、北京等地，开出首批处方。目前，仑卡奈单抗尚未纳入医保，按单瓶售价2508元计算，患者每年治疗费约18万元，没有明确的停药时间。 在国内，仑卡奈单抗正式获批之前，曾通过在博鳌乐城先行先试落地，有89例患者接受了治疗，也积累了一定的有效性、安全性数据。据参与先行先试治疗的临床专家介绍，有几例已经完成6个月治疗，检查结果显示Aβ蛋白出现了显著的减低。人们最关注的认知方面，据患者家属和本人反馈，用药后不容易迷路，情绪也稳定很多。此外，整个药物使用过程中，没有一例出现恶性不良事件，临床监察仅发现了几例无症状的脑水肿、脑微出血的情况出现。换言之，仑卡奈单抗为国内阿尔兹海默病患者提供了现有条件下，可能是最好的治疗方案。 实际上，国内阿尔兹海默病患者群体对仑卡奈单抗的接受程度或许比预想更高。在仑卡奈单抗国内上市前，就有患者家属尝试跨境用药。此前有媒体报道，上海冬雷脑科医院神经内科医生曾表示，有时一下午就能接到很多位患者的用药咨询。该媒体在报道中指出，在一些阿尔兹海默病病友群中，关于仑卡奈单抗的讨论持续不断，人们非常关心有谁用药了、在哪里用、效果如何，他们迫切地为家人和自己寻找新的希望。 而供给侧，卫材更是提前就做了布局。国内上市之初，卫材重点在院外渠道布局仑卡奈单抗，除了近年来大火的互联网医疗平台外，卫材还将触角伸向创新型商业健康险、民营体检机构等有可能触达阿尔兹海默病患者的维度。 卫材的商业化布局，从阿尔兹海默病的早筛早诊入手，与京东健康合作设立的京颐卫享，上线了银发通平台，链接各地的阿尔兹海默病专家、Aβ检测点以及输液中心，并提供在线随访咨询开展用药管理和MRI检测，形成记忆地图，提供垂直的一站式信息和服务。 此外，卫材还通过镁信、爱康国宾等线上线下的医疗服务平台，打通仑卡奈单抗的预约渠道和注射流程。2024年2月，镁信健康与卫材中国推出脑安康记忆守护计划，打通阿尔兹海默病早筛、医、药、险一站式医疗服务体系。在接到用户需求的12小时内，镁信云药在第一时间以全程冷链的方式将药品送达到用户手中。7月1日，由镁信云药服务的用户在南京某医院。爱康国宾也推出了阿尔兹海默病深度筛查通道，可以链接仑卡奈单抗的注射。 有媒体报道，由于首批仑卡奈单抗配额紧张，需求大，多数药店无现货，患者在预约后需要等待2-3工作日调货。 在卫材的2024财年Q1财报中，中国市场的贡献已经被提及，在正式进入终端渠道前，就为仑卡奈单抗创造了100万美元的销售额。卫材预计，随着人口老龄化的加剧，到2032财年，中国即可能成为仅次于美国的第二大市场。具体而言，到 2026 财年，全球预计将有约 39.8万人有资格接受仑卡奈单抗治疗。随着诊断的加速和仑卡奈单抗治疗途径的简化，到 2032 财年，这一数字将激增至 332 万。而其中中国患者的比例将从6%激增到28%。卫材预计2026财年中国的销售贡献为4%，到2032财年达到13%，销售额分别约合人民币5亿元和82亿元。 仑卡奈单抗距离成为神药有多远？ 一个绕不开的事实是，仑卡奈单抗眼下还不具备全面爆发的价值。在一定程度上，市场热度走在了产品本身的性能之前。 一方面，仑卡奈单抗很挑患者。此前有专家表示，在所有阿尔兹海默病患者中，有专家表示，仅10%的人能从仑卡奈单抗中获益。 具体而言，除了明确只能用于早期的阿尔兹海默病患者外，临床上还有三类人群是不建议使用仑卡奈单抗的，即正在使用抗凝药物的人群，有明显脑出血、脑肿胀、动脉瘤、血管畸形或脑肿瘤人群，和患有无法控制的出血障碍性疾病的人群。 挑选患者的过程，无疑提高了仑卡奈单抗的应用门槛。在接受仑卡奈单抗治疗前，患者需要接受大量检查。首先，医生要进行诊断评估，以确诊患者的认知障碍是由阿尔茨海默病引起的，而非其它疾病。一般可由家庭医生、老年专科医生、神经科医生或精神科医生进行评估。其次，需要提取生物学证据，来确认患者大脑中是否存在需要被清除的淀粉样蛋白。一般可以通过脊椎穿刺或大脑磁共振MRI检查来实现。此外，往往还需要借助必要的基因检查排除脑出血与脑肿胀风险：例如携带一个或两个名为APOE4基因的患者，其脑出血和脑肿胀的风险更高。 另一方面，在仑卡奈单抗用药过程中，患者需要定期接受复杂的头部影像学检查。由于前面提到的脑水肿、脑出血等副作用，患者的整个用药过程都处于严密监控中。 根据此前的临床试验数据，接受仑卡奈单抗治疗的患者中有近13%会出现脑肿胀，而未接受治疗的患者中这一比例约为2%；接受仑卡奈单抗治疗的患者中约有17%出现脑出血，而未接受治疗的患者中这一比例为9%。根据FDA指南，患者还需要在第5次、第7次和第14次静脉输液之前进行脑MRI检查，以便医生能够监测是否发生了脑肿胀或脑出血迹象。此外，医生与护士还会监测静脉输液过程中可能发生的输液反应，比如呼吸困难和低血压等。 从某种意义上讲，进入稳定的商业化周期后，用药相关的检验检测、医疗服务等配套设施，将是仑卡奈单抗销售额增长的关键制约力量。 当然，使用仑卡奈单抗治疗阿尔兹海默病，最大的问题还在于药物的有效性。仑卡奈单抗建立在人类解释阿尔兹海默病的其中一个假设上，淀粉样蛋白级联假说，是阿尔兹海默病研究的显学，但并没有完全得到证实。过往的试验研究显示，即使清除了脑Aβ，已形成的脑神经损害也无法修复，无法控制疾病继续进展。换言之，现阶段，AD发病机制仍不完全明确，任何改变都有可能发生。 或许在达成卫材的预期前，仑卡奈单抗就可能被更新的药物取代。但新药开发最底层的价值，并不仅仅在于创造出重磅炸弹药物。更重要的是，有患者真正获益，有更多新药开发者被激励着投身这个曾经的新药死亡谷，去找到更优的解决方案。 * 写作参考： 渤健2023年财报：阿尔茨海默病新药收入1000万美元--医药魔方 卫材心目中的中国AD市场--蓝精灵壹号 每年花20万延缓母亲的老年痴呆，值吗--36氪Pro 仑卡奈单抗带来治疗希望，也点燃激烈争议--知天长乐 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台