Chlordiazepoxide

年轻人在开始服用BZD治疗常见睡眠问题的6个月后，与处方的替代药物治疗相比，药物过量的风险有所增加。处方了阿片类药物、并接受BZD治疗的年轻人药物过量风险最高。 失眠，相信大家或多或少都曾经历过，或许正在经历着。失眠严重影响我们的身心健康[1]，例如造成次日的精神状态不佳，继而造成一系列社会功能的缺失，严重的可能会引起车祸等不良事件。除此之外，还能引起焦虑抑郁情绪，可谓是身心健康的“杀手”。而我们未成年群体也正在经历着失眠的痛苦，研究报道，1991年至2019年期间，美国青少年睡眠不足的比例从44%增加到66%[2]。 对于失眠的治疗，临床上使用相对广泛的药物就是苯二氮卓类药物（Benzodiazepine，BZD）[3]，但由于缺乏针对年轻群体的有效性及安全性数据，在临床上较少被推荐用于儿童失眠患者[4]。那么，有学者提出疑问，与其他药物治疗相比，BZD治疗是否与年轻人药物过量的风险增加有关呢？ 一篇由哥伦比亚大学的Mark Olfson和罗格斯大学的Greta A. Bushnell等人发表在JAMA Network Open上的研究表明，与其他药物治疗相比，BZD治疗睡眠障碍的药物过量风险可能会增高，是治疗年轻群体时需要考虑的一个重要安全因素。 BZD的严重风险包括非医疗用药、苯二氮卓类药物使用障碍和药物过量[5]。研究表明，当BZD与阿片类药物和其他中枢神经系统抑制剂联合使用时[6]，药物过量的风险会增加。自处方阿片类药物流行开始以来，BZD过量所致的发病率及死亡率有所增加[7]。 然而，罗格斯大学的研究人员表示，服用BZD治疗失眠与药物过量的风险尚不清楚，在年轻群体中更是缺少相关的证据。因此，此研究试图评估，与其他替代药物治疗相比，BZD治疗年轻群体睡眠障碍时是否与治疗后6个月内药物过量风险增加有关，以及这种相关性是否与最近处方阿片类药物有关。 接下来就一起来看看这个研究是如何开展的。 研究人员从2009-2018年的MarketScan美国商业索赔数据库中获得研究数据，患者被诊断为失眠或未指明的睡眠障碍，接受BZD或其他对照药物的初始治疗（1年洗脱期），其中BZD包括阿普唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑。 在治疗开始后的六个月内检查了患者的药物过量情况。研究人员从住院或急诊病例中获相关记录，主要结果为任意药物过量（根据ICD编码将药物过量定义为非故意、故意和不确定的药物中毒）。 用Kaplan-Meier曲线估计3个月和6个月药物过量的累积发生率，用Cox比例风险回归模型估计风险比（HRs）和95% CIs，其中累积发生率分为意向性分析（Intention-To-Treat，ITT）和接受治疗分析（As-treated，AS）。并使用逻辑回归估计其倾向性评分（PS），应用逆概率加权法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW）估计调整后的累积发病率和病死率。 除此之外，此研究还进行了二次分析。青春期人群更容易发生非医疗处方药使用大幅增加[8]，青春期和成年早期是BZD治疗后药物过量风险的关键时期。因此，研究人员对年龄进行了分层分析，分为青少年组（10-17岁），成年早期组（18-29岁），在事后分析中则按18-24岁和25-29岁区分；另外，根据近期阿片类药物处方作为分层变量进行了分析（定义为在BZD或替代药物治疗开始前90天或更短时间内开具了1张以上的阿片类药物处方）。 最终队列包括23084例接受BZD初始治疗的患者和66706例接受了对照药物初始治疗的患者，平均年龄分别为22岁和23岁。分析结果显示，6个月随访中，共发生684例药物过量事件，其中有190例出现在BZD组。 治疗进行到6个月时，BZD组药物过量的粗累积发生率为0.9%，调整累积发生率为1.0%，而对照组为0.8%（ITT分析：HR，1.25[95% CI:1.03-1.51]）；AS分析中，BZD组调整后药物过量服用风险为1.6%，对照组为1.0%（HR，1.44[95% CI:1.14-1.80]）。 其中有116例与BZD相关的药物过量，70例发生在BZD组。在BZD组，涉及BZD过量的粗累积发生率为0.3%，而对照组中为0.1%（校正ITT分析：HR，4.65[95%CI:3.13-6.91]）。 值得注意的是，在治疗开始前3个月，有13.8%的人曾处方阿片类药物。根据阿片类药物处方进行分层分析，研究发现，近期处方过阿片类药物的BZD组药物过量的粗累积发生率达1.6%，高于近期未处方阿片类药物的同组者（0.8%），也高于近期处方了阿片类药物的替代药物治疗组（0.8%）。 与近期未处方阿片类药物的青少年相比（HR，1.31[95% CI: 1.00-1.70]），在处方过阿片类药物的青少年中（治疗分析: HR，2.01 [95% CI:1.24-3.25]），BZD初始治疗者比替代药物初始治疗者有着更大的药物过量风险。 同时，研究人员对年龄进行分层分析发现，对于成年早期组（18-29岁），调整后的6个月药物过量累积发生率（ITT分析），BZD组为0.9%，对照组为0.6%，BZD初始治疗者与替代治疗者相比，其药物过量的风险更高（AS分析：HR，1.63[95% CI:1.25-2.12]）。 另外，研究发现，18-24岁人群6个月累积药物过量发生率高于25-29岁人群（18-24岁：BZD组1.2%，对照组0.8%；25-29岁：BZD组0.5%，对照组0.3%）。与成年早期组相比，10-17岁的青少年组的药物过量累积发生率更高（校正ITT分析：BZD组1.8%，对照组2.1%）。 综上所述，年轻人在开始服用BZD治疗常见睡眠问题的6个月后，与处方的替代药物治疗相比，药物过量的风险有所增加。处方了阿片类药物、并接受BZD治疗的年轻人药物过量风险最高。 对于那些对非药物干预无效的失眠患者，且近期服用过阿片类药物者，应考虑服用非苯二氮卓类睡眠药物。建议在开具失眠药物治疗处方之前，对青少年例行询问其药物使用情况及过量用药史。 参考文献： [1] Freeman D, Sheaves B, Waite F, Harvey AG, Harrison PJ. Sleep disturbance and psychiatric disorders. Lancet Psychiatry. 2020;7(7):628-637. [2] Kaur N, Hamilton AD, Chen Q, et al. Age, period, and cohort effects of internalizing symptoms among US students and the influence of self-reported frequency of attaining 7 or more hours of sleep: results from the Monitoring the Future Survey 1991-2019. Am J Epidemiol. 2022;191(6):1081-1091. [3] Bushnell GA, Crystal S, Olfson M. Prescription benzodiazepine use in privately insured U.S. children and adolescents. Am J Prev Med. 2019;57(6):775-785. [4] Chhangani B, Greydanus DE, Patel DR, Feucht C. Pharmacology of sleep disorders in children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 2011;58(1):273-291, xiii. [5] US Food & Drug Administration. FDA requiring boxed warning updated to improve safe use of benzodiazepine drug class. Accessed October 5, 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety -and-availability/fda-requiringboxed-warning-updated-improve-safe-use-benzodiazepine-drug-class [6] Sun EC, Dixit A, Humphreys K, Darnall BD, Baker LC, Mackey S. Association between concurrent use of prescription opioids and benzodiazepines and overdose: retrospective analysis. BMJ. 2017;356:j760. [7] Bachhuber MA, Hennessy S, Cunningham CO, Starrels JL. Increasing benzodiazepine prescriptions and overdose mortality in the United States, 1996-2013. Am J Public Health. 2016;106(4):686-688. [8] McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Does early onset of non-medical use of prescription drugs predict subsequent prescription drug abuse and dependence? results from a national study. Addiction. 2007;102(12):1920-1930.

过去一年来，尽管Biotech专注的是肿瘤、自身免疫等市场空间巨大的热门赛道，却大部分因产品同质化严重、市场竞争激烈，又或股价、又或发展陷入了低谷期。反过来，市场空间大、但竞争相对缓和的失眠药市场，却是“风景这边独好”。近期，京新药业就因为一款治疗失眠障碍的1类新药地达西尼胶囊（EVT201胶囊）临近商业化阶段，被市场爆炒并创出历史新高，成为了医药行业这条街“最靓的仔”。京新药业最近一年的股价走势图来源：东方财富网有人不禁会问：为何失眠药市场会获得资本的青睐？目前除了京新药业的地达西尼以外，还有哪些有潜力的镇静催眠类创新药管线？01患者人群庞大镇静催眠药历经三代更迭人生有三分之一的时间是在睡眠中度过，但很多人由于受打鼾、多梦等因素影响，睡眠质量并不好。据显示，2019年全球失眠患者人数约为14亿人，其中亚洲患者为6.9亿人。另外，据中国睡眠研究会数据显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超3亿中国人有睡眠障碍，患者人群相当庞大。需要注意的是，入睡困难、睡眠不足等症状会影响人的认知表现，削弱免疫系统，导致增加患慢性疾病的发病概率。根据WHO数据，全球27%的人存在睡眠问题，全世界每天有3000人因为打鼾导致死亡。基于此，科学家们研发了各种类型的镇静催眠药，主要通过抑制中枢神经系统实现稳定情绪或促进和维持生理睡眠。自1911年推出巴比妥酸药物至今，镇静催眠药共历经三代更迭：第一代的镇静催眠药主要为巴比妥类药物，但由于疗效不佳、副作用大，已被淘汰；第二代的镇静催眠药主要是苯二氮卓类，代表性药物包括氯氮卓（利眠宁）、地西泮（安定）、咪达唑仑、艾司唑仑等，安全性和疗效都比第一代明显改善，不仅起效快，服药后觉醒次数少，而且毒副反应小，但长期使用仍会产生反跳性失眠、遗忘、药物依赖等不良反应；第三代的镇静催眠药主要为唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等，进一步改善了第二代存在的缺陷，降低了反跳性失眠发生的概率，且久服无依赖性，未来有望逐渐取代传统药物。目前，临床广泛使用的失眠治疗药物主要为苯二氮䓬受体激动剂（BzRAs），包括苯二氮䓬类（BZDs）和非苯二氮䓬类（NBZDs）。从作用机制看，两者都结合γ-氨基丁酸（GABA）A受体，通过作用于α亚基协同增加GABA介导的氯离子通道开放频率，促进氯离子内流。这可增强GABA的抑制作用，通过抑制兴奋中枢而产生镇静催眠作用。2022年3月，京新药业向国家药监局递交了安达西尼（EVT201）的上市申请，目前已进入上市审评阶段，预计2023年上市。这一利好消息，使得京新药业的股价被爆炒并创出历史新高。安达西尼临近商业化阶段，之所以会引发市场躁动，主要有两大方面原因：一方面，安达西尼是靶向GABAA（γ-氨基丁酸A）受体的部分激动剂/部分正向别构调节剂（pPAM），选择性作用于苯二氮䓬受体α1-亚型，表现出高的亲和性和中等强度的激动作用，可诱导快速入睡和维持睡眠。据了解，EVT201胶囊是对目前市场已有传统失眠治疗药物进行的重点改进，提高了服用者白天的精神状态。根据Ⅲ期临床试验结果显示，EVT201胶囊在失眠障碍患者、睡眠和觉醒等疗效评价指标中有较好的安全性和耐受性，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准，可以显著延长失眠患者的总睡眠时间。另一方面，由于失眠药市场空间大，而且竞争相对缓和，因此EVT201胶囊获批上市后，将有望改变国内失眠药市场格局。02失眠药赛道现状：市场空间大、竞争相对缓和如前文所述，当前失眠患者人群相当庞大，由此产生的治疗需求使得失眠药市场呈现出良好的成长前景。根据头豹研究院报告，中国目前患有睡眠问题的人数占中国总人数40%以上，而就诊率不足30%，中国镇静催眠药物行业市场规模2023年或将达到270亿元。另外，据数据显示，2021年我国样本医院催眠/镇静药销售额为16.41亿元，全国公立医院购药金额为54.81亿元。过去5年数据显示，2017-2019年的年销售额均呈两位数的增长，2021年样本医院销售额达最大值，同比增长8.46%。除此以外，由于种种因素制约，当前国内失眠药获批上市较少，市场存在较大的临床未满足需求。目前失眠障碍治疗药物主要包括地西泮、氯硝西泮等在内的苯二氮卓类，以及唑吡坦（国内1995年上市）、右佐匹克隆（国内2007年上市）为代表的新型非苯二氮卓类。此后，国内无新药获批上市。根据西南证券研报显示，2021年催眠类药物市场份额TOP5分别为佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑仑、苯巴比妥和唑吡坦，其中佐匹克隆和右佐匹克隆占比超60%，市场竞争格局相对缓和。值得一提的是，虽然镇静催眠药处于稀缺状态，但研究人员仍在竭力改善安全性、毒副作用和不良反应等问题。这主要是由于：一方面，焦虑症、失眠症致病原因相当复杂，致病原因可能涉及遗传因素、生理因素及心理因素等多个方面，如果研究人员不能充分理解各类致病原因，就很难根据具体病因研发出针对性药物；另一方面，目前临床应用的镇静催眠药都是直接作用于中枢神经，而一旦中枢神经习惯了药物刺激后，容易产生依赖性，一旦断药或减药，可能发生戒断综合征，因此很难做到完全避免副作用。据了解，京新药业的EVT201胶囊是通过与α1-亚型结合导致GABAa受体的变构调节而中度激活该受体并导致下游信号转导，从而抑制中枢神经系统，发生睡眠作用。与GABAa受体的完全激活剂相比，EVT201胶囊对GABAa受体产生了较低的最大激活效价强度（Maximal activation potency），这种作用机制使EVT201胶囊既能对GABAa受体产生激活作用，而对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAa受体过度激活而产生深度抑制引发神经副作用。03国内外玩家抢滩，布局者稀目前，除了苯二氮䓬类受体激动剂以外，新一代的安眠药褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂同样备受市场关注。据资料介绍，褪黑素是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素，具有镇静、诱导睡眠的作用，被称为“生理性催眠剂”。除了生物分泌以外，褪黑素还可以由化学方法合成，化学合成的褪黑素可用于改善人的睡眠或治疗睡眠障碍症。目前，临床使用的褪黑素受体激动剂，包括雷美替胺（ramelteon）、褪黑素缓释片（仅适用于55岁以上的失眠人群）、阿戈美拉汀（也是5-HT受体拮抗剂，具有抗抑郁和催眠双重作用）。日本武田制药研发的雷美替胺，是首个和迄今唯一无滥用和依赖性的失眠处方治疗药，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，于2005年9月获FDA批准上市，目前尚未在国内上市。另外，科学家们还发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用。目前全球已获批上市的食欲素受体拮抗剂，包括苏沃雷生（suvorexant）、Dayvigo（lemborexant）。默沙东研发的苏沃雷生，是全球首个以食欲素受体为作用位点的失眠治疗药物，用于治疗成人失眠（入睡困难和睡眠维持障碍）患者，于2014年8月分别在美国、日本批准上市，目前尚未在国内上市。日本卫材公司研发的食欲素受体拮抗剂Dayvigo，用于治疗成人失眠症，具体表现为入睡困难和/或维持睡眠障碍，此前已分别于2020年6月、7月在美国、日本上市；并于2021年2月在中国香港获批。国内方面，由于创新药企主要聚焦肿瘤、自身免疫等市场空间巨大的热门赛道，对失眠类创新药研发较少，目前已进入临床阶段的失眠创新药，包括扬子江药业的YZJ-1139（Ⅲ期临床）、东阳光药的orexin receptor拮抗剂HEC-83518（Ⅰ期临床）。据了解，YZJ-1139是食欲素1型和2型双重受体（OX1R and OX2R）的高效拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，YZJ-1139拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果，是国内首个完成临床Ⅱ期的食欲素受体拮抗剂，适应症为以入睡困难/睡眠维持障碍为特征的失眠症。结语：总体来看，目前失眠药市场不仅空间大而且竞争相对缓和，使得京新药业能够凭借临近商业化的1类新药地达西尼（EVT201）获得资本的青睐。不过，未来随着杨子江药业的YZJ-1139顺利获批后，国内失眠药市场格局又将发生改变。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | 粽哥责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、产业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦