Chlordiazepoxide

签发时间：2022-6-30；公示时间：2022-7-26签发机构：药品质量业务办公室一处公司：Bi-Coastal Pharma International所在国家/地区：美国主题：cGMP/成品制剂/掺假摘要：这是一家使用CMO进行产品生产的企业，存在投诉调查不彻底、培训不到位、质量部门职责不完善和人员资质等问题，FDA发出警告信。就人员资质问题，FDA特别提出该公司的QA 经理尽管负责监管 CMO、分析证书和批放行，但是其之前没有在质量保证、制药或相关行业方面的经验和教育背景。FDA调查员观察到的违规行为包括但不限于以下内容：01未遵守投诉处理程序你公司没有建立和遵循适当的书面程序，来描述处理所有关于药品的书面和口头投诉，包括由质量部门对涉及可能不符合药品质量标准的投诉进行审查，确定对于此类药品根据 21 CFR 211.192 是否需要进行调查【21 CFR 211.198(a) 】。你公司未能充分调查投诉。2020 年 6 月 2 日，FDA 通知你公司一项投诉，报告了服用你公司分销的盐酸氯氮卓和克利溴铵5 mg/2.5 mg 后出现不良反应。该通知还包括投诉人的联系信息。在这次检查中，我们观察到，你公司没有根据既定程序来执行调查，以评估盐酸氯氮卓和克利溴铵的生产和包装。2020 年 7 月 6 日，你公司回复 FDA，你公司审查了你们的委托生产商(CMO) 提供的“所有”分析证书，并得出结论，结果与之前放行的所有批次一致。该药品由你公司的 CMO (b)(4)生产，位于(b)(4)。FDA 在(b)(4)上向(b)(4)发出了警告信，其中特别指出了与可能混淆各种药品的违规行为。但是，在收到投诉时，你公司并未尝试从投诉人那里获取药物样品或其他信息。你公司在检查期间表示你们的 CMO 已不再运营，并且你们无法与 CMO 分享投诉以进行进一步调查。但是，作为产品所有者，你公司最终有责任确保对外包活动的充分控制，包括对分销药品的质量监督。在回复中，你公司解释说你们将修改处理投诉的流程。你公司的回应不充分。你公司未能提供证据证明你们对本次投诉对产品质量的影响进行调查，包括自 2018 年以来生产的两批盐酸氯氮卓和克利溴铵（5 mg/2.5 mg）。此外，你公司的回复缺乏对投诉调查的系统评估，以确保及时实施充分和可持续的纠偏和纠正措施。作为对本函的回复，请提供以下信息：• 对你公司的整个系统进行全面、独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、超标 (OOS) 结果和失效。提供一个详细的行动计划来扑救这个系统。你公司的行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、纠正和预防措施 (CAPA) 有效性、质量部门监督和书面程序方面的重大改进。说明你公司将如何确保适当地进行所有阶段的调查。• 对可能构成对美国产品的投诉的所有记录进行回顾性审查，并提供一份总结审查结果的报告，包括你公司根据审查可能采取的任何措施。• 对定义、建立和记录质量和生产相关控制的现有流程和程序进行评估，以确保在 CMO 不再运营时履行 cGMP 职责。提供此评估的摘要。02质量部门问题你公司未能建立适当的质量部门，对于质量控制单元的职责和程序，没有文件化、且未严格遵循【21 CFR 211.22(a) ＆(d) 】 。你公司未能建立足够的书面职责和程序来审查你们的 CMO 执行的生产操作。你公司也没有遵循既定的程序，并没有审查为你公司生产的每批产品以确定适当的处置方式。例如：A. 质量部门 (QU) 缺乏对CMO的监督• 你公司使用 CMO (b)(4)来生产对苯二酚 USP 4% 皮肤漂白霜。CMO 于 2020 年 11 月 16 日向你公司放行了批次(b)(4)。你公司将此批次分销给了众多客户。在检查期间，你公司无法为你们的批次和配方提供足够的稳定性数据。• 你公司使用 CMO，(b)(4)生产以下产品：对苯二酚 USP 4% 皮肤漂白霜；磺胺酰胺钠 10% 和硫磺 5% 洁面乳；磺胺酰胺钠 10% 和硫磺 2% 洁面乳；磺胺酰胺钠 9.8 % 和硫磺 4.8% 洁面乳；硫化硒 2.25% 洗发水。你公司的生产和供应协议要求(b)(4)确保代表你们生产的产品不会违反 FDA 法规。但是，在定义记录和执行与审查 OOS 结果、偏差、投诉和变更控制相关的各种监督活动的责任方面，该文件缺乏明确性。你公司的回应不充分。我们确认收到你们公司CMO 对 4% 对苯二酚乳膏的年度回顾。然而，该审查并未提供该批次在其效期内的稳定性特征。此外，你公司声明将建立管理 CMO 的书面职责。但是，你公司没有提供你们的临时控制的详细信息、或对你公司与每个 CMO 的现有协议的充分性的评估。作为对本函的回复，请提供：• 对当前分销的所有药品批次进行回顾性评估，以确保在你公司和 CMO 之间充分划分监管责任，以确保合规。提供此评估的摘要。• 对代表你公司执行CGMP 活动的CMO 进行确认和监督的计划摘要。该摘要应记录每个包装商、贴标商、分销商、委托生产商、委托检验实验室或其他执行与你公司药品相关活动的组织的角色和责任。包括姓名、地址、FDA 注册信息和所提供服务的描述。B. 不遵守程序和缺乏书面责任• 你公司没有按照既定程序进行批记录审核和放行。在检查期间，你公司声明除非 FDA 在检查期间要求，否则你们不会接受或确认已执行的批记录。尽管你公司的程序中要求在药品放行前审查和确认已执行的批记录的完整性，但你们未能执行。自 2019 年 12 月以来，已经分销了许多批次的各种药品，但你公司没有收到或确认已执行的批记录。此外，在确认已执行的批记录后，你公司的程序需要在你们的放行证书中的“审核人”处和“审核和放行人” 处签名。然而，我们的检查发现，4% 散装批号(b)(4)的对苯二酚凝胶已放行分销，但“审核人”处未签名。• 你们的培训程序规定，QU 代表将在员工培训表上签字并注明日期，以确认员工已接受过有关程序的适当培训。然而，在 2020 年和 2021 年的员工培训记录中，包括继续履行质量职责的 QU 员工在内，都缺少 QU 代表的签名。建立并遵循适当的书面程序对于你公司生产运营的正常运作至关重要。你公司的回应不充分。就批次审查和放行实践不充分对已放行并在有效期内的市场批次的影响，你们未能进行调查。作为对本函的回应，请提供全面的评估和整改计划，以确保你公司QU拥有有效行使职责的授权和资源。评估还应包括但不限于：• 确定你公司使用的程序是否健全和适当。• 在整个运营过程中QU进行监督的规定，以评估对实践的遵守情况。• 在QU决定处置之前，对每批产品及其相关信息进行完整和最终审查。• 监督和批准调查以及履行所有其它 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、规格、质量和纯度。03人员资质你公司未能确保负责监督药品生产、加工、包装或贮存的每个人都具有教育、培训或经验，或具备这些综合条件，以执行指定的职能，以提供确保药品具有其声称或被表示拥有的安全性、鉴别、规格、质量和纯度 【21 CFR 211.25(b)】。你公司未能确保监督质量相关职能的人员具有适当的培训、教育和经验组合以充分执行工作。例如，你公司的 QA 经理：• 之前没有在质量保证、制药行业或科学方面的经验或教育培训。尽管如此，他还是负责监督 CMO、分析证书和批放行； • 对于CMO 代表你公司生产的药品，不了解cGMP 稳定性检验和工艺验证要求。充分的培训和人员资质对于确保你公司的员工（包括负责监督和管理质量体系的人员）正确履行工作职能至关重要。在回复中，你公司表示：在你们寻求聘用新的质量保证经理时，你公司的“副总裁兼总经理”将帮助确保正确遵守程序。该回应是不够的。你公司未能提供证据表明此人有资质监督 cGMP 活动。此外，没有详细说明你公司将如何确保新的质量保证经理将获得适当的培训、教育和经验，以充分执行工作。作为对本函的回复，请提供：• 对你公司的培训计划进行全面评估和CAPA，包括整个运营过程中的实践、记录、员工能力和有效性。在评估你公司的计划的能力后，应确定具体的差距以进行补救，从而确保：  o 拥有资质的个人进行培训  o 实施规定以评估员工的理解力、培训有效性，并确保在需要时进行适当的调整• 你公司当前的培训计划的摘要。• 你公司加强对培训计划监督的计划。• 对上市药品缺乏适当培训的影响进行评估。04cGMP 顾问推荐根据我们在你公司发现的违规行为的性质，我们强烈建议聘请符合 21 CFR 211.34 规定的有资质顾问来协助你们公司满足 cGMP 要求。使用顾问并不能免除你公司遵守 cGMP 的义务。高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续遵守 cGMP。05使用委托生产商药品必须按照cGMP生产。FDA意识到许多药品生产商使用独立的合同方，例如生产设施、检验实验室、包装商和贴标签商。FDA将合同方视为生产商的延伸。无论与委托机构签订了何种协议，你公司都要对你们药品质量负责。你们需要确保根据 FD&C 法案第 501(a) (2) (B) 条生产药品，以确保安全性、鉴别、规格、质量和纯度。请参阅 FDA 的指南，药品合同生产安排：质量协议。（🔎关注本公众号回复如下，获取FDA指南下载链接）06质量体系你公司的质量体系不完善。请参阅 FDA 的指南，药品 cGMP 法规质量体系方法，以帮助实施质量体系和风险管理方法，以满足 cGMP 法规 21 CFR 第 210 和 211 部分的要求。（🔎关注本公众号回复如下，获取FDA指南下载链接）07结论本函中提到的违规行为并非是你公司设施中存在的违规行为的完整清单。你公司有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或发生其他违规行为。如果你公司考虑采取的行动会导致所生产药品的供应中断，FDA 要求你们立即联系 CDER 的药品短缺工作人员，以便 FDA 可以与你们以最有效的方式沟通，使你公司的运营符合法律规定。根据 21 USC 356C(b) 规定，与药品短缺工作人员联系，还可以使你公司履行报告药品供应中断的义务。这也使FDA可以尽快考虑可能需要采取什么措施，以避免短缺，并保护依赖你们产品的患者的健康。及时纠正任何违规行为。未能及时充分解决此问题可能会导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于扣押和禁令。未解决的违规行为也可能阻止其它联邦机构授予合同。未能解决偏差也可能导致 FDA 拒绝颁发出口证书。FDA 可能会拒绝批准将你公司列为新药申请或补充申请的药品生产商，直到完全解决所有偏差并且我们确认你公司符合 cGMP。我们可能会再次检查，以确认你公司已完成对任何偏差的纠正措施。本信函通知你公司我们的发现，并为你们提供解决上述缺陷的机会。收到本信函后，请在15个工作日内以书面形式回复FDA办公室。说明你公司为解决任何违规行为并防止其再次发生而采取的措施。在回复本信函时，你公司可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估你们的活动和实践。如果你公司无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延误原因和完成时间表。以上内容节选自FDA警告信回顾与案例解读（2022版），对本书感兴趣的读者也可以通过蒲公英教育购买《FDA警告信回顾与案例解读2022版》和《FDA警告信回顾与案例解读2023版》🔖 购买渠道：请添加微信号Qinrenlvcha咨询【外包活动】警告信回顾外包活动1：GLP机构两个关键岗位未能履职←点击查看外包活动2：迈阿密大学收到的警告信←点击查看外包活动3：第三方实验室：延迟检查，所检药品视为掺假←点击查看外包活动4：MAH的质量部门职责←点击查看蒲公英教育/ 助力每一位制药人的专业提升和职业发展 /点赞关注不迷路