Mirvetuximab soravtansine

摘要：抗体药物偶联物（ADC）作为癌症治疗领域的 “生物导弹”，凭借单克隆抗体的精准靶向性与细胞毒性载荷的强效抗肿瘤作用，已成为发展最快的靶向治疗药物之一。截至 2024 年 6 月，全球已有 15 款 ADC 药物获批用于实体瘤与血液系统肿瘤治疗，另有超 100 项不同阶段临床试验正在推进。然而，耐药性的出现严重制约了 ADC 的临床疗效。本文将从 ADC 的结构设计、作用机制与世代发展入手，系统梳理抗原 - 抗体结合异常、药物运输障碍、溶酶体功能异常等六大类耐药机制，并介绍新型 ADC 研发、联合治疗等应对策略，同时总结潜在的耐药预测生物标志物，为 ADC 药物的临床应用与未来发展提供参考。 一、ADC 药物：癌症治疗的 “精准导弹”1.1 ADC 的结构组成：三大核心部件 ADC 药物由单克隆抗体（mAb）、连接子（Linker） 和细胞毒性载荷（Payload） 三部分通过共价键连接而成，各部件功能协同，共同决定药物的疗效与安全性（图 1）。 单克隆抗体：负责 “导航”，通过识别肿瘤细胞表面特异性抗原（如 HER2、CD33），将药物精准递送至肿瘤部位，同时还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等直接发挥抗肿瘤活性。早期 ADC 使用鼠源抗体易引发免疫反应，目前临床多采用全人源或人源化 IgG1 亚型抗体，兼具高亲和力与低免疫原性。 连接子：作为 “桥梁”，需在血液循环中保持稳定以避免载荷过早释放损伤正常组织，到达肿瘤细胞后则需高效断裂释放载荷。根据载荷释放机制，连接子可分为可切割型（利用肿瘤微环境与血液的差异，如酸性 pH、特定蛋白酶切割）与不可切割型（需进入溶酶体后通过蛋白水解反应释放载荷），其亲水性还会影响 ADC 的聚集性与肝毒性。 细胞毒性载荷：是 “弹头”，需具备高细胞毒性（亚纳米浓度即可杀伤肿瘤细胞）、低分子质量（减少免疫原性）与可修饰性（便于与连接子结合）。目前临床常用载荷包括微管抑制剂（如 MMAE、DM1）、DNA 作用抑制剂（如 PBD 二聚体）与拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd、SN38）三类。 此外，药物抗体比率（DAR） 是评估 ADC 质量的关键指标，代表单个抗体偶联的载荷数量。DAR 过低会导致抗肿瘤活性不足，过高则可能增加毒性与循环清除速度，当前主流 ADC 的 DAR 多控制在 2-8 之间。1.2 ADC 的作用机制：多途径协同抗肿瘤 ADC 进入体内后，通过静脉注射快速分布，凭借抗体的长半衰期到达肿瘤部位，其抗肿瘤作用主要通过四大途径实现（图 2）： 靶向药物递送：抗体与肿瘤抗原结合后，形成的 ADC - 抗原复合物通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，随后经内体转运至溶酶体，连接子断裂释放载荷，载荷作用于 DNA 或微管，诱导肿瘤细胞凋亡。 抗体固有活性：抗体的 Fc 段可与效应细胞表面的 Fc 受体结合，介导 ADCC、CDC 与抗体依赖的吞噬作用（ADCP），直接杀伤肿瘤细胞。例如，用于 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物 T-DM1，其抗体部分可抑制 HER2 信号通路，同时触发 ADCC。 旁观者效应：若释放的载荷具有细胞膜渗透性（如 DXd、MMAE），可扩散至周围未表达靶抗原的肿瘤细胞，扩大杀伤范围，尤其对肿瘤异质性导致的耐药具有重要作用。获批药物 DS-8201（HER2 阳性癌症）与 Sacituzumab Govitecan（三阴性乳腺癌）均能有效诱导旁观者效应。 肿瘤微环境调节：部分 ADC 可通过改变肿瘤微环境（如招募免疫细胞）增强抗肿瘤免疫，为联合免疫治疗奠定基础。1.3 ADC 的世代发展：从雏形到成熟 经过数十年迭代，ADC 已发展至第三代，各世代在抗体、连接子、载荷与偶联技术上逐步优化（图 3）： 第一代 ADC（2000 年获批的 Gemtuzumab ozogamicin 为代表）：采用鼠源 / 嵌合抗体，连接子稳定性差，载荷毒性较低，且载荷与抗体随机偶联导致 DAR 异质性高（1-8），存在半衰期短、免疫原性强、治疗窗口窄等问题。 第二代 ADC（如 Brentuximab vedotin、T-DM1）：改用人源化 IgG1 抗体，优化连接子稳定性（可切割或不可切割型），选用更强效的载荷（如 MMAE、DM1），DAR 分布更均匀（4-8），但仍存在耐受性低、高 DAR 药物清除快、脱靶毒性等问题。 第三代 ADC（如 DS-8201、Polatuzumab vedotin）：采用全人源抗体或抗原结合片段，连接子增加亲水性基团以减少聚集，载荷毒性更强（如 DXd、PBD 二聚体），DAR 控制在 2-4 之间，同时提升了稳定性与药代动力学性能，在低抗原表达肿瘤中也能发挥作用。 截至 2024 年 6 月，全球获批的 15 款 ADC 药物中，约半数用于实体瘤（如乳腺癌、胃癌），半数用于血液系统肿瘤（如白血病、淋巴瘤），其核心信息如表 1 所示；另有超 100 款 ADC 处于临床研发阶段，靶点涵盖 cMET、Trop-2、CLDN18.2 等，部分药物已进入 II/III 期临床试验（表 2）。 表 1 已获批 ADC 药物汇总 表格来源：原文 Table 1，注：HER2 = 人表皮生长因子受体 2；Trop-2 = 滋养层细胞表面抗原 2；MMAE = 单甲基澳瑞他汀 E；DXd = 依沙替康衍生物；SN38 = 伊立替康活性代谢物 表 2 处于不同临床试验阶段的 ADC 药物（部分） 表格来源：原文 Table 2，注：cMET = 间质上皮转化因子；CEACAM5 = 癌胚抗原相关细胞黏附分子 5；CLDN18.2 = 紧密连接蛋白 18.2；EGFR = 表皮生长因子受体；vc = 缬氨酸 - 瓜氨酸肽；DXd = 依沙替康衍生物；MMAE = 单甲基澳瑞他汀 E二、ADC 耐药的六大核心机制 尽管 ADC 疗效显著，但多数患者在治疗后会逐渐出现耐药，其机制复杂且涉及 ADC 作用的全流程，主要可分为六大类（图 4）。 2.1 抗原 - 抗体结合异常：ADC “导航失灵” 抗原 - 抗体结合是 ADC 发挥作用的第一步，该过程异常会直接导致药物无法精准靶向肿瘤细胞，主要包括四种情况： 靶抗原表达降低或丢失：长期靶向治疗可能导致肿瘤细胞下调靶抗原表达。例如，HER2 阳性乳腺癌患者经多线抗 HER2 治疗后，HER2 表达降低，导致 ADC 药物 T-DM1 无法结合并内化，载荷释放减少；霍奇金淋巴瘤中，耐药细胞系的 CD30 表达量显著低于敏感细胞系，使 CD30 靶向 ADC（Brentuximab vedotin）失效。 外周靶抗原消耗 ADC：血液或肿瘤微环境中的游离抗原会与 ADC 结合，消耗药物量，降低肿瘤部位的药物浓度。例如，白血病患者外周血中高表达 CD33 的白血病细胞会结合 ADC 药物 Gemtuzumab ozogamicin，导致骨髓中药物浓度不足；B 细胞淋巴瘤细胞分泌的含 CD20 的外泌体，会 “捕获” 抗 CD20 ADC，使其无法作用于肿瘤细胞。 抗体结合位点受损：肿瘤细胞可能通过抗原截断、突变或掩盖结合表位，阻碍抗体结合。例如，截断型 HER2（p95HER2）缺失曲妥珠单抗结合的胞外域，但仍能促进肿瘤进展，导致 HER2 靶向 ADC 耐药；肿瘤细胞分泌的 MUC4 蛋白可掩盖 HER2 上的抗体结合位点，降低 T-DM1 的结合效率。 肿瘤异质性：同一肿瘤中不同细胞的抗原表达存在差异，部分低 / 无抗原表达的细胞可逃避 ADC 杀伤。例如，HER2 阳性乳腺癌中，若 5%-50% 肿瘤细胞为 HER2 阴性，患者对 T-DM1 的病理完全缓解率显著降低，复发风险升高。2.2 药物运输障碍：ADC “无法入胞” ADC 与抗原结合后，需通过内吞作用进入细胞并转运至溶酶体，此过程异常会导致药物无法有效释放载荷： 内吞效率降低与回收增加：内吞相关蛋白（如 Endophilin A2）下调会减少 ADC - 抗原复合物的内吞。例如，HER2 阳性乳腺癌细胞中，Endophilin A2 沉默会抑制 HER2 内吞，降低 T-DM1 的细胞毒性；部分抗原（如 HER2）内吞后更易被回收至细胞膜，而非转运至溶酶体，导致载荷无法释放。 内吞途径改变：细胞内吞主要分为网格蛋白介导与非网格蛋白介导（如小窝蛋白介导）。敏感细胞中，ADC 多通过网格蛋白介导的内吞进入溶酶体；而耐药细胞中，ADC 可能通过小窝蛋白 - 1（CAV1）介导的内吞进入小窝体（中性 pH 环境），无法触发连接子断裂与载荷释放，导致耐药。2.3 溶酶体功能异常：ADC “弹头无法释放” 不可切割型 ADC 需依赖溶酶体的酸性环境与蛋白酶水解释放载荷，溶酶体功能异常会直接影响载荷释放： 溶酶体 pH 升高：溶酶体酸性环境由空泡型 H+-ATP 酶（V-ATPase） 维持，其活性降低会导致溶酶体 pH 升高，抑制不可切割型 ADC 的水解。例如，T-DM1 耐药细胞中 V-ATPase 活性下降，溶酶体 pH 升高，T-DM1 代谢受阻；而可切割型 ADC（如曲妥珠单抗 - vc-MMAE）因连接子可在胞内早期阶段断裂，受此影响较小。 溶酶体隔离载荷：部分载荷（如疏水性弱碱药物）进入溶酶体后会因酸性环境带电，被隔离在溶酶体内无法进入细胞质发挥作用。例如，SN38（Sacituzumab Govitecan 的载荷）在耐药细胞中易被溶酶体隔离；溶酶体膜蛋白 SLC46A3 可促进载荷（如 DM1）从溶酶体转运至细胞质，其下调会导致非可切割型 ADC 耐药。2.4 载荷相关耐药：ADC “弹头失效” ADC 的载荷本质是化疗药物，其耐药机制与传统化疗类似： 载荷靶点改变：载荷作用靶点的突变或表达变化会降低药物敏感性。例如，微管抑制剂（MMAE、DM1）的靶点是微管蛋白，耐药细胞中 β- 微管蛋白亚型（βII、βIII）表达升高，或微管蛋白乙酰化水平降低，导致药物无法结合；拓扑异构酶 I 抑制剂（DXd、SN38）的靶点是拓扑异构酶 I，其基因突变或核定位改变会减少药物诱导的 DNA 损伤，导致耐药。 ABC 转运体介导的药物外排：ATP 结合盒（ABC）转运体（如 MDR1）可将胞内载荷泵出细胞，降低药物浓度。例如，Gemtuzumab ozogamicin 耐药细胞中 MDR1 表达升高，导致刺孢霉素外排增加；T-DM1 耐药细胞中多种 ABC 转运体上调，减少 DM1 在胞内的积累。2.5 肿瘤细胞存活增强：ADC “无法诱导凋亡” 肿瘤细胞通过调控细胞周期与凋亡通路，增强自身存活能力，抵抗 ADC 杀伤： 细胞周期动力学改变：微管抑制剂类 ADC（如 T-DM1）通过抑制微管聚合，使细胞周期停滞于纺锤体组装 checkpoint（SAC），诱导凋亡。耐药细胞中， Polo 样激酶 1（PLK1）过表达或周期蛋白 B1 降解，可绕过 SAC checkpoint，导致细胞周期继续推进（即 “有丝分裂滑移”），逃避凋亡。 凋亡通路激活受阻：抗凋亡蛋白（如 Bcl-2、Bcl-xL）过表达或促凋亡蛋白（如 Bax、Bak）下调，会抑制 ADC 诱导的凋亡。例如，非霍奇金淋巴瘤细胞中，Bcl-xL 过表达会导致 CD79b 靶向 ADC（Polatuzumab vedotin）耐药；Bcl-2/xL 抑制剂（如 ABT-263）可恢复 ADC 的细胞毒性。2.6 肿瘤微环境调控：ADC “发挥环境恶劣” 肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子与免疫抑制细胞，可通过多种途径促进 ADC 耐药： RTK 信号通路冗余：肿瘤细胞或基质细胞分泌的生长因子（如 NRG-1β、HGF）可激活替代受体酪氨酸激酶（RTK）通路（如 PI3K/Akt），补偿 ADC 对靶 RTK（如 HER2）的抑制。例如，NRG-1β 可促进 HER3 与 HER2 异二聚化，激活 PI3K 通路，降低 T-DM1 的疗效；HGF 可激活 c-Met 通路，导致 EGFR 靶向 ADC 耐药。 免疫抑制微环境：肿瘤微环境中的调节性 T 细胞（Treg）、髓系抑制细胞（MDSC）会抑制免疫反应，削弱 ADC 的 ADCC 与 CDC 效应。例如，CD8+T 细胞耗竭会显著降低 ADC 疗效；而 ADC 与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）联合，可招募 CD8+T 细胞，增强抗肿瘤免疫。三、突破 ADC 耐药：从药物研发到临床策略 针对 ADC 耐药的多机制，目前主要通过新型 ADC 研发与联合治疗两大方向突破，同时探索生物标志物指导精准用药。3.1 新型 ADC 研发：优化 “导弹” 性能 选用不易外排的载荷：开发 ABC 转运体非底物的载荷，避免药物外排导致的耐药。例如，DS-8201 采用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，不易被 MDR1 外排，可克服 T-DM1 在 HER2 阳性胃癌中的耐药；SGN-CD33A 采用 PBD 二聚体作为载荷，在耐药 AML 模型中仍能发挥活性。 增强旁观者效应：设计具有细胞膜渗透性的中性载荷（如 DM4），或优化连接子亲水性，扩大 ADC 对异质性肿瘤的杀伤范围。例如，IMGN853（FRα 靶向 ADC）采用亲水性连接子，旁观者效应增强，对 FRα 低表达肿瘤仍有效。 双靶点/双载荷 ADC：双靶点 ADC（如靶向 HER2 与 CD63）可同时结合两种抗原，减少因单一抗原丢失导致的耐药；双载荷 ADC（如同时携带微管抑制剂与 DNA 损伤剂）可通过两种机制杀伤肿瘤，降低耐药风险。例如，新型 HER2 靶向双载荷 ADC 在 HER2 异质性乳腺癌模型中，疗效显著优于单载荷 ADC。 抗体小型化：传统 IgG 抗体（150 kDa）难以穿透实体瘤，通过去除 Fc 段获得的小型抗体（如单域抗体），可增强肿瘤穿透性，但需通过 PEG 修饰延长体内半衰期。例如，人源单域抗体偶联 ADC 在实体瘤模型中，肿瘤穿透率与杀伤活性均优于传统 ADC。3.2 联合治疗：多机制协同抗肿瘤 ADC与靶向药物联合：针对 RTK 信号冗余或凋亡通路激活，联合 ADC 与靶向药物可增强疗效。例如，T-DM1 联合拉帕替尼（HER2 抑制剂）可克服 HER2 耐药，提高 HER2 阳性乳腺癌的客观缓解率；ADC 联合 Bcl-2/xL 抑制剂（如 ABT-263）可恢复耐药细胞的凋亡敏感性。 ADC 与免疫检查点抑制剂联合：ADC 可诱导免疫原性细胞死亡，招募免疫细胞，与 PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制剂联合可协同增强免疫应答。例如，DS-8201 联合 PD-1 抑制剂在 HER2 阳性非小细胞肺癌中，客观缓解率显著高于单药；多项 I/II 期临床试验（如 NCT05547321、NCT05701527）正在探索此类联合方案的疗效。 ADC 与化疗联合：针对肿瘤异质性，联合 ADC 与化疗可覆盖低 / 无抗原表达的肿瘤细胞。例如，Sacituzumab Govitecan 联合铂类化疗在三阴性乳腺癌中，无进展生存期显著延长；但需注意化疗可能增加毒性，需平衡疗效与安全性。3.3 耐药预测生物标志物：实现精准用药 目前临床主要通过检测靶抗原表达预测 ADC 疗效，同时探索更多潜在生物标志物： 靶抗原表达：HER2、Trop-2、FRα 等抗原的表达水平是 ADC 用药的基础指标。例如，c-Met 表达水平可预测 c-Met 靶向 ADC（SHR-A1403）的疗效；Trop-2 高表达患者对 Sacituzumab Govitecan 的响应率更高。 内吞与溶酶体相关蛋白：RAB5A（调控内体融合）高表达的 HER2 阳性乳腺癌患者，对 T-DM1 的预后更好；SLC46A3（溶酶体载荷转运蛋白）下调提示非可切割型 ADC 耐药。 凋亡与信号通路相关蛋白：Bcl-xL 过表达提示 ADC 耐药；V-ATPase 活性降低可预测不可切割型 ADC（如 T-DM1）耐药。 DNA 修复相关蛋白：同源重组修复功能正常的患者，对 SN38 类 ADC（如 Sacituzumab Govitecan）的耐药风险更高；SLFN11（DNA 复制 checkpoint 蛋白）下调提示 PBD 二聚体类 ADC 耐药。四、总结与展望 ADC 药物凭借精准靶向与强效杀伤的优势，已成为癌症治疗的重要手段，15 款获批药物与超 100 项临床试验彰显其快速发展态势。然而，多机制耐药仍是制约 ADC 临床疗效的核心挑战，涉及抗原结合、药物运输、溶酶体功能、载荷作用、细胞存活与肿瘤微环境六大环节。 未来，ADC 的发展需聚焦三大方向：一是通过优化抗体、连接子与载荷，开发具有更强靶向性、更稳定连接与更广杀伤范围的新型 ADC；二是基于耐药机制，设计 ADC 与靶向药物、免疫治疗、化疗的联合方案，实现多机制协同；三是探索更多精准的耐药预测生物标志物，通过动态监测（如液体活检）指导个体化治疗。 随着对 ADC 耐药机制的深入理解与技术的持续创新，相信这一 “生物导弹” 将在癌症治疗中发挥更大作用，为患者带来更多生存获益。