Asenapine Maleate

“点击蓝字 关注我们茹原芳中国药科大学副教授，博士，硕士生导师。参与编写教材3部，发表教学研究论文3篇。主要学术研究方向为应用统计，先后发表学术论文10余篇，主持中央高校基本科研业务费1项，主持、参与省级纵向课题2项。基于网络药理学的抗精神病药物作用靶点研究 PPS 车越，吴倩媛，茹原芳*（中国药科大学理学院，江苏南京211198）[摘要]目的 基于网络药理学预测抗精神病药物的作用靶点与通路。方法 通过Drugbank和STRING数据库，构建抗精神病药物的蛋白质相互作用网络，根据度值筛选出核心靶点；将靶点基因导入DAVID分析平台，进行基因本体（gene ontology，GO）富集分析和KEGG通路分析；最后通过ChEMBL数据库筛选出高亲和力的药物-靶点结合体，考察其在人体内的高表达部位。结果 共检索出139个靶点。通过富集分析，发现靶基因主要集中在大脑、肝、血液和海马体中；通过蛋白质相互作用网络分析，得到一个由118个相互作用显著的靶基因组成的蛋白质-蛋白质相互作用网络；通过通路分组网络分析，确定了43条重要通路，应用聚类分析将其分为5个子网络；通过组织受体组学分析，在多巴胺受体的靶点上发现了显著的脑区特异性靶点-药物相互作用。结论 抗精神病药物对患者的治疗作用具有多成分、多靶点、多通路的特点，通过研究为抗精神病药物作用靶点的生物学解释和抗精神病药物的作用机制提供了新思路。近年来，精神药物研究领域已成为药物研发的热点，大量新型抗精神病药物不断涌现，陆续进入临床试验阶段[1-3]。然而，尽管全球药物摄入量和可用性不断增长，此类药物的临床治疗效率却较为低下，导致多种不良反应的发生和严重的患者依从性问题。随着全球临床患病率的不断提升，精神分裂症等精神疾病正成为亟待解决的生物医学问题[4-6]。2007年由英国药理学家Hopkins首次提出的网络药理学研究为研究人员提供了药物发现的新思路[7]。网络药理学基于系统生物学、基因组学、多向药理学、蛋白组学等学科理论，运用高通量组学数据分析、网络数据库检索和计算机模拟等技术来揭示“药物-基因-靶点-疾病”之间多层次、相互作用的生物网络关系，以此来预测药物治疗疾病的发生发展过程，这极大地推进了药物作用机制的发现与药物靶点的鉴定[8]。Sun等[9]已基于网络关系对抗精神药物的药效、不良反应等等进行评估。Gao等[10]也基于网络药理学与组织受体分析探讨了抗精神病药物的作用靶点，推动了对精神分裂症等疾病在神经生物学与药理学方面的认知。但目前，基于网络药理学关于精神分裂症的研究还不够深入，本次研究涉及了更多新出现的抗精神病药物，在网络药理学的基础上，结合组织受体组学分析和通路分组网络分析，为抗精神病药物可能的作用靶点与分子机制提供思路。1材料与方法1.1抗精神病药物靶点确定及组织富集分析以“抗精神病药物”为检索对象，在ATC N05类药物的基础上，通过文献检索进一步收集可用于治疗精神分裂症的药物，最后共计纳入研究的药物有72种。为了获取药物的相关靶点，通过Drugbank数据库（5.0版）检索纳入研究的药物，收集每种药物对应的靶点、酶、转运蛋白及载体信息。在本研究中，提取了每种抗精神病药物的药物名称、Drugbank ID、靶基因、靶类型及对应的uniprot等信息。获取相应的药物靶点后，通过DAVID数据库对不同组织中的靶基因进行表达富集分析，依据P值判断表达较高的组织或器官，当P＜0.05时具有显著性。1.2抗精神病药物靶标的蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建和分析通过STRING数据库对目标靶点进行分析，并结合蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）数据构建PPI网络。将提取的抗精神病药物靶基因输入STRING数据库，筛选条件中物种选择“Homo sapiens”，进行PPI网络分析；设定置信度为中等置信度（0.4），获得靶点蛋白相互作用网络、度中心性（degree）、介数中心性（betweenness centrality）等网络拓扑特征值等数据，将数据导入到Cytoscape3.7.1软件构建靶点蛋白PPI网络图[11]。可视化过程中将节点度映射到节点颜色，将介数中心性映射到网络视图中的节点大小。1.3抗精神病药物靶点的GO富集分析和KEGG分析1.3.1GO功能富集分析 将提取的抗精神病药物靶点蛋白导入到DAVID数据库中，设定阈值为P＜0.01，进行基因本体（gene ontology，GO）富集分析，将生物过程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和细胞组分（cellular component，CC）3个基因功能注释。1.3.2 KEGG通路富集分析 将交集靶点蛋白导入到DAVID数据库进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，获得关键信号通路数据。为了减少通路的冗余性，本研究也采用DAVID数据库中的聚类算法将相似的通路分为一组。算法采用Kappa值度量2个通路之间基因的相似度，并采用模糊启发式聚类根据Kappa值对相似通路进行分组。通路间共享的基因越多，它们被分组在一起的可能性就越大。研究设定聚类严格性为中等，kappa相似度阈值设为0.35，每个簇内样本数最小值设为4。分组富集分数是相应簇中成员P值的几何平均值，用于对其生物显著性进行排序，排名靠前的通路组最有可能具有一致的较低的通路成员P值。由于模糊启发式聚类存在1条通路被2组均包含的情况，结果将该通路保存在P值更显著的簇内。1.4组织受体学分析为了评估从网络分析中鉴定的靶标是否可以与中枢神经系统中的相关抗精神病药物有显著相互作用，通过组织受体组学方法分析收集到抗精神病药物中数量最多的前10个靶标，以及PPI网络中介数中心性最高的前10个靶标。    从ChEMBL数据库中提取目标靶点与每一种药物的体外结合亲和力的药物-靶生物活性数据。对于每个靶点，比较其与相互作用的抗精神病药物间的结合亲和力（Ki）并获得具有最高亲和力的药物。通过BioGPS网络工具获得组织特异性基因表达数据，使用数据集“GeneAtlas U133A，gcrma”，其包括人类77种不同组织的全基因组表达数据[12]。获得每个组织中每个目的基因的表达水平，并将其标准化。通过整合药物靶点生物活性数据（Ki）和组织特异性基因表达数据（Z），计算药物特异性组织靶点评分（组织受体评分，H评分），对应的公式为公式1：通过广义极端学生化偏差（generalized extreme studentized deviate，GESD）检验特异值识别具有显著组织感受器评分的靶点。2结果2.1抗精神病药物靶点的鉴定及组织富集分析结合文献及ATC N05类抗精神病药物，共检索到72种用于治疗精神分裂症及相关精神障碍的抗精神病药物，在Drugbank数据库中提取这些药物的详细信息。其中有15种药物在Drugbank数据库中未能查询到相关靶标信息，从其余57种抗精神病药物中共提取了139个靶基因（包括靶点、酶、转运蛋白、载体），在靶标列表1中列出，与抗精神病药物相互作用数量最多的前20个靶标。其中，排名前10的靶标依次为：多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2），5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine receptor 2A，HTR2A），细胞色素P450 2D6酶（cytochrome P450 2D6，CYP2D6），DRD1，α1A肾上腺素能受体（alpha-1A adrenergic receptor，ADRA1A），细胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4），DRD3，5羟色胺受体1A（5-hydroxytryptamine receptor 1A，HTR1A），组胺受体H1（histamine H1 receptor，HRH1），5-羟色胺受体2C（5-hydroxytryptamine receptor 2C，HTR2C）（见表1）。通过表达富集分析，发现抗精神病药物靶基因主要富集在脑相关组织中。排名前5的依次为：涉及71个靶基因的脑组织（P=0.024），涉及47个靶基因的肝组织（P=0.040），涉及18个靶基因的血液（P=1.87×10-5），涉及13个靶基因的海马体（P=0.013），涉及9个靶基因的乳腺（P=0.020）[13-15]表达富集分析的全部结果如表2所示。2.2抗精神病药物靶点蛋白质相互作用网络的构建与分析将与抗精神病药物相关的139个靶点导入到STRING数据库中进行高置信度PPI的搜索，得到了一个包含118个相互关联靶基因的PPI网络。将文件导入Cytoscape 3.7.1构建PPI网络（见图1）。图中靶点的介数中心性越大则靶点的圆圈越大；靶点支线越多则节点度越大。通过网络分析，白蛋白（Albumin，ALB）、CYP2D6、溶质载体6A4（solute carrier family 6 member 4，SLC6A4）、CYP3A4、DRD2、HTR2C、β-2肾上腺素受体基因（adrenoceptorβ2，ADRB2）、谷氨酸离子型受体NMDA亚型2B子单位基因（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B，GRIN2B）、糖原合酶激酶3β基因（glycogen synthase kinase 3β，GSK3B）、HTR2A等基因是节点度和介数中心度最高的目标基因。其中CYP2D6和CYP3A4均为细胞色素P450酶，在外源性化合物（包括药物和毒物）和内源性物质的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性影响着药物的代谢速率，能够加快药物在血浆中的清除率[16-18]。ALB为肝实质细胞合成的蛋白质，生理作用主要包括维持血浆胶体渗透压的恒定、血浆白蛋白的运输功能、调节这些激素和药物代谢等；DRD2属于D2类受体，与抑制型G蛋白Gi/o偶联，抑制第二信使环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的生成，也是精神分裂症的主要靶点[19]；HTR2A与HTR2C均为血清素受体，本研究认为该类受体在抑郁症等精神类疾病中起着至关重要的作用[20-21]，且HTR2A与各种中枢生理功能相关，包括情绪调节、记忆、睡眠、伤害感受、进食和奖励行为，HTR2A也被认为可以控制心血管系统。网络分析的目标基因与多种抗精神病药物靶点相互作用，如肾上腺素受体、细胞色素P450酶、多巴胺受体、γ-氨基丁酸A型（γ-aminobutyric acid sub-type A，GABAA）受体、组胺受体、5-羟色胺受体，提示这些基因与其他基因高度相关，可能在抗精神病药物的PPI靶点网络中发挥重要的调控作用。2.3抗精神病药物作用靶点通路分组网络的构建与分析将提取到的139个抗精神病药物相关靶点上传至DAVID数据库进行GO富集分析，以P＜0.01筛选排名靠前的10个条目，结果如图2~4所示。GO功能可分3类：生物过程、分子功能和细胞组成。生物过程靶点主要涉及化学突触传递、G蛋白偶联受体信号通路的调节以及神经系统过程等，相关靶点影响调控着人体的神经递质释放和神经信号传递，包括感觉传递、运动控制、自主神经系统的调节等；分子功能过程靶点主要包括神经递质受体活性、参与调节突触后膜电位的递质门控离子通道活性、能量产生等，这些分子活动之间的关联在于它们在神经传递、代谢和细胞信号传导等方面发挥作用，共同参与了生物体内的调节和功能；细胞组分主要涉及神经元、突触前膜、突触后膜等神经网络的重要组成部分，与神经元和神经传递有关[22-24]。通过通路富集分析，P＜0.05时，共获得43条抗精神病药物作用靶点的KEGG通路，注释分析结果通过气泡图展示（见图5），其中气泡大小与基因数目成正比，抗精神病药物作用靶点的相关通路主要涉及药物代谢、细胞色素P450对外源性物质的代谢、钙信号通路、cAMP信号通路、GABA能突触等，以上通路可能在药物发挥药效中起到重要作用。通过DAVID数据库的聚类分析方法，将抗精神病药物靶点通路显著地分为5个子网络。如表3所示，第1组包括药物代谢相关的通路，如化学致癌、药物代谢、类固醇激素生物合成、细胞色素P450对异种生物的代谢、视黄醇新陈代谢酶代谢等；第2组为GABA受体相关通路，包括尼古丁成瘾、吗啡成瘾、GABA能突触与逆行内源性大麻素信号；第3组与血红素的合成相关，包括了戊糖和葡萄糖酸盐的相互转化与卟啉代谢；第4组为多巴胺受体相关通路，包括多巴胺能突触、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾、酒精中毒等；第5组包括肾上腺素能受体和钙调素相关的信号通路，如环磷酸鸟苷-依赖性蛋白激酶（cyclic GMP-dependent protein kinase，CGMP-PKG）信号通路、心肌细胞中的肾上腺素能信号通路。2.4组织受体组学分析依次提取出抗精神病药物收集到数量前10的靶点及在PPI网络中介数中心性前10的靶点，去除重复出现的靶点后，得到DRD2，HTR2A，CYP2D6，DRD1，ADRA1A，CYP3A4，DRD3，HTR1A，HRH1，HTR2C，ALB，SLC6A4，ADRB2，GRIN2B，GSK3B 15个靶标，对靶点进行组织受体学分析。分别查询选取靶点与纳入的抗精神病药物在ChEMBL数据库中的体外结合亲和力数据。通过Ki值的比较，筛选出的高亲和力的药物-靶点包括：DRD2-布南色林，DRD3-奋乃静，HTR2A-利培酮，CYP2D6-三氟哌多，ADRA1A-利培酮，HTR1A-依匹哌唑，HRH1-丙嗪，HTR2C-舍吲哚，SLC6A4-丙嗪。结合人类77种不同组织的全基因组表达数据，本研究在不同的脑区域发现了显著的组织特异性靶向药物相互作用，包括尾状核的DRD1-阿塞那平，尾状核和垂体中的DRD2-布南色林，枕叶与前额皮质中的HTR2A-利培酮，松果体中的HTR2C-舍吲哚与SLC6A4-丙嗪。此外，在肝等其他组织中也有一些显著的靶点-药物相互作用：心肌细胞中的ADR1A-利培酮，肝中的HTR1A-依匹哌唑，平滑肌与颈上神经节的HRH1-丙嗪。具体的详情如表4所示。3结论本研究结合Drugbank数据库从72种抗精神病药物中筛选出139个靶点。通过表达富集分析，发现抗精神病药物靶基因主要在脑、肝、血液、海马体等组织中表达显著富集。细胞色素P450酶中的大多数基因被鉴定为在肝和大脑中显著富集，这些研究表明，细胞色素P450酶代谢许多主要作用于肝以及中枢神经系统（central nervous system，CNS）的药物。在139个抗精神病药物靶点中，71个靶基因在脑组织中富集，包括肾上腺素受体、细胞色素P450酶、多巴胺受体、GABAA受体、组胺受体、5-羟色胺受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体，表明抗精神病药物对精神疾病的多靶点作用。Kyotani等[24]的研究阐明了谷氨酸受体、受体及多巴胺受体均有望成为抗抑郁症及精神分裂症的靶点，印证了本研究的可行性，而GABAA受体在临床中处于显著变化状态也表明了精神类疾病治疗具有复杂多模式性。通过PPI网络分析，得到了包含118个靶基因的PPI网络。在网络靶基因中，ALB，CYP2D6，SLC6A4，CYP3A4，DRD2，HTR2C，ADRB2，GRIN2B，GSK3B 和 HTR2A 是网络参数优先的靶基因，这些靶基因与多个抗精神病药物靶点及抗精神病药物相互作用，表明这些基因与其他基因高度相关，可能在抗精神病药物的PPI网络中发挥重要的调控作用。通过路径富集分析，139个抗精神病药物靶点在43条KEGG通路中显著富集，通过路径分组网络分析将其显著分组为5个子网络。细胞色素P450相关通路组、GABA受体相关通路组、多巴胺受体相关通路组的鉴定，从系统生物学角度为抗精神病药物作用靶点的生物学功能提供了证据。此外，富集分析也表明肾上腺素受体和钙调蛋白相关信号通路、血红素合成相关通路与抗精神病药物作用机制存在关联[25-26]。通过组织受体组学分析，发现多巴胺受体（DRD1，DRD2）和5-羟色胺受体（HTR1A，HTR2A，HTR2C）的靶点存在明显的组织特异性靶点-药物相互作用，其中DRD2，HTR2A，HTR2C是PPI网络中的主要靶点。本研究中鉴定的脑区如DRD1和DRD2的尾状核、HTR2A的前额叶皮层、HTR2C的松果体与先前证明的多巴胺受体通路和5-羟色胺受体通路的功能部位一致。同时，研究结果得到了先前遗传学研究的支持，例如DRD1，DRD2，HTR2A多态性与抗精神病药物治疗反应的显著关联[27]，并在此基础上更深入地关联到具体的组织部位。与传统药物研究不同，本研究没有依据疾病本身的作用靶点，而是利用已上市抗精神类药物进行靶点挖掘，一方面有助于相关药物作用机制的研究；另一方面，也为新药研发提供思路。此外，抗精神病药物的靶点不是独立发挥作用，而是以相互作用的特性发挥药效，研究在挖掘精神类药物靶点的基础上，通过网络药理学与组织受体分析，探讨了抗精神病药物靶点的分子机制，为抗精神病药物作用靶点之间的相互关系及抗精神病药物作用的生物学解释提供了新的思路，对开发新的抗精神病药物具有一定的参考价值。但本研究也存在着一定的局限性，首先，靶点的网络药理学分析与组织受体学分析都基于固定的阈值进行考量，当有更多新型药物纳入与更改阈值下，结果不具有稳健性；此外，研究进行组织受体学分析时，采用的Ki值来源于ChEMBL数据库，不同研究人员实验所得数据有一定偏倚，间接性影响了结论的可靠性；最后，研究挖掘的靶点与可能的生物学过程还需要进一步的临床研究证实。参考文献：[1]Goff 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查询受理号在CDE的审评进度和批准信息时总结的一些小思考。受理品种信息包含2000年1月1日至今药审中心承办的所有受理号、药品品种及企业信息。受理号：编码可区分该药品的申请类型（化/中/生物、新药/仿制、国产/进口、临床/上市/补充等），具体可见最全药品注册受理号编码解析；药品名称：包含研发代码，未拟定药品名（申请名）和通用名等情况，申请名和批准名可能不一样；注册分类：分多个版本（99版、02试行、05版、07版、16版及20版），如注册分类带“原”字，证明是该受理号当前年份版本之前版本的（且必须包含该分类）注册分类，如下图所示；补充申请受理号大多不带注册分类，带注册分类的是延续以前所申报的。企业名称：不同年代的申请主体不同，最早以前的可能是生产企业，后面可能包含持有人、生产企业、供应商、代理公司等，现阶段多个申请人的大概率第一个公司为持有人（个人推测），包括进口药品；只看的到研发代码的改良型药品，可加上企业信息在药物临床信息登记与信息公示平台查询具体为哪个药品；特殊审评通道（加快上市程序）包括优先审评、突破性治疗和附条件批准（只有批准的），还有特殊审批品种以及撤销掉的重大专项，已被前三个程序替换掉。以优先审评为例，看受理号申请详情需要双击，受理号为“无”的是这个药品对应的受理号药审中心还未承办，受理号出现在受理品种信息里后会同步过来。详情里有这个受理号对应的药品适应症和纳入该程序的理由及状态。突破性治疗里一个受理号可以对应多个适应症，如CXSL2000010。审评任务公示主要看CDE那边的审评进度，通常该受理号第一次申报直接进入新报任务公示，后续该品种发补后会进入补充资料任务公示。直接行政审批任务公示里的受理号默认直接批准。以下图为例进行解读：受理号CYHS2402668对应的马来酸阿塞那平舌下片2024年8月16日进入CDE开始审评，审评队列是化药-ANDA-精神障碍疾病药物，目前是排在第21位，前面还有20个待审评的同类药物，当前状态为排队待审评，只需要审评药学专业，状态也是排队待审评（看小灯泡），通常情况下即使咱们已经审评完了，可能也要等前面20个都审评完才会走下一个流程。当在新报任务查寻不到该受理号证明这个号在新报已经完成审评并进入下一个流程了，下一个流程可能会进入补充资料任务公示，或者在送达信息和三合一序列公示里（内容为补充资料或现场核查等），目前后两个模块没有新增信息了，可能以后会撤销掉或改版。如果受理号在上述板块都没出现，证明可能已经完成审评并报送国家药品监督管理局（NMPA）了，那就可以直接移步NMPA-送达信息-批件发布-药品去查询批准情况，但时间有滞后（因为批准时间会早于公告发布时间）。NMPA还有一个看批准信息的地方，早于送达信息的公告发布时间。除了这两个地方，还有企业的官网公告可能会更早的公布审评结果，都可以去看一看。一般撤回药品注册的审批文件上市公司都会披露的。临床默示许可批准临床信息在这里查（承办到批准时间不等，60天左右），其他相关临床信息去药物临床信息登记与信息公示平台。上市药品信息包括药品审评报告及说明书，但更新不及时。信息登记平台原辅包、临床试验、BE试验、专利等相关信息在这里查询。仿制药疗效与一致性评价专栏一致性评价审评任务公示和通过一致性评价的企业研究报告及生物等效性试验数据在这个专栏里查询，通过一致性评价的信息更新滞后，根据受理号类型去NMPA看审评结论比较快。儿童用药专栏优先审评审批的儿童用药批准信息清单，双击可进入详情，更新的是批准信息，申请的儿童药不好找，根据优先审评理由和鼓励申报儿童药清单可以找到一部分，或许需要借助一些数据库。