HRS-5346

关注并星标CPHI制药在线在全球人口老龄化推动下，心血管疾病一直是全球面临的严重疾病挑战。据公开资料，到2050年全球死于心血管疾病的人数将达3560万，对应市场规模达千亿美元。       以降脂明星靶点PCSK9为例，该赛道无论是传统药物还是新药销售额都亮眼。其中目前全球首个且唯一的siRNA药物Leqvio（英克司兰），由于利用siRNA技术实现了更显著的降脂疗效和更长的给药间隔（半年1次 ），极大地提升了患者依从性。基于此，Leqvio自2021年上市后，销售额连续三年高速增长，2024年达到7.54亿美元，同比增长114%。在心血管疾病高发的背景下，该赛道很多创新药物尚未达到商业化天花板，具有容纳更多药物的空间。因此，心血管疾病领域吸引了全球大小药企布局，为了实现差异化，药企们也在探索新型靶点研发。相比肿瘤、自免等其他热门疾病赛道，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显。比如单药的使用人群广泛，立普妥的适应症就覆盖了从血脂异常到心血管事件全程管理。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据重要的市场份额。再如，心血管疾病用药往往市场持续性长，降压药、降脂药都往往需要终身服用，全球处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强劲。拿下一款心血管疾病重磅药物，对于MNC而言，就是获得了专利独占期内业绩增长的压舱石。Lp(a)在降脂领域， 除了PCSK9外，Lp(a)（脂蛋白(a)）无疑是最热靶点。3月25日，恒瑞医药与默沙东就其Lp(a)口服小分子项目HRS-5346达成独家许可协议。根据条款，恒瑞将收取2亿美元的首付款，并有资格获得不超过17.7亿美元的特定开发、监管、商业化里程碑付款等。默沙东将获得HRS-5346在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利。这笔高额交易，将业界对Lp(a)的热情再次点燃。Lp(a)是一种由肝脏产生的脂蛋白，其水平升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作和中风等心血管事件的独立危险因素，全球约20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。但目前尚无针对Lp（a）升高的特效药。在研产品方面，目前进展最快的是诺华的Pelacarsen，这是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a） mRNA，来抑制Apo（a）蛋白的表达，阻断Lp（a）生成。Ⅱ期临床数据显示，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平降低约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。目前Pelacarsen正在进行III期研究。与Pelacarsen不同，礼来的Lepodisiran是一种小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在从基因翻译水平阻断Lp(a)的合成。在II期ALPACA研究中，在最高测试剂量（400mg）治疗后的第60天至第180天期间内，Lepodisiran使Lp(a)水平平均降低93.9%，达到了研究主要终点。接受Lepodisiran 16mg和96mg剂量的参与者在同一时间内，其Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2%。Lepodisiran在这项研究中显示的显著且持续的Lp(a)水平降低，表明siRNA疗法有望通过长期治疗而提供持久获益。同为siRNA疗法的Zerlasiran，由Silence Therapeutics开发，目前已经完成了IIa期临床试验，数据显示，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran治疗后，Lp（a）中位数降低89%，并维持48周。目前正进入IIb期临床试验阶段。国内方面，瑞博生物、舶望生物、赫吉亚生物、靖因药业的Lp（a）小核酸管线已取得临床进展。CETPCETP（胆固醇酯转移蛋白）是一种将胆固醇从HDL-C（好胆固醇）中转移到LDL-C（坏胆固醇）中的转运蛋白。它通过将胆固醇酯从HDL（高密度脂蛋白）转运至LDL（低密度脂蛋白）和VLDL（极低密度脂蛋白），并将甘油三酯从VLDL转运至LDL和HDL。因此，抑制CETP活性有助于升高HDL水平，并降低LDL和VLDL水平。当前在研CETP抑制剂包括Obicetrapib、CKD-508、MK-8262等。其中Obicetrapib由NewAmsterdam Pharma研发，是一种口服、选择性CETP抑制剂，在II期临床试验中，Obicetrapib单药或与Ezetimibe（依折麦布）联合均显著（所有指标P<0.05）降低患者的LDL-C（43.5%和63.4%）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C，37.5%和55.6%）、ApoB（24.2%和34.4%）、总低密度脂蛋白颗粒（LDL-P，54.8%和72.1%），并提高了高密度脂蛋白胆固醇水平（HDL-C，142%和136%）。目前，Obicetrapib已进入临床III期试验。ANGPTL3ANGPTL3（血管紧张素样蛋白3 ）是一种主要在肝脏中产生的蛋白，它的作用是抑制脂蛋白脂肪酶 ( LPL) 和内皮脂肪酶 (EL)。这两种酶负责分解富含甘油三酯的脂蛋白颗粒。当ANGPTL3水平升高时，它会抑制这些酶的活性，导致甘油三酯和胆固醇（包括LDL-C）在血液中堆积。反之，如果能降低ANGPTL3的水平，就能加速血脂的清除。针对ANGPTL3靶点，再生元公司的Evinacumab（依维苏单抗）于2021年获FDA批准上市，它是一种靶向ANGPTL3的全人源单克隆抗体，被批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。在研药物中，Arrowhead的Zodasiran是一种靶向ANGPTL3的RNA干扰(RNAi)药物，通过特异性降解ANGPTL3的mRNA，抑制肝脏中ANGPTL3的合成和分泌，从而降低血液中ANGPTL3的水平，改善脂质代谢。在一项II期ARCHES-2研究中，纳入204例混合型高脂血症成人患者，3:1随机分为Zodasiran组(50、100或200mg)或安慰剂组治疗，结果在第24周时，与安慰剂组相比，Zodasiran组的TG水平呈显著的剂量依赖性降低，Zodasiran50、100和200mg组的平均TG降幅分别达51%、57%和63%(P均<0.001)。与安慰剂组相比，Zodasiran组的ANGPTL3水平呈剂量依赖性降低，且与TG水平密切相关，Zodasiran50、100和200mg组的平均ANGPTL3降幅分别达54%、70%和74%。Zodasiran有望成为治疗混合型高脂血症的新选择，特别是对于那些对现有治疗反应不佳的患者。ApoC3ApoC3（载脂蛋白C3）主要在肝细胞中表达，可通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性来增加血浆中甘油三酯水平；同时，通过干扰低密度脂蛋白受体对富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）及其残余物的清除来增加甘油三酯和胆固醇水平。因此，ApoC3可作为降血脂和心血管疾病的新兴靶点。针对ApoC3靶点，目前已获批上市药物有Akcea/Ionis的Waylivra（Volanesorsen）和Tryngolza（Olezarsen）。Volanesorsen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，于2019年5月获EMA批准上市，用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法，FCS由LPL功能受损引起，患有FCS的患者可能出现严重的高甘油三酯血症和甘油三酯诱发的胰腺炎风险升高。Olezarsen也是由Ionis公司研发，同样是一款ASO疗法，旨在抑制机体产生ApoC3蛋白。FDA于2024年2月授予该疗法孤儿药资格和突破性疗法认定（BTD），并在12月批准其用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低FCS成人患者的甘油三酯。在研产品方面，国内维亚臻生物的同类首创ApoC3 siRNA?疗法VSA001，于今年3月在中国FCS患者中的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。已在国内报上市。瑞博生物的RBD5044，是全球第二个进入临床研究的靶向ApoC3 的siRNA管线，主要用于降血脂。其基于公司独有的RIBO-GalSTARTM肝靶向技术平台开发，通过siRNA介导ApoC3 基因沉默，能够高效、精准且持久地降低血浆中ApoC3 蛋白水平。与肿瘤、自免等热门疾病赛道相比，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显，该领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿美元。即便专利到期后，立普妥仍然占据重要市场份额。还有小核酸药物乐可为，上市三年即步入重磅炸弹药物行列。因此，拿下一款心血管疾病重磅药物，意味着药企业绩基本有了保障。因此该赛道的竞争，激烈无比。以上是几个比较成熟的新兴靶点，有些尚无对应药物获批上市，谁能在这些新靶点中抢占先发优势，对业绩的增长将不可估量。参考来源：       1.Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050. Eur J Prev Cardiol. doi: 10.1093/eurjpc/zwae281.?       2.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1056/NEJMoa2415818。       3.Kaasenbrood L, Boekholdt SM, van der Graaf Y, et? al. Distribution of estimated 10-year risk of recurrent vascular.       4.Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3):?a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet.       5.https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-essence-study-olezarsen.END【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

—各奖项申报陆续启动，欢迎关注—继辉瑞以中国创新药史上最高首付款12.5亿美元，交易总金额最高达60.5亿美元的价格买下三生制药PD-1/VEGF双抗之后，6月伊始，美国药企“扫货”中国创新药的狂潮再度升级：6月3日，BMS重磅出手，以15亿美元首付款、最高76亿美元里程碑款，与BioNTech共同开发PD-(L)1/VEGF双抗，而这正是去年11月BioNTech以8亿美元首付款收购普米斯获得的核心资产；此前一天，再生元以8000万美元首付款、最高19.3亿美元里程碑款买下翰森制药的一款GLP-1/GIP双受体激动剂；短短几天内的这三笔交易，总金额最高可达171.6亿美元。不仅美国药企频频出手，华尔街的投资人也趋之若鹜地当起了“二传手”：华尔街日报近日一篇报道称，美国风险投资机构正竞相进入中国不断发展的生物技术领域，寻找最有前景的新药候选产品。GSK旗下风投部门SR One首席执行官兼管理合伙人Simeon George就表示，SR One已经制定了一个三管齐下的中国战略，全方位搜罗中国创新药资产：第一，支持从中国获得资产许可的生物技术公司；第二，围绕中国创新药资产创建新公司，或者将这些药物引入新的或已有的公司中；第三，鼓励其投资组合公司在中国开展临床试验。实际上，随着中国创新药license-out潮起，实力获得MNC认可，作为“中间商”操盘中国创新药赚差价，已成为美国头部风投争先恐后的“好生意”。也不止具有“大厂”基因的SR One，就在5月底，全球顶尖风投TCG通过其生物技术风投基金TCG Labs Soleil，以2.1亿美元买下岸迈生物一款用于治疗转移性前列腺癌、靶向KLK2/CD3的TCE分子，并注入其投资组合公司Juri Biosciences。美国药企和华尔街这一波“抢货”，固然是因为PD-(L)1/VEGF、TCE等靶点和赛道已到了确定性很高、无需再等的阶段，但同时，在特朗普政府反复无常的关税风波之下，美国创新药产业和其他高度依赖跨境交易的行业一样，也难逃在靴子落地前抢时间、抢窗口期的焦虑。 关税焦虑下，美国“抢购”中国创新药5月12日，中美双方发布《中美日内瓦经贸会谈联合声明》，中国产品输美的增税负担从145%降至30%，另外暂停加征24%的“对等关税”，有了90天的窗口期。这让中美跨境交易从此前的关税风波喘了一口气，而90天后的不确定性，更情绪性地让这一阶段进出口交易攀上热潮。高盛分析师Philip Sun就曾表示：“试想一下：面对这90天的关税暂缓期，中国出口商和美国进口商会有多急切地争相下单？我们正身处一个高度不确定的世界，谁知道90天后（甚至期间）会发生什么？”不确定感，波及各行各业。而对于美国创新药产业来说，这时还出现了一个危险的信号——5月4日，特朗普称，将对所有在外国制作的电影征收100%关税。电影国际制作和创新药IP跨境交易一样，本来都属于服务贸易而非商品贸易，因此此前未像制造业一样遭受关税战的猛烈冲击。而关税战火可能“烧”到电影业，无疑意味着加征关税也可能降临到创新药资产的跨境交易上。也就在眼下，中国已成为美国创新药产业的最大“出口地”。过去两年license-out潮起，跨国药企在接二连三的BD中逐步建立起了对中国创新药的认可和信任，以及真金白银的“买单”。据Stifel的报告，2023年和2024年，大型制药公司授权引进的药品中，约30%来自中国生物技术公司，而此前两年这一比例仅为12%。而传导到一级市场，“中国创新药”已成为美国风投的投资共识、“吸金密码”，2024年至今，看到机会的顶级风投们纷纷下场操盘，希望作为中间商赚到差价。据医药魔方MedAlpha数据库，2024年美国生物医药行业TOP10融资中，有4家是中国创新药企的海外NewCo，或美国Biotech在引进中国资产时同步完成的融资。更重要的是，中国创新药资产不仅“物美”，而且“价廉”。据医药魔方NextPharma数据库统计，全球创新药授权许可交易首付款TOP10中，中国创新药license-out榜上无名，其中，BioNTech以8亿美元首付款收购普米斯得到PD-1/VEGF双抗，转手就向BMS卖出15亿美元首付款、利润50:50分成，跻身榜单第十名。在华尔街日报的采访中，投资银行Oppenheimer董事总经理Daniel Parisotto就表示：在中国，由于风险投资稀缺，生物技术公司自身推进药物后期研发的能力较弱，因此在要求大额预付款方面的话语权也较小。不过，随着对中国资产的竞争加剧，近期首付款金额有所上升。可见，对于总部位于美国的MNC以及投资人来说，一方面，“靴子”随时可能落地，创新药IP交易这个曾经安全的“避风港”，也随时可能关闭，另一方面，不论是从研发、成药上的确定性，还是资产的性价比，也都到了出手的最佳时机，难怪MNC和投资人开始“疯抢”中国创新药了。留给美国药企的“时间”不多了？从关税的飘忽不定到美国特朗普政府发布的“最惠国”定价政令，想让美国民众享受低价药品，全球众多药企尤其是美国药企被这些可能落在头上的“紧箍咒”折腾得够呛。本就要不断对抗“专利悬崖”问题的MNC在“最惠国”定价政令实施后或将更早面对同类竞品的冲击，产品生命周期大大缩短。也就是说，即使一些产品“专利保护期”未过，但也会因为有同类产品而陷入“比价漩涡”中，影响销售增长。加之90天的“对等关税”窗口期，似乎留给美国药企的时间越来越少。而在这一切还未成为现实之前，购买更多“不亏”、“有潜力”的资产或公司成为美国药企为自己寻找的“风险缓冲垫”。从最近愈发频繁的出手可以看到，价格、靶点已经不是其最先考虑的要素，有潜力的产品和速战速决才是他们最想要的。在与BioNTech 达成全球合作前几个月，BMS则以2.86 亿美元收购 CAR-T 细胞疗法公司2seventy bio（由 bluebird bio 拆分而来），获得其核心产品Abecma（idecabtagene vicleucel）的全球权益。礼来也同样交易不断：今年1月，礼来以25亿美元收购Scorpion Therapeutics 的PI3Kα 抑制剂项目 STX-478；今年3月，礼来与Organovo Holdings达成协议，收购其FXR项目及疗法FXR314；今年5月，礼来与 SiteOne 达成协议，以高达10 亿美元现金收购其肿瘤领域候选药物。强生更是斥资约146亿美元收购了专注于开发中枢神经系统疾病疗法的Intra-Cellular Therapies公司。这些或买或收的动作，正是美国药企试图在更短时间内尽可能巩固其所在领域地位所做出的努力。而中国创新药企经过这几年BD浪潮的试炼，越来越有“国际感”，也越来越符合包括美国药企在内的MNC“审美”。中国创新药企BD新阶段由于外部环境时刻变化，中国创新药企BD交易状态也随之变化。从2021年年末陡然来临的资本寒冬，到IPO收紧，起初中国创新药企license-out更多是出于融资的需求。再到数款单品临床数据享誉国际和Newco模式在美股实现提前兑现，中国创新药资产从被迫出售变为全球热捧。医药魔方《从引进到引领：中国创新药交易十年全景透视》蓝皮书显示，近十年，全球范围内医药交易数量呈稳步增长趋势，中国相关交易数量和总交易金额增长势头更猛，交易数量从2015年的55笔增至2024年的213笔，总交易金额从31亿美元大幅提升至571亿美元；2024年中国相关交易数量及金额约占全球交易数量及金额30%。中国企业参与的医药交易大幅增加，近十年转让和受让交易分别达到1077笔和1412笔，成为全球第二大的医药交易参与方。中国药企的License-out 项目类型逐年丰富，并由技术平台授权逐渐转向管线权益转让，占比较高的新兴产品包括双抗/多抗、ADC等，体现新一代疗法的差异化布局。且国内药企早研临床管线品类丰富，适应症/靶点覆盖面广，可提供充足出海预期。不过，目前来看，中国创新药资产license-out总体仍是“物美价廉”。如何“物有所值”、获得更被认可的首付款金额，是中国创新药企正在学习的能力。在美国药企等国外药企授权引进需求增大、时间要求更高的当下，或许也是中国创新药企提升自身议价能力的时候。医药魔方NextPharma数据库显示，2025年至今的中国药企对外授权合作交易首付款总金额达23.29亿美元，同比增长329%。除了文章开头提到的辉瑞豪掷12.5亿美元首付款给三生制药的PD-1/VEGF双抗外，诺和诺德以2亿美元的首付款，最高达18亿美元的潜在里程碑付款等获得联邦生物UBT251（一款GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂）部分地区独家许可。默沙东同样以2亿美元的首付款，以及最高可达17.7 亿美元的里程碑付款和销售提成的价格获得了恒瑞在研心血管领域Lp（a）口服小分子HRS-5346项目部分地区独家权利。越来越多的案例证实，中国药企会在不断变化的外部环境中将创新资产BD快速推进至下一阶段。……欢迎添加作者交流赵靖宜：sucde0307余小飞：yxf221334推荐阅读刷新中国创新药BD首付纪录，老牌药企暴涨30%特朗普抄中国作业，利好中国创新药？Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。