Iscalimab

作者｜灰兔子 自免药物是仅次于肿瘤药物的第二大药物市场，据弗若斯特沙利文报告，全球自身免疫疾病药物市场估计在2030年将达到1767亿美元。 如此巨大的市场也成为各大药企纷纷追逐的对象，艾伯维凭借修美乐、Skyrizi和Rinvoq位居自免冠军宝座，强生先后有Remicade、Simponi/ Simponi Aria、Stelara和Tremfya等重磅药物，罗氏有多发性硬化症重磅炸弹药物Ocrevus、赛诺菲凭借度拉普利单抗在自免领域占有重要地位，诺华有Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta和Xolair等自免重磅药物，实力不容小视。   01   艾伯维：Skyrizi有望突破110亿美元 Rinvoq Q3增长45% 10月30日，艾伯维公布2024Q3业绩，第三季度净收入同比增长3.8%至144.60亿美元。从业务板块上看，自免、肿瘤、神经科学和美容业务分别贡献70.46亿美元（+3.9%）、16.87亿美元（+11.6%）、23.63亿美元（+15.6%）、12.39亿美元（-0.1%）。 自免领域，修美乐的市场份额受到仿制药的冲击，单季度收入进一步下滑至22.27亿美元（-37.2%），其中，美国市场17.65亿美元（-41.6%），美国之外市场4.62亿美元（-12.4%）。 Skyrizi（利生奇珠单抗）和Rinvoq（乌帕替尼）是艾伯维自身免疫疾病业务中的后起之秀，正在以较高的增速填补修美乐专利悬崖的收入缺口。 Skyrizi第三季度销售额同比增长50.8%至32.05亿美元，预计全年收入可超过110亿美元。Rinvoq第三季度销售额同比增长45.3%至16.14亿美元，预计全年收入将超50亿美元。 Skyrizi最初由勃林格殷格翰研发的一种靶向炎症过程的细胞因子IL23的单抗药物，可通过与IL-23 p19亚基结合来选择性阻断IL-23。2016年，艾伯维以5.95亿美元首付款从勃林格殷格翰手中获得利生奇珠单抗的全球商业化权利。 Skyrizi于2019年4月在美国获批上市，目前获批的适应症包括银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病等，今年6月3日，艾伯维在中国提交了利生奇珠单抗的注射液和皮下注射剂型的新的适应症申请，并且这一申请已被国家药品监督管理局药品审评中心正式接收并开始审查。推测此次提交的新适应症申请可能与溃疡性结肠炎相关。 Rinvoq（乌帕替尼）是由艾伯维研发的一款口服JAK1抑制剂，2019年8月首次在美国获批上市，用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。 随后2022年2月，Rinvoq在中国获批上市，用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。目前，Rinvoq获批的适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和中度至重度溃疡性结肠炎（UC，成人）等。 除此之外，艾伯维自免领域还有很多新颖管线在研，包括口服NLRX1激动剂ABBV-113，RIPK抑制剂ABBV-668、ICOS/CD28双重抑制剂ALPN-101和 IL-1α 和 IL-1β 双变量结构域免疫球蛋白Lutikizumab等。 Lutikizumab目前处于临床2/3期，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和溃疡性结肠炎。 今年1月，艾伯维公布了Lutikizumab的2期结果，结果显示，既往抗 TNF 治疗失败的中度至重度HS成人患者接受 lutikizumab 300 毫克，每隔一周一次或每周 300 毫克，与安慰剂相比在第16周达到更高的HS 临床缓解（HiSCR 50） 的主要终点（59.5% vs 35.0%）。基于这些数据，艾伯维将把 lutikizumab 治疗 HS 的临床项目推进到3期（图1）[1]。 图1. Lutikizumab的2期结果   02   强生：Tremfya成功接棒 Nipocalimab自免新星 2024年10月15日，强生发布第三季度财报，Q3全球收入225亿美元，同比增长5.2%。 按业务划分，制药业务Q3营收146亿美元，同比增长4.9%，经营性同比增长6.3%，增长由肿瘤学领域的Darzalex（daratumumab）、Erleada（apalutamide）、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）、免疫学领域的Tremfya（古塞奇尤单抗）、神经科学领域的Spravto（艾氯胺酮）和肺动脉高压领域的Opsumit（macitentan）推动。 自身免疫药物是强生制药核心业务，主要有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya、Remicade（英夫利昔单抗）和Simponi/ Simponi Aria（戈利木单抗）等。 Stelara是由强生研发的首款抗IL-12/23全人源IgG1k单克隆抗体，是强生的重磅自免药物，2023年销售额首次突破百亿美元，达到108.58亿美元，但是Stelara面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，今年销售额已经有所下滑，2024年Q3营收下降了6.6%至26亿美元。 不过好在Tremfya大有接棒Stelara之势，Tremfya是强生旗下杨森制药研发的一款靶向IL-23的p19亚基的人源化单克隆抗体，于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。 今年9月11日，Tremfya用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的成人患者的新适应症获得FDA批准上市，这是一种结肠内壁发炎的慢性大肠疾病。Tremfya是第一个也是唯一一个获批的全人源双效单克隆抗体，可阻断 IL-23，同时还能结合 CD64，CD64 是产生 IL-23 的细胞上的受体[2]。 2021年Tremfya销售额首次突破20亿美元，2022销售额达到26.68亿美元，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年前三个季度销售额已达到27.14亿美元，近期获批的UC新适应症有望进一步提升其销售额。 除此之外，强生的另一款自免药物nipocalimab表现出很大的潜力，nipocalimab是强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗药物。 Nipocalimab的2期DAHLIAS研究结果显示中度至重度干燥症患者（SjD）在接受nipocalimab治疗后，疾病活动的关键指标有所改善，并且IgG显著减少了77%以上。 根据2期DAHLIAS研究的结果，Nipocalimab被授予美国FDA突破性疗法认定（BTD），用于治疗患有中度至重度干燥症的成人患者，这是一种具有高患病率的使人衰弱且慢性自身抗体疾病，目前尚无批准的先进治疗方法可用（图2）[3]。 图2. Nipocalimab被授予美国FDA突破性疗法认定（BTD） Nipocalimab是唯一在SjD中获得此称号的研究疗法。此次是Nipocalimab第二次获得突破性疗法认定，第一次是2月Nipocalimab被批准用于治疗患有严重胎儿和新生儿溶血性疾病（HDFN）高风险的同种异体免疫孕妇。   03   罗氏：Ocrevus皮下注射剂获批 Xolair老药新用 10月23日，罗氏公布三季度报，前九个月，制药业务销售额 343 亿瑞士法郎（387.6亿美元，按1瑞士法郎=1.13美元计算），增长 7%，基础业务（不包括 COVID-19）增长 9%；第三季度，实现销售额增长 9%（以瑞士法郎计算为 6%），与第二季度持平。 其中制药业务的增长主要得益于 Vabysmo（严重眼病）、Phesgo（乳腺癌）、Ocrevus（多发性硬化症）、Hemlibra（血友病）和 Polivy（血癌）销售额的增长。 罗氏主要自免产品有CD20单抗Ocrevus、IL-6单抗Actemra/RoActemra和IgE单抗Xolair等。 Ocrevus是由罗氏研发的的靶向CD20的重磅抗体疗法，是第一个也是唯一一个复发性或原发性进行性多发性硬化症（RMS或PPMS）患者都有益的多发性硬化症疾病改善治疗（DMT），于2017年在美国获批上市。 今年9月，FDA基于3 期OCARINA II 试验数据批准 Ocrevus Zunovo™（奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq）皮下注射用于治疗成人复发型多发性硬化症 (MS)，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发性进展型多发性硬化症；以及成人原发性进展型 MS。 Ocrevus Zunovo 是针对 CD20 的溶细胞抗体奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq（一种可增加皮下 (SC) 组织通透性的内切糖苷酶）的组合。该产品每年给药两次，每次10分钟，皮下注射。 Ocrevus目前罗氏最畅销药物，今年前九个月销售额达到50.56亿瑞士法郎（57.13亿美元），同比增长9%（图3）[4]。 图3. 罗氏2024Q3销售额前三药物 Actemra/RoActemra最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）等。 Actemra/RoActemra的销售额于2017年首次突破20亿美元，随后一直稳定增长，由于新冠期间，托珠单抗被纳入中国新冠治疗指南，销售额2021年达到39.6亿美元，不过随着新冠影响减弱以及专利到期等原因，Actemra/RoActemra销售额近两年开始下降，2023年销售额为26.3亿瑞士法郎（29.7亿美元），今年前九个月销售额19.48亿瑞士法郎（22亿美元）。 Xolair是由罗氏和诺华研发的靶向和阻断IgE的抗体药物。通过降低游离IgE，下调高亲和力IgE受体和限制肥大细胞脱颗粒，Xolair在整个过敏性炎症级联过程中最大限度地减少介质的释放。 Xolair是一款老药，首次于2003年6月被FDA批准皮下注射用于治疗12岁及以上的中度至重度持续性哮喘，虽然Xolair在中美的专利已到期，但凭借不断获批的新适应症，如今年2月，Xolair获得美国FDA获批上市用于治疗成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应。该获批就是基于OUtMATCH研究的积极数据。值得一提的是，这是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物。 随着新适应症的获批，Xolair的销售额依然可观，据罗氏财报，Xolair前9个月销售额为17.37亿瑞士法郎（19.63亿美元）。 除此之外，罗氏在免疫领域还布局了用于治疗多发性硬化症的BTK抑制剂Fenebrutinib、用于治疗溃疡性结肠炎的TL1A单抗RG6631等。 Fenebrutinib是由罗氏研发的一款口服可逆且非共价BTK抑制剂，可以阻断小胶质细胞Fc γ受体（FcγR）激活的有害作用，包括细胞因子和趋化因子的释放、小胶质细胞聚集和不同人脑细胞系统中的神经突损伤（图4）[5]。 图4. fenebrutinib 对 B 细胞和小胶质细胞通路的影响示意图 9月4日，罗氏公布Fenebrutinib的2期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。结果显示，接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。   04   赛诺菲：度普利尤单抗扛起大旗 有望突破130亿欧元 2024年10月25日，赛诺菲发布了2024年第三季度财务业绩。2024年第三季度（报告期），公司收入134.38亿欧元（约141.64亿美元，按1欧元=1.054美元计算），同比增长15.7%（按固定汇率计算，下同）。 制药业务增长强劲，收入121.67亿欧元（约137.49亿美元），同比增长16.6%，主要由度普利尤单抗和疫苗驱动。 度普利尤单抗是赛诺菲的重磅自免药物，是一款靶向IL-4R的免疫球蛋白G4亚类的全人源单克隆抗体，相继于2017年3月和2020年6月在美国和中国获批上市，成为首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。 度普利尤单抗自获批以来销售额逐年上升，2023年销售额达到107.15亿欧元（约121.08亿美元），主要得益于特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉）、结节性痒疹和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）临床需求的持续释放。今年Q3销售额达到34.76亿欧元（约39.28亿美元），加上今年上半年的61.38亿欧元（约69.36亿美元），前九个月销售额已达到96.14亿欧元（约108.64亿美元），全年有望突破赛诺菲先前定下的130亿欧元销售目标（图5）。 图5. 度普利尤单抗销售额 今年度普利尤单抗也取得很多进展，如7月3日，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。 9月27日，赛诺菲美国FDA和中国NMPA已批准度普利尤单抗作为COPD控制不佳且嗜酸性粒细胞性表型成人的附加维持治疗。 度普利尤单抗是美国批准用于治疗这些患者的第一种生物药物。FDA 的批准基于两项具有里程碑意义的关键3期研究（BOREAS和NOTUS）的数据：它们达到了在52周内中度或重度 COPD 恶化的年化率降低30%和34%的主要终点。 与安慰剂相比，第12周时支气管扩张剂后FEV1较基线改善74mL和68mL，持续52周。在关键次要终点12周和52周时，支气管扩张剂前FEV1较基线观察到相似幅度的统计学显着改善[6]。 11月6日，赛诺菲宣布欧洲药品管理局已批准度普利尤单抗用于治疗年仅 1岁儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）。具体来说，该批准涵盖1至11岁、体重至少15公斤且受常规药物治疗控制不充分、不耐受或不适合常规药物治疗的儿童。这扩大了欧盟对成人和青少年 EoE 的初步批准，并使度普利尤单抗成为第一个也是唯一一个用于治疗这些年轻患者的药物[7]。 11月15日，赛诺菲宣布美国FDA已接受重新提交度普利尤单抗的补充生物制品许可申请（sBLA）以供审查，用于治疗 H1 抗组胺药治疗无法充分控制的慢性自发性荨麻疹（CSU）成人和 12 岁及以上儿童患者。FDA 决定的目标行动日期为2025年4月18日。 除了靶向IL-4R的度普利尤单抗之外，赛诺菲还有多款自免药物处于临床开发阶段，包括靶向IL-33的单抗Itepekimab、CD40L单抗frexalimab、BTK抑制剂tolebrutinib和rilzabrutinib以及OX40L单抗amlitelimab等。 Itepekimab是由赛诺菲研发的“First-in-class”靶向IL-33的一种人IgG4单克隆抗体，通过作用于IL-33减少气道炎症并预防ILC2细胞的激活。这可能有助于减轻哮喘症状并改善肺功能。 Frexalimab最初是由ImmuNext研发的是一种靶向CD40L的新型单克隆抗体，2017年，赛诺菲和ImmuNext签订一项全球独家授权协议，获得Frexalimab在狼疮和多发性硬化症等一系列自身免疫性疾病领域的开发权益。为此，赛诺菲将向ImmuNext支付的潜在里程碑付款总额可能会达到5亿美元，以及高达两位数的产品销售额分级特许权使用费。 Amlitelimab最初由Kymab研发的一款全人源的OX40L单抗，通过靶向OX40配体，amlitelimab旨在恢复促炎T细胞和调节性T细胞之间的免疫稳态。 2021年11月，赛诺菲与Kymab达成协议，以14.5亿美元的价格收购了Kymab，将Amlitelimab收入囊中，Amlitelimab有可能成为一系列免疫介导的疾病和炎症性疾病（包括中度至重度特应性皮炎和哮喘）的首创治疗方法。   05   诺华：Cosentyx同比增长28% Fabhalta后起之秀 10月29日，诺华公布2024年第三季度业绩，公司实现营收128亿美元，超出市场预期的118亿美元，较去年同期增长10%（按固定汇率计算）；公司总净收入32 亿美元，较去年同期增长121%。 其中，核心业务收入51 亿美元，同比增长20%，主要得益于Entresto (+26%)、Cosentyx (+28%)、Kisqali (+43%)、Kesimpta (+28%)、Pluvicto (+50%) 和 Leqvio (+119%)等产品销量的增长。 诺华免疫领域拥有重磅药物Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta、 Xolair和Fabhalta等。 Cosentyx是由诺华研发的一款能够靶向IL-17A单抗药物，相继于2016年3月和2019年4月在美国和中国获批上市，目前获批的适应症有银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎（AS）和活动性幼年银屑病关节炎（JPsA）等。 Cosentyx自批准以来销售额稳步增加，2018年销售额达到28.37亿美元，2021年销售额超过40亿美元，达到47.18亿美元，2022年高达47.88亿美元，2023年销售额达到49.8亿美元，今年第三季度销售额为16.93亿美元（图6），至此前九个月销售额达到45.45亿美元。 图6. Cosentyx销售额 Revolade（欧洲/印度版）/Promacta（美国版）最初由GSK公司研发的一种小分子的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），在2014年，诺华通过与GSK的资产置换交易获得该产品。 Revolade/Promacta相继于2008年11月和2017年12月在美国和中国上市，用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。 Revolade/Promacta全球销售额于2018年突破10亿美元，进入重磅炸弹药行列，2019年为14.16亿美元，同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元，同比增长22.74%，2021年销售额达到20.16亿美元，2022年20.88亿美元，2023年销售额22.69亿美元。 Kesimpta (奥法妥木单抗)是由诺华研发的靶向CD20单抗，于2009年获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病，后于2020年8月获得美国FDA批准，作为皮下注射剂，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），此后，随着自免领域的适应症批准，Kesimpta销量额开始激增。 2022年Kesimpta销售额同比增长194%至10.92亿美元，2023年Kesimpta销售额同比增长99%至21.71亿美元。 Fabhalta （iptacopan）是由诺华研发的一种补体B因子抑制剂，可在免疫系统的替代补体途径中发挥近端作用，全面控制血管内外的红细胞 (RBC) 破坏。 2023年12月5日，Fabhalta首次获得FDA批准上市，作为首个口服单药疗法，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）成人患者。在临床试验中，使用 Fabhalta治疗可提高大多数患者的血红蛋白水平（在不输注红细胞的情况下，血红蛋白水平比基线值≥ 2g/dL），在 APPLY-PNH 试验中，几乎所有接受 Fabhalta 治疗的患者都没有输血。 除此之外，诺华在临床上布局的免疫管线多达26项，包括临床1期的IPX643、MHV370、PIT565，临床2期的iscalimab、DFV890以及临床3期的remibrutinib 、ianalumab等（图7）。  图7. 诺华临床管线汇总 Ianalumab是由诺华研发的一款抗BAFF-R全人源单克隆抗体，靶向B细胞，可与B细胞活化因子受体（BAFF-R）结合，目前处于临床3期，用于治疗干燥综合征、狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮。   小结   各大药企在自免领域都有重磅产品，未雨绸缪，防止重磅产品专利到期引起销售额断崖式下降，各大药企纷纷发力，后续布局很多自免管线，给更多患者带来更多的选择。 参考文献 1. Lutikizumab Showed Positive Results in a Phase 2 Trial of Adults with Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa as Program Advances to Phase 3 2. TREMFYA® (guselkumab) receives U.S. FDA approval for adults with moderately to severely active ulcerative colitis, strengthening Johnson & Johnson’s leadership in inflammatory bowel disease 3. Nipocalimab demonstrates significant clinical improvement in disease activity and IgG reduction in Phase 2 Sjögren’s disease study 4.https://assets.roche.com/f/176343/x/f7a9170178/231024_mr_q3_roche-2024_en.pdf 5. Julie Langlois et.al, Fenebrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, blocks distinct human microglial signaling pathways, Journal of Neuroinflammation (2024) 21:276 6. Press Release: Dupixent approved in the US as the first-ever biologic medicine for patients with COPD7. Press Release: Dupixent approved in the EU as the first and only medicine for young children with eosinophilic esophagitis 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769