An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study to Evaluate Safety and Therapeutic Activity of RO6874281, an Immunocytokine, Consisting of Interleukin-2 Variant (IL-2v) Targeting Fibroblast Activation Protein-Α (FAP), in Combination with Pembrolizumab (Anti-PD-1), in Participants with Advanced or Metastatic Melanoma

This is an open-label, multicenter, Phase Ib study to evaluate the safety and therapeutic activity of RO6874281 in combination with pembrolizumab. The study will consist of 3 parts: a safety run-in (Part I: Cohorts 1.1. and 1.2) and two expansion parts (Parts II and III). Part II will start once all participants in Cohort 1.1 have completed the observation period. Part III will start once all participants in Cohorts 1.1 and 1.2 have completed the observation period.

开始日期2019-06-24

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

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2024-11-01·EBioMedicine

Phase 2 study of the antitumour activity and safety of simlukafusp alfa (FAP-IL2v) combined with atezolizumab in patients with recurrent and/or metastatic cervical squamous cell carcinoma

Article

作者: Verlingue, Loic ; Oaknin, Ana ; Dziadziuszko, Rafal ; Prenen, Hans ; Lugowska, Iwona ; Deva, Sanjeev ; Perets, Ruth ; Italiano, Antoine ; Keshelava, Nino ; Lindsay, Colin R. ; Richard, Muriel ; Boetsch, Christophe ; Smolin, Alexey ; Cicin, Irfan ; Roselló-Keränen, Susana ; Taus, Álvaro ; Sleiman, Nassim ; Teichgräber, Volker ; Arslan, Cagatay ; Tosi, Diego ; Ardeshir, Caroline ; Kraxner, Anton ; Goksu, Sema Sezgin ; Rottey, Sylvie ; Marbach, Daniel ; Charo, Jehad ; Evers, Stefan ; Gumus, Mahmut ; Guerra Alia, Eva Maria ; Moiseyenko, Vladimir ; Lindsay, Colin R ; Dejardin, David ; Habigt, Christin

BACKGROUND:

Simlukafusp alfa (FAP-IL2v) is an immune cytokine engineered to selectively promote immune responses in the tumour microenvironment. We evaluated the antitumour activity and safety of FAP-IL2v plus atezolizumab in recurrent and/or metastatic cervical squamous cell carcinoma (SCC) in a phase 2 basket study (NCT03386721).

METHODS:

Patients with confirmed metastatic, persistent or recurrent cervical SCC who had progressed on ≥1 anti-cancer therapy and had measurable disease were enrolled. FAP-IL2v 10 mg was administered once every 3 weeks (Q3W) or once weekly (QW) for 4 weeks then once every 2 weeks (Q2W) with the corresponding Q3W or Q2W atezolizumab regimens. The primary endpoint was objective response rate by investigator assessment.

FINDINGS:

Forty-eight patients were enrolled (Q3W: n = 47; QW/Q2W: n = 1). Among 45 response evaluable patients, objective responses occurred in 12 patients (27%; CI 16.0-41.0), including 3 complete and 9 partial responses. Responses occurred in 6/19 PD-L1 positive patients (32%; 95% CI 15.4-54.0) and 5/24 PD-L1 negative patients (21%; 95% CI 9.2-35.6). Median duration of response was 13.3 months (95% CI 7.6-NE). Median progression-free survival was 3.7 months (95% CI 3.3-9.0). Adverse events (AEs) were consistent with the known safety profile of each drug. AEs leading to withdrawal of either agent occurred in 6 patients (13%). Pronounced expansion and activation of natural killer and CD8 T cells in peripheral blood and increased tumour infiltration and inflammation were observed.

INTERPRETATION:

FAP-IL2v plus atezolizumab is clinically active and has manageable safety in patients with recurrent and/or metastatic cervical SCC.

FUNDING:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

2024-10-18·CLINICAL CANCER RESEARCH

Phase 1b Study of the Immunocytokine Simlukafusp alfa (FAP-IL2v), in Combination with Cetuximab in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.

Article

作者: Sleiman, Nassim ; Gomez-Roca, Carlos A ; Fayette, Jérôme ; Kraxner, Anton ; Boetsch, Christophe ; Italiano, Antoine ; Schmid, Daniela ; Verlingue, Loic ; Teichgräber, Volker ; Ardeshir, Caroline ; Robbrecht, Debbie G J ; Hansen, Aaron R ; Bauman, Julie E ; Evers, Stefan ; Schneider, Meike ; Steeghs, Neeltje ; Dejardin, David ; Keshelava, Nino ; Bonomi, Marcelo R ; Niu, Jiaxin ; Prenen, Hans ; Habigt, Christin ; Charo, Jehad ; Spicer, James

PURPOSE:

This phase 1b trial evaluated FAP-IL2v, a novel immune-cytokine engineered to minimize CD25-mediated toxicities, in combination with cetuximab, in patients with recurrent, unresectable, or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

PATIENTS AND METHODS:

Patients received FAP-IL2v either on a continuous weekly (QW) schedule, or QW for 4 weeks and then every 2 weeks (Q2W). Cetuximab was dosed at QW or Q2W schedules. The primary objectives were to evaluate the safety and tolerability, maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics, and clinical activity for the combination of FAP-IL2v with cetuximab. Exploratory objectives included pharmacodynamic analyses.

RESULTS:

A total of 58 patients were enrolled, 19 patients into the dose-escalation, and 39 patients into the expansion part. The MTD of FAP-IL2v was defined as 10 mg (QW/Q2W) in combination with cetuximab (500 mg/m2, Q2W), which was further tested in the expansion part. The most common FAP-IL2v-related adverse events with a grade 3 or 4 severity were hypophosphatemia (19%), lymphopenia (16%), and infusion-related reaction (14%). The pharmacokinetics of FAP-IL2v in combination with cetuximab was similar to that after administration as monotherapy. Consistent with the proposed mode-of-action, FAP-IL2v preferentially expanded intratumoral NK and CD8 T cells. Four patients achieved a partial response, the objective response rate was 7% (95% CI: 3.2, 14.7).

CONCLUSIONS:

The safety profile of FAP-IL2v in combination with cetuximab was acceptable and pharmacodynamic markers support the proposed mode-of-action of this combination, but the overall low antitumor activity does not warrant further clinical exploration in HNSCC. [Part C of Study BP29842 (NCT02627274).].

2024-09-01·Cancer research communications

Phase I Study of Simlukafusp Alfa (FAP-IL2v) with or without Atezolizumab in Japanese Patients with Advanced Solid Tumors

Article

作者: Seki, Ryoko ; Katsuya, Yuki ; Kondo, Shunsuke ; Shimizu, Toshio ; Imaizumi, Tatsuki ; Yoshida, Tatsuya ; Sato, Jun ; Koyama, Takafumi ; Yamamoto, Noboru ; Enomoto, Masashi ; Sudo, Kazuki ; Yonemori, Kan

Abstract:

Purpose::

The aim of the study was to evaluate the safety/tolerability and pharmacokinetics of simlukafusp alfa (FAP-IL2v), an immunocytokine containing an anti-fibroblast activation protein-α (FAP) antibody and an IL2 variant, administered alone or with the PDL1 inhibitor atezolizumab, in Japanese patients with advanced solid tumors.

Patients and Methods::

In this phase 1, open-label, dose-escalation study, patients received i.v. FAP-IL2v at 10 or 15/20 mg alone or 10 mg when combined with i.v. atezolizumab. The primary objectives were identification of dose-limiting toxicities (DLT), recommended dose, and maximum tolerated dose, and evaluation of the safety/tolerability and pharmacokinetics of FAP-IL2v alone and combined with atezolizumab.

Results::

All 11 patients experienced adverse events (AE) during FAP-IL2v treatment. Although most AEs were of mild severity, four treatment-related AEs led to study treatment discontinuation in two patients: one with infusion-related reaction, hypotension, and capillary leak syndrome, and the other with increased aspartate aminotransferase. No AE-related deaths occurred. One DLT (grade 3 hypotension) occurred in a patient receiving FAP-IL2v 15/20 mg alone. The recommended dose and maximum tolerated dose could not be determined. The pharmacokinetics of FAP-IL2v remained similar with or without atezolizumab. The study was terminated early as FAP-IL2v development was discontinued because of portfolio prioritization (not for efficacy/safety reasons).

Conclusions::

This study describes the safety/tolerability of FAP-IL2v 10 mg alone and in combination with atezolizumab in Japanese patients with advanced solid tumors; one DLT (hypotension) occurred with FAP-IL2v 15/20 mg. However, dose escalation of FAP-IL2v was not conducted because of early study termination.

Significance::

This phase I study assessed the safety/tolerability and PK of simlukafusp alfa alone or combined with atezolizumab in Japanese patients with advanced solid tumors. No notable differences in PK were noted with the combination versus simlukafusp alfa alone; however, high-dose simlukafusp alfa treatment was associated with recombinant IL2-related toxicity, despite the drug's FAP targeting and IL2Rβγ-biased IL2 variant design.

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2024-07-22

·药智网

「蛋白偶联」创新：细胞因子只是开始，PEG/mPEG修饰才是未来

有目共睹，ADC药物已是继PD-1单抗肿瘤药之后，肿瘤研发领域的最大热点。而随着越来越多ADC药物的持续上市，全球ADC市场规模也在快速增长。但是，ADC药物逐渐内卷的竞争趋势下，在价值百亿的ADC市场赛道中，如何跑出差异化，却成为每个玩家都迫切面临的难题。为此，有的企业选择在靶向分子上下功夫，避开抗体，以多肽、小分子等新的靶向载体为突破，诞生了PDC、SMDC等区别于ADC的技术类型；而另一些企业却将差异化目光放到了有效载荷之上，利用有效载荷的多样化来凸显差异化。比如以放射性核素、PROTAC分子作为有效载荷的新技术，以各种“药效蛋白”作为治疗性payload的大胆尝试。蛋白效应偶联物优势明显所谓蛋白效应偶联物，即将药效蛋白（细胞因子、蛋白毒素与免疫细胞）与靶向性分子链接在一起，在原来药效蛋白的基础上增加靶向性或其他，减少药效蛋白的系统性毒性，其原理上与熟知的ADC机理相似，在兼具了药效蛋白与偶联药物的特点的同时，也有其特殊优势：相较传统药效蛋白，蛋白效应偶联物理论上可以拥有更强的有效性、更低的毒副作用、更特异性的靶点与更高的效价，当其与化疗、放疗等其他抗肿瘤治疗方式结合时，抗肿瘤特性还会显著增强。而相较传统ADC，蛋白效应偶联物可以拥有更强的靶向毒性，更广的适应范围，可以应用于更多非肿瘤领域，如多数自免疾病。现在来看，靶向分子与药效蛋白发挥协同效应，明显可以产生1+1＞2的作用，达成更高效的治疗需求。但同时，由于药效蛋白与靶向分子的诸多链接限制，对于蛋白偶联物领域而言，也有不少值得进一步研究的内容。细胞因子药效蛋白偶联物的开始就现阶段而言，药效蛋白作为效应分子在偶联药物领域的例子并没有想象中那么多，近年来陆续出现的蛋白毒素、细胞因子与免疫细胞已是较为前沿的研究成果，而其中又以“细胞因子偶联物”的研究最具代表性。过去几十年，随着细胞因子的持续发现，其被广泛应用于抗肿瘤与抗感染方面，但与此同时，应用越广，其凸显出的局限性也越强，比如半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大等，这普遍存在于多数药效蛋白中。而抗体偶联细胞因子（immunocytokine），即通过特异性抗体将细胞因子引导至肿瘤微环境等疾病局部，再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞），如此一来，可以有效降低肿瘤外毒性，以此扩大细胞因子的治疗窗口，因而，近年来也有越来越多的“抗体偶联细胞因子”相继进入临床阶段。品种原研单位许可单位靶点临床阶段 Nidlegy Philogen SpA 印度太阳药业有限公司 TNFA;EDB-FN;IL-2 注册申请 L19-TNF;Fibromun Philogen SpA - TNFA;EDB-FN 临床Ⅲ期 IBI-363 信达生物制药（苏州）有限公司 - IL-2;PD-1 临床Ⅱ期 RO6874281;simlukafusp alfa 罗氏制药 - AFAP1L2;FAP-alpha;IL-2 临床Ⅱ期 SAR-445877 赛诺菲 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期 OXS-3550 University of Minnesota OXIS International Inc IL15;CD16;CD33 临床Ⅱ期 PF-06687234 Philogen SpA 辉瑞公司 IL10;CD29;EDA-FN 临床Ⅱ期 IBB-0979 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;CD276 临床Ⅱ期 SNG-2005 EMD Lexigen Research Center Corp;EMD Serono Inc Alopexx Oncology LLC CD20 临床Ⅱ期 APN-301 Apeiron Biologics GmbH;默克 - IL-2 临床Ⅱ期 ANV-419 Anaveon AG;University of Zurich - IL-2 临床Ⅱ期 TAK-573 武田药品工业株式会社 - IFN-alpha-2;CD38 临床Ⅱ期 Darleukin;L19-IL2 Philogen SpA Maastricht University Medical Center EDB-FN;IL-2 临床Ⅱ期 NHS-IL2-LT 默克 - IL-2;IL2R 临床Ⅱ期 STAR-0602 Marengo Therapeutics - TCRBV 临床Ⅱ期 RG-7835 罗氏制药 - CD25 临床Ⅱ期 IAE-0972 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;EGFR 临床Ⅱ期 F16IL2 PhiloGene Inc - IL-2;Tenascin 临床Ⅱ期 M-9241 默克 National Cancer Institute IL12R 临床Ⅱ期 PDS0301 PDS Biotechnology Corp - IL-12 临床Ⅱ期 IAP-0971 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期数据来源：药智数据截至目前，全球已有数十款在研的抗体偶联细胞因子药物，其有效载荷主要集中在IL-2，IFN-γ，EPO等类型。其中由Philogen开发的Nidlegy是抗体偶联细胞因子领域中进度最靠前的管线，目前已向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市申请，一旦获批，或将成为第一款上市的抗体偶联细胞因子产品。而作为 Philogen 专有的生物制药产品，Nidlegy是专为治疗皮肤癌而设计。结构上由 L19IL2 和 L19TNF 组成，其中L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，其Ⅲ期PIVOTAL研究显示，治疗组复发或死亡风险降低了41%，中位RFS延长了一倍以上，且患者组实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。而国内领域，研究进度较靠前的则是信达生物的一款PD-1/IL-2（IBI363），其采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25（IL2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞；同时，PD-L1抗体还能将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，降低IL-15全身性副作用。综上可知，抗体偶联细胞因子的技术方向，因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力，以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用，目前已经成为效应蛋白偶联物领域最具前景的疗法，成了创新biotech脱颖而出的重要资本。不过，尽管表面上看抗体偶联细胞因子领域似乎前景广阔，但对于“药效蛋白偶联物”领域而言，仍是成功的个别例子，占据极小的部分，放眼整个药效蛋白偶联领域，仍有大量药效蛋白缺乏有效的偶联方式。化学修饰+蛋白药效蛋白偶联物的未来就技术层面而言，如何想将任一蛋白进行修饰偶联，而不需要考虑药效蛋白的针对性与特殊性，是现阶段专家在研究中主要的思考方向。目前来看，通过化学偶联修饰方式与药效蛋白相结合是比较切实可行的方法。比如PEG/mPEG修饰、氨甲酰化修饰、硫酸化修饰与磷酸化修饰。 PEG/mPEG偶联蛋白所谓PEG，是一种被广泛应用于蛋白质和多肽等生物聚合物进行共价修饰的高分子材料；mPEG则是将PEG其中一端进行封端后的产物；而PEG/mPEG化修饰就是将其与药物共价结合，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。通常情况下，PEG/mPEG由于提高水溶性、减少酶水解、降低毒性和免疫原性、延长体内半衰期、改变组织分布以及增加药物分子的靶向位点浓度等特点，被主要考虑用作生物分子偶联的起始材料。图片来源：西宝生物而在众多与PEG偶联的生物大分子中，脂类、蛋白质、小分子药物和其他疏水性聚合物已被广泛研究，并被用来制造用于药物输送和成像的纳米载体，对于蛋白质而言，其没有对蛋白种类的显示，简单来讲就是局限于细胞因子、免疫细胞等种类，理论上可以与所有蛋白质进行PEG偶联。在原理上，蛋白质的PEG修饰之所以有一系列优势，主要是由于蛋白质PEG修饰后，偶联物使原有蛋白质的分子量增大，空间结构发生改变，一方面可以是使其可以逃避肾小球滤过作用，在血液循环中停留更长的时间；另一方面修饰剂会使得蛋白质表面抗原决定簇掩盖起来，避开免疫系统识别；甚至修饰剂作用下，蛋白质药物还能不易被各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低。图注：聚乙二醇修饰蛋白示意图资料来源：键凯科技招股说明书从蛋白质PEG修饰到mPEG修饰，如今在该领域范围内，已经有了许多蛋白质的聚乙二醇化修饰物作为药物取得了较好的结果，可行性上得到了充分验证。 1991年，第一种经聚乙二醇化修饰的蛋白质类药物PEG-腺苷脱氨酶被FDA批准上市，用于治疗一种严重的儿童免疫缺陷症； 2001年，用聚乙二醇修饰的干扰素（PEG-INTRON）经FDA批准上市，用于治疗慢性丙型肝炎； 2010年，通过赖氨酸偶联进行聚乙二醇化的普瑞凯希Krystexxa（pegloticase）被FDA批准用于治疗痛风，实现每月一针的注射频率。 2024年，J.P. Morgan大会上，由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药（TransCon PTH ）亮相，由母药 PTH(1-34) 和支链甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 载体通过专有连接剂瞬时结合而成，正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症，可以实现24 小时的正常生理范围内提供稳定的 PTH 水平。并且，作为化学偶联修饰中最主要的存在，PEG/mPEG修饰还成功为化学修饰蛋白建立了良好的开端，也为后续企业更多在研化学修饰方法，提供了良好的模板，比如氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等。小结总结来看，由于药效蛋白本身诸多优势，目前通过偶联方式将药效蛋白进行系列改装已成为了现实，最切实有用的方法可以参考“抗体+蛋白毒素、抗体+细胞因子”。但是，无论是细胞因子、蛋白毒素，还是免疫细胞，其都只能代表药效蛋白中较小部分，蛋白偶联仍存在明显的局限性与针对性，好在以PEG/mPEG为首的化学偶联修饰技术之下，研究者们似乎在寻找针对任何蛋白偶联方法上已经有了些许突破。未来，随着更多如PEG/mPEG化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等化学偶联修饰方法的发现，整个药效蛋白市场或许也将发生巨大重构，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物多肽偶联药物蛋白降解靶向嵌合体

2024-06-02

·生物制药小编

信达生物肿瘤领域“新故事”

信达生物连续3个季度缺乏增长，cmv领域减肥产品可遇不可求，自免领域竞争格局恶化已成困兽之斗。后pd-1时代，哪个产品能够推动信达肿瘤领域的发展？IL-2或许是其中一个答案。1. 产品收入增长乏力2. 现有管线应该关注什么？3. IL-2成为后PD-1的潜在支撑产品收入增长乏力2024年第一季度，信达生物取得超17亿元的产品收入，同比增速超60%，相比23Q4环比增长约6%。其中，信迪利单抗在24Q1销售额为1.17亿美元（折合约8.5亿元），同比+91%，环比+3%（根据礼来披露的数据）。尽管2023年信达生物收入有较大幅度增长（+16.5亿），并有效缩减了研发费用（-6.9亿），EBITDA 亏损从2022年22亿元降低至6亿元。但近三个季度公司的产品收入、大单品PD-1销售明显增长乏力，外加公司50%较高的销售费用率（2023年30.65亿），未来实现盈利还得依靠大品种的商业化。现有管线应该关注什么？后期管线商业化：肿瘤领域，他雷替尼（ROS1，1/2L NSCLC）、氟泽雷塞（KRASG12C，2L NSCLC）2款产品NDA处于审评中。CMV领域，信达在2月份递交了玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）减重适应症的上市申请，有望在明年上半年获批上市。自免领域，IBI112（IL-23p19）预计在今年内发布银屑病的III期临床数据并递交NDA。早期管线临床进展：IBI343（CLDN18.2 ADC）治疗胰腺导管腺癌或胆道癌的PoC数据将在今年6月ASCO会议上发布；胃癌PoC数据预计也将在今年发布，有望年内启动IBI343治疗3L+ GC的3期试验（NCT06238843）。IBI363（PD-1/IL-2双抗）在IO 耐药和冷肿瘤中显示出良好的疗效信号，将于今年6月ASCO会议上发布治疗IO耐药性黑色素瘤、3L+CRC和其他实体肿瘤PoC数据3篇研究摘要，同时预计年内启动美国II期临床。信达现有产品来看，GLP-1属于可遇不可求的现象级产品，可持续发展存在不确定性；自免领域虽然有产品要上市，但是现在IL-23和IL-17的竞争格局恶化，也很难带来较大的利润收入；肿瘤领域产品布局广泛，也同样缺少能够提供较大收入与利润的临床后期产品。从生物近期全球首席商务官的任命也可以看出，公司期望引进优秀的BD人才，寻求管线上的突破并实现长期可持续化发展。IL-2成为后PD-1的潜在支撑信达也同样意识到肿瘤领域亟需产品撑起后PD-1时代的发展，从布局ADC、双抗、CAR-T新产品也不难看出信达对于肿瘤领域的重视。在信达现有的肿瘤管线中，市场容易忽视了IL-2这个产品的价值。早期，工程化IL-2药物的主流设计为避免与IL-2Rα（CD25）结合的βγ偏向型设计，期望实现降低对Treg细胞作用与副生物作用，如Nektar的NKTR-214与罗氏的FAP-IL2v，但此类产品在临床中疗效有限。另外一方面，也有越来越多的研究强调CD25的生物学功能在T细胞免疫中的作用，CD25不仅在Treg细胞上高水平表达（+++），也在效应T细胞上同样高表达，清除CD25结合功能可能与抗肿瘤效果不佳相关。与主流技术路径相反，信达IBI363设计为IL-2Rα偏向型PD-1双抗。在信达的临床前研究中发现，IL-2Rα 偏向型激动剂对能够上调肿瘤中CD25+CD8+Teff细胞数量，实现提高肿瘤中CD8+Teff细胞与Treg细胞的比率提高，以及在TME中CD8+TIL显示CD25的表达的显著上调，也进一步增强其与Treg细胞竞争IL-2的能力（减少了对Treg细胞扩增问题的担忧）。并进一步证明抗PD-1的抗肿瘤功效高度依赖于通过自分泌IL-2-CD25信号传导激活PD-1+CD25+CD8+TIL。最后，偏向 IL-2Rα 能够重塑 TME（挽救功能失调的T细胞的转录特征恢复T细胞对PD-1抗体的敏感性），并与抗PD-1 疗法产生协同作用，而IL-2Rβγ的激动剂没有这一功能。信达IBI363在ASCO会议上的3篇摘要，不仅有针对IO耐药肿瘤人群，还有一篇针对冷肿瘤结直肠癌治疗的研究，是二代IO治疗2个核心应用方向，十分值得关注。另外，信达对IBI363的研发规划也十分明确，下一步启动美国II期临床，是具有BD授权的潜力产品。

抗体药物偶联物临床结果ASCO会议临床3期免疫疗法

2023-06-12

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靶向实体瘤另辟蹊径：成纤维细胞激活蛋白(FAP)

01FAP概述FAP（Fibroblast activation protein-α）是一种97 kDa的II型跨膜丝氨酸蛋白酶，含有二肽基肽酶活性和内肽酶活性。FAP全长由760个氨基酸组成，胞内域仅含4个氨基酸，跨膜结构域含21个氨基酸，胞外是735个氨基酸组成的长结构域。FAP以同型二聚体的形式存在。此外，FAP还能以可溶性的形式存在于血浆中。 FAP结构[1]FAP需要二聚化和糖基化才能发挥功能活性。FAP的二肽基肽酶活性使其能够切割神经肽Y、多肽YY、P物质和脑钠肽32，而其内肽酶活性底物包括变性I型和III型胶原，α−2抗纤溶酶切割酶，以及FGF21。生理条件下，FAP在大多数成人组织中的表达量较低。然而，FAP mRNA水平在不同肿瘤类型中升高，其中中位数最高的是胰腺癌和乳腺癌（图2A）。在大多数上皮癌中，FAP的主要表达于间质中的癌症相关成纤维细胞（CAF）细胞（图2B）。此外，FAP也在一些肿瘤细胞如肉瘤、间皮瘤和食管等上皮性肿瘤中表达（图2C）。 FAP在人类实体瘤中的表达[2]02作用机制FAP能通过多种机制影响肿瘤生长，包括促进增殖、侵袭、血管生成、上皮向间质转化、干细胞促进、免疫抑制和耐药。机制上，FAP能与β-整合素结合，协同促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。而FAP的促血管生成特性归因于它的二肽基肽酶活性，其作用底物神经肽Y，在裂解后能促血管生成和促进内皮细胞迁移。此外，FAP与uPAR的相互作用也涉及肿瘤细胞的迁移和免疫抑制表型过程中。FAP的下游信号通路主要包括PI3K/AKT、RAS/ERK、SHH/GLI、FAK等。 FAP相关的信号通路[1]03靶向治疗临床上针对FAP的方法包括：用小分子或抗体抑制FAP的蛋白酶活性、利用FAP蛋白酶活性来切割附着在FAP靶向肽上的肿瘤药物、针对FAP的疫苗接种、以及CAR-T细胞疗法。抑制酶活性这类药物设计主要用于抑制FAP的二肽基肽酶活性，药物经历了从FAP非特异性靶向药到特异性靶向药的进阶。药物类型也从小分子化药发展到scFv，再到FAP/CD3双抗等。这类药物多为通过激活免疫系统来间接杀伤肿瘤细胞。如罗氏开发的RG7461，是一种新型融合蛋白，由FAP单抗融合IL2v免疫细胞因子，目前进展到临床II期，在研适应症包括食管癌、头颈癌、宫颈癌等实体瘤。研究表明，RG7461能够激活CD4+/CD8+ T 细胞和NK细胞，从而促进免疫反应。临床前研究表明，RG7461有可能与检查点抑制剂、T 细胞双特异性抗体、ADCC 介导抗体和其他新型免疫调节剂联合开发用于临床。与PDL1/CD40联用的疗效[3]利用FAP蛋白酶活性的前药由于FAP在肿瘤微环境中过度表达，而在健康成人的其他组织中通常不存在，因此，利用FAP蛋白酶活性在肿瘤部位选择性激活前药，以提高药物疗效和降低毒性是不错的方法。到目前为止，这些前药还没有进入临床试验，但临床前模型展示了较好的疗效。例如，经过改造能被FAP特异性识别的的长春花碱类药物Z-GP-DAVLBH比未被改造的DAVLBH具有更强的抗肿瘤效果。0.5 μmol/kg Z-GP-DAVLBH可诱导6只小鼠中5只的部分反应(PR)，有效抑制肿瘤生长。1.0 μmol/kg和2.0 μmol/kg剂量的Z-GP-DAVLBH显著降低了肿瘤大小，7次注射后所有小鼠均有完全缓解。7周内未见肿瘤复发。前药Z-GP-DAVLBH 具有更好的抗肿瘤效果[3]此外，Z-GP-DAVLBH对MDA-MB-231裸鼠移植瘤的毒性也明显低于DAVLBH。1.0 μmol/kg的DAVLBH造成体重和白细胞数量的急剧降低，以及严重的骨髓损伤。这也是临床中长春碱最常见的剂量限制性毒性。而同等剂量下的Z-GP-DAVLBH几乎没有副反应。高剂量组（2.0 μmol/kg）对小鼠的主要器官(包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏)也未观察到显著的病理变化。前药Z-GP-DAVLBH具有更小的毒性[3]肿瘤疫苗针对FAP的疫苗提供了另一种治疗策略，利用FAP在肿瘤部位的有限分布。针对FAP的DNA疫苗已在临床前模型展示了其可降低肿瘤生长、抑制癌细胞转移、增加化疗吸收。[4]以及和FAP细胞疫苗类似的能以CD8+ T细胞依赖的方式提高生存率，从而达到有效的抗肿瘤活性。[4]CAR-T细胞疗法CAR-T细胞大都针对肿瘤细胞表面的抗原，而肿瘤细胞表面抗原的不稳定性以及肿瘤微环境的免疫抑制使T细胞难以有较好的杀伤效果。然而，FAP除了在一些肿瘤细胞表面存在，也存在于CAFs细胞上，这使得靶向FAP的CAR-T细胞疗法或许具备更广泛的治疗潜力。实体瘤 TME 中的 FAP CAR-T 细胞目前clinical.gov上登记有两款FAP CAR-T药物：F19 FAP-CAR-T-cells（NCT01722149）和CAR-T targeting Nectin4/FAP（NCT03932565），适应症分别为恶性胸膜间皮瘤及晚期恶性实体瘤。2015年记录了局部F19 FAP-CAR-T细胞治疗后的第一个病人报告，没有观察到细胞因子风暴或炎症。总结：肿瘤基质是肿瘤发生，耐药性，血管生成，侵袭和转移的重要参与者，由CAF和ECM组成，而FAP作为CAF的特异性表面标志物，在其中发挥重要作用，是肿瘤治疗的高潜力靶点。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1.Doi: 10.1007/s10555-020-09909-3.2.Doi: 10.1007/s00259-022-05842-5.3.Doi: 10.1172/JCI942584.Doi: 10.1172/JCI26532往期推荐双抗ADC全球在研格局Citeline：2023年医药研发年度回顾2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

细胞疗法免疫疗法信使RNA临床2期疫苗

100 项与 RG-7461 相关的药物交易

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-	-	-	DB16092

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
食管癌	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	波兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	俄罗斯	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	新加坡	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	韩国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03386721 (Phase 2 study of the antitumour activity and safety of simlukafusp alfa (FAP-IL2v) combined with atezolizumab, Pubmed \| EBioMedicine)	临床2期	转移性宫颈鳞状细胞癌 PD-L1 positive \| PD-L1 negative	-	FAP-IL2v 10 mg Q3W	製窪襯製餘鑰遞積夢繭(鏇獵鏇鬱繭網獵範憲餘) = 夢積蓋願窪選餘觸網顧壓糧憲顧餘蓋築艱鹽廠 (鹽顧構齋鏇艱襯顧願餘, 16.0 ~ 41.0) 更多	积极	2024-11-01
NCT03386721 (Pubmed) 人工标引	临床2期	食管癌一线 PD-L1 Positive	34	FAP-IL2v + atezolizumab	夢衊艱艱糧憲鹹簾衊獵(製積積繭壓憲遞構鏇艱) = 衊襯壓鏇觸憲醖範簾範壓積網窪餘遞鏇膚鬱遞 (窪遞鏇範鹽範糧鬱窪獵, 10.4 ~ 36.8) 更多	积极	2024-05-06
NCT02627274 (BP29842, ESMO2021) 人工标引	临床1期	头颈部鳞状细胞癌二线	46	Simlukafusp alfa+cetuximab	憲鑰膚齋衊製積膚繭鹽(鑰膚鏇艱網選選鏇膚製) = 獵選鏇憲壓醖獵憲繭齋積艱壓繭襯願願範憲壓 (觸獵窪襯淵製壓願蓋壓 ) 更多	不佳	2021-09-16
NCT03386721 (ASCO2021) 人工标引	临床2期	子宫颈转移癌	-	simlukafusp alfa+atezolizumab	鏇夢夢淵廠艱壓憲鏇觸(顧憲醖憲願壓廠獵積選) = 繭壓衊糧糧襯簾齋鹹觸範繭願蓋鑰網範獵淵繭 (襯齋艱範襯願餘壓願壓, 18 ~ 39) 更多	积极	2021-05-28
NCT03063762 (ASCO2021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+simlukafusp α (Arm A)	遞選蓋憲壓製遞壓積鬱(憲範衊鹽蓋膚築繭夢構) = 蓋獵顧蓋願範網範艱範餘獵獵築淵築衊製夢壓 (衊膚艱簾獵廠積築衊築, 12.95 ~ 40.12) 更多	积极	2021-05-20
NCT03063762 (ASCO2021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+bevacizumab+simlukafusp α (Arm B)	遞選蓋憲壓製遞壓積鬱(憲範衊鹽蓋膚築繭夢構) = 網蓋鬱構壓顧夢糧蓋簾餘獵獵築淵築衊製夢壓 (衊膚艱簾獵廠積築衊築, 27.67 ~ 66.68)	积极	2021-05-20
NCT02627274 (ESMO2018) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤	16	RO6874281	鹽廠鑰壓糧積鏇鬱鏇鏇(蓋鏇範窪構遞鹹繭艱廠) = mild or moderate 鬱鏇鑰糧顧鹹糧獵餘鏇 (觸廠襯觸淵醖衊積鑰齋 ) 更多	积极	2018-10-20