An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study To Evaluate Safety And Therapeutic Activity Of RO6874281, An Immunocytokine, Consisting Of Interleukin-2 Variant (IL-2v) Targeting Fibroblast Activation Protein-Α (FAP), In Combination With Pembrolizumab (Anti-PD-1), In Participants With Advanced Or Metastatic Melanoma

This is an open-label, multicenter, Phase Ib study to evaluate the safety and therapeutic activity of RO6874281 in combination with pembrolizumab. The study will consist of 3 parts: a safety run-in (Part I: Cohorts 1.1. and 1.2) and two expansion parts (Parts II and III). Part II will start once all participants in Cohort 1.1 have completed the observation period. Part III will start once all participants in Cohorts 1.1 and 1.2 have completed the observation period.

开始日期2019-06-24

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

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2021-01-01·mAbs2区 · 医学

Simlukafusp alfa (FAP-IL2v) immunocytokine is a versatile combination partner for cancer immunotherapy

2区 · 医学

Article

作者: Cline, J. Mark ; Gonzalez-Nicolini, Valeria ; Boerman, Otto C. ; Garg, Pradeep K. ; Teichgräber, Volker ; Fahrni, Linda ; Cavallo, Federica ; Husar, Elisabeth ; Freimoser-Grundschober, Anne ; Dugan, Gregory ; Acuna, Gonzalo ; Neubauer, Markus ; Gerrits, Danny ; Hosse, Ralf J. ; Van Puijenbroek, Erwin ; Colombetti, Sara ; Klein, Christian ; Nayak, Tapan K ; Bacac, Marina ; Steinhart, Virginie ; Sam, Johannes ; Moessner, Ekkehard ; Evers, Stefan ; Bommer, Esther ; Lang, Sabine ; Umaña, Pablo ; Waldhauer, Inja ; Geven, Edwin J. W. ; Charo, Jehad

Simlukafusp alfa (FAP-IL2v, RO6874281/RG7461) is an immunocytokine comprising an antibody against fibroblast activation protein α (FAP) and an IL-2 variant with a retained affinity for IL-2Rβγ > IL-2 Rβγ and abolished binding to IL-2 Rα. Here, we investigated the immunostimulatory properties of FAP-IL2v and its combination with programmed cell death protein 1 (PD-1) checkpoint inhibition, CD40 agonism, T cell bispecific and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)-mediating antibodies. The binding and immunostimulatory properties of FAP-IL2v were investigated in vitro and compared with FAP-IL2wt. Tumor targeting was investigated in tumor-bearing mice and in a rhesus monkey. The ability of FAP-IL2v to potentiate the efficacy of different immunotherapies was investigated in different xenograft and syngeneic murine tumor models. FAP-IL2v bound IL-2 Rβγ and FAP with high affinity in vitro, inducing dose-dependent proliferation of natural killer (NK) cells and CD4+/CD8+ T cells while being significantly less potent than FAP-IL2wt in activating immunosuppressive regulatory T cells (Tregs). T cells activated by FAP-IL2v were less sensitive to Fas-mediated apoptosis than those activated by FAP-IL2wt. Imaging studies demonstrated improved tumor targeting of FAP-IL2v compared to FAP-IL2wt. Furthermore, FAP-IL2v significantly enhanced the in vitro and in vivo activity of therapeutic antibodies that mediate antibody-dependent or T cell-dependent cellular cytotoxicity (TDCC) and of programmed death-ligand 1 (PD-L1) checkpoint inhibition. The triple combination of FAP-IL2v with an anti-PD-L1 antibody and an agonistic CD40 antibody was most efficacious. These data indicate that FAP-IL2v is a potent immunocytokine that potentiates the efficacy of different T- and NK-cell-based cancer immunotherapies.

Frontiers in immunology

[68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9 Detects Pharmacodynamic Changes of FAP-Targeted IL2 Variant Immunotherapy in B16-FAP Melanoma Mice

Article

作者: Klein, Christian ; Jalkanen, Sirpa ; Liljenbäck, Heidi ; Nayak, Tapan ; Nicolini, Valeria ; Li, Xiang-Guo ; Virtanen, Helena ; Moisio, Olli ; Roivainen, Anne ; Viitanen, Riikka ; Richard, Marine

Vascular adhesion protein-1 (VAP-1) is an inflammation-inducible adhesion molecule, which supports contact between leukocytes and inflamed endothelium. There is evidence that VAP-1 is involved in the recruitment of leukocytes to melanoma tumors. Interleukin-2 (IL-2)-based immunotherapy is an efficient therapy that promotes immune system activity against cancers but is associated with toxicity. In the present study, we evaluated the feasibility of PET/CT imaging using the radiotracer [68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9, which is targeted to VAP-1, to monitor pharmacodynamic effects of a novel FAP-IL2v immunocytokine (a genetically engineered variant of IL-2 fused with fibroblast activation protein) in the B16-FAP melanoma model. At 9 days after the inoculation of B16-FAP melanoma cells, mice were studied with [68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9 PET/CT as a baseline measurement. Immediately after baseline imaging, mice were treated with FAP-IL2v or vehicle, and treatment was repeated 3 days later. Subsequent PET/CT imaging was performed 3, 5, and 7 days after baseline imaging. In addition toin vivoPET imaging,ex vivoautoradiography, histology, and immunofluorescence staining were performed on excised tumors. B16-FAP tumors were clearly detected with [68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9 PET/CT during the follow-up period, without differences in tumor volume between FAP-IL2v-treated and vehicle-treated groups. Tumor-to-muscle uptake of [68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9 was significantly higher in the FAP-IL2v-treated group than in the vehicle-treated group 7 days after baseline imaging, and this was confirmed by tumor autoradiography analysis. FAP-IL2v treatment did not affect VAP-1 expression on the tumor vasculature. However, FAP-IL2v treatment increased the number of CD8+T cells and natural killer cells in tumors. The present study showed that [68Ga]Ga-DOTA-Siglec-9 can detect B16-FAP tumors and allows monitoring of FAP-IL2v treatment.

Cancers

The Immunocytokine FAP-IL-2v Enhances Anti-Neuroblastoma Efficacy of the Anti-GD2 Antibody Dinutuximab Beta

Article

作者: Leopold, Justus ; Troschke-Meurer, Sascha ; Zikoridse, Alexander ; Lode, Holger N ; Siebert, Nikolai ; Zumpe, Maxi ; Biskupski, Simon

Treatment of high-risk neuroblastoma (NB) patients with the anti-GD2 antibody (Ab) dinutuximab beta (DB) improves survival by 15%. Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is the major mechanism of action and is primarily mediated by NK cells. Since IL-2 co-treatment did not show a therapeutic benefit but strongly induced Treg, we investigated here a DB-based immunotherapy combined with the immunocytokine FAP-IL-2v, which comprises a fibroblast activation protein α (FAP)-specific Ab linked to a mutated IL-2 variant (IL-2v) with abolished binding to the high-affinity IL-2 receptor, thus stimulating NK cells without induction of Treg. Effects of FAP-IL-2v on NK cells, Treg and ADCC mediated by DB, as well as FAP expression in NB, were investigated by flow cytometry, calcein-AM-based cytotoxicity assay and RT-PCR analysis. Moreover, the impact of soluble factors released from tumor cells on FAP expression by primary fibroblasts was assessed. Finally, a combined immunotherapy with DB and FAP-IL-2v was evaluated using a resistant syngeneic murine NB model. Incubation of leukocytes with FAP-IL-2v enhanced DB-specific ADCC without induction of Treg. FAP expression on NB cells and myeloid-derived suppressor cells (MDCS) in tumor tissue was identified. A tumor-cell-dependent enhancement in FAP expression by primary fibroblasts was demonstrated. Combination with DB and FAP-IL-2v resulted in reduced tumor growth and improved survival. Analysis of tumor tissue revealed increased NK and cytotoxic T cell numbers and reduced Treg compared to controls. Our data show that FAP-IL-2v is a potent immunocytokine that augments the efficacy of DB against NB, providing a promising alternative to IL-2.

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2024-06-02

·生物制药小编

信达生物肿瘤领域“新故事”

信达生物连续3个季度缺乏增长，cmv领域减肥产品可遇不可求，自免领域竞争格局恶化已成困兽之斗。后pd-1时代，哪个产品能够推动信达肿瘤领域的发展？IL-2或许是其中一个答案。1. 产品收入增长乏力2. 现有管线应该关注什么？3. IL-2成为后PD-1的潜在支撑产品收入增长乏力2024年第一季度，信达生物取得超17亿元的产品收入，同比增速超60%，相比23Q4环比增长约6%。其中，信迪利单抗在24Q1销售额为1.17亿美元（折合约8.5亿元），同比+91%，环比+3%（根据礼来披露的数据）。尽管2023年信达生物收入有较大幅度增长（+16.5亿），并有效缩减了研发费用（-6.9亿），EBITDA 亏损从2022年22亿元降低至6亿元。但近三个季度公司的产品收入、大单品PD-1销售明显增长乏力，外加公司50%较高的销售费用率（2023年30.65亿），未来实现盈利还得依靠大品种的商业化。现有管线应该关注什么？后期管线商业化：肿瘤领域，他雷替尼（ROS1，1/2L NSCLC）、氟泽雷塞（KRASG12C，2L NSCLC）2款产品NDA处于审评中。CMV领域，信达在2月份递交了玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）减重适应症的上市申请，有望在明年上半年获批上市。自免领域，IBI112（IL-23p19）预计在今年内发布银屑病的III期临床数据并递交NDA。早期管线临床进展：IBI343（CLDN18.2 ADC）治疗胰腺导管腺癌或胆道癌的PoC数据将在今年6月ASCO会议上发布；胃癌PoC数据预计也将在今年发布，有望年内启动IBI343治疗3L+ GC的3期试验（NCT06238843）。IBI363（PD-1/IL-2双抗）在IO 耐药和冷肿瘤中显示出良好的疗效信号，将于今年6月ASCO会议上发布治疗IO耐药性黑色素瘤、3L+CRC和其他实体肿瘤PoC数据3篇研究摘要，同时预计年内启动美国II期临床。信达现有产品来看，GLP-1属于可遇不可求的现象级产品，可持续发展存在不确定性；自免领域虽然有产品要上市，但是现在IL-23和IL-17的竞争格局恶化，也很难带来较大的利润收入；肿瘤领域产品布局广泛，也同样缺少能够提供较大收入与利润的临床后期产品。从生物近期全球首席商务官的任命也可以看出，公司期望引进优秀的BD人才，寻求管线上的突破并实现长期可持续化发展。IL-2成为后PD-1的潜在支撑信达也同样意识到肿瘤领域亟需产品撑起后PD-1时代的发展，从布局ADC、双抗、CAR-T新产品也不难看出信达对于肿瘤领域的重视。在信达现有的肿瘤管线中，市场容易忽视了IL-2这个产品的价值。早期，工程化IL-2药物的主流设计为避免与IL-2Rα（CD25）结合的βγ偏向型设计，期望实现降低对Treg细胞作用与副生物作用，如Nektar的NKTR-214与罗氏的FAP-IL2v，但此类产品在临床中疗效有限。另外一方面，也有越来越多的研究强调CD25的生物学功能在T细胞免疫中的作用，CD25不仅在Treg细胞上高水平表达（+++），也在效应T细胞上同样高表达，清除CD25结合功能可能与抗肿瘤效果不佳相关。与主流技术路径相反，信达IBI363设计为IL-2Rα偏向型PD-1双抗。在信达的临床前研究中发现，IL-2Rα 偏向型激动剂对能够上调肿瘤中CD25+CD8+Teff细胞数量，实现提高肿瘤中CD8+Teff细胞与Treg细胞的比率提高，以及在TME中CD8+TIL显示CD25的表达的显著上调，也进一步增强其与Treg细胞竞争IL-2的能力（减少了对Treg细胞扩增问题的担忧）。并进一步证明抗PD-1的抗肿瘤功效高度依赖于通过自分泌IL-2-CD25信号传导激活PD-1+CD25+CD8+TIL。最后，偏向 IL-2Rα 能够重塑 TME（挽救功能失调的T细胞的转录特征恢复T细胞对PD-1抗体的敏感性），并与抗PD-1 疗法产生协同作用，而IL-2Rβγ的激动剂没有这一功能。信达IBI363在ASCO会议上的3篇摘要，不仅有针对IO耐药肿瘤人群，还有一篇针对冷肿瘤结直肠癌治疗的研究，是二代IO治疗2个核心应用方向，十分值得关注。另外，信达对IBI363的研发规划也十分明确，下一步启动美国II期临床，是具有BD授权的潜力产品。

抗体药物偶联物临床结果ASCO会议临床3期免疫疗法

2023-06-12

·药研网

靶向实体瘤另辟蹊径：成纤维细胞激活蛋白(FAP)

01FAP概述FAP（Fibroblast activation protein-α）是一种97 kDa的II型跨膜丝氨酸蛋白酶，含有二肽基肽酶活性和内肽酶活性。FAP全长由760个氨基酸组成，胞内域仅含4个氨基酸，跨膜结构域含21个氨基酸，胞外是735个氨基酸组成的长结构域。FAP以同型二聚体的形式存在。此外，FAP还能以可溶性的形式存在于血浆中。 FAP结构[1]FAP需要二聚化和糖基化才能发挥功能活性。FAP的二肽基肽酶活性使其能够切割神经肽Y、多肽YY、P物质和脑钠肽32，而其内肽酶活性底物包括变性I型和III型胶原，α−2抗纤溶酶切割酶，以及FGF21。生理条件下，FAP在大多数成人组织中的表达量较低。然而，FAP mRNA水平在不同肿瘤类型中升高，其中中位数最高的是胰腺癌和乳腺癌（图2A）。在大多数上皮癌中，FAP的主要表达于间质中的癌症相关成纤维细胞（CAF）细胞（图2B）。此外，FAP也在一些肿瘤细胞如肉瘤、间皮瘤和食管等上皮性肿瘤中表达（图2C）。 FAP在人类实体瘤中的表达[2]02作用机制FAP能通过多种机制影响肿瘤生长，包括促进增殖、侵袭、血管生成、上皮向间质转化、干细胞促进、免疫抑制和耐药。机制上，FAP能与β-整合素结合，协同促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。而FAP的促血管生成特性归因于它的二肽基肽酶活性，其作用底物神经肽Y，在裂解后能促血管生成和促进内皮细胞迁移。此外，FAP与uPAR的相互作用也涉及肿瘤细胞的迁移和免疫抑制表型过程中。FAP的下游信号通路主要包括PI3K/AKT、RAS/ERK、SHH/GLI、FAK等。 FAP相关的信号通路[1]03靶向治疗临床上针对FAP的方法包括：用小分子或抗体抑制FAP的蛋白酶活性、利用FAP蛋白酶活性来切割附着在FAP靶向肽上的肿瘤药物、针对FAP的疫苗接种、以及CAR-T细胞疗法。抑制酶活性这类药物设计主要用于抑制FAP的二肽基肽酶活性，药物经历了从FAP非特异性靶向药到特异性靶向药的进阶。药物类型也从小分子化药发展到scFv，再到FAP/CD3双抗等。这类药物多为通过激活免疫系统来间接杀伤肿瘤细胞。如罗氏开发的RG7461，是一种新型融合蛋白，由FAP单抗融合IL2v免疫细胞因子，目前进展到临床II期，在研适应症包括食管癌、头颈癌、宫颈癌等实体瘤。研究表明，RG7461能够激活CD4+/CD8+ T 细胞和NK细胞，从而促进免疫反应。临床前研究表明，RG7461有可能与检查点抑制剂、T 细胞双特异性抗体、ADCC 介导抗体和其他新型免疫调节剂联合开发用于临床。与PDL1/CD40联用的疗效[3]利用FAP蛋白酶活性的前药由于FAP在肿瘤微环境中过度表达，而在健康成人的其他组织中通常不存在，因此，利用FAP蛋白酶活性在肿瘤部位选择性激活前药，以提高药物疗效和降低毒性是不错的方法。到目前为止，这些前药还没有进入临床试验，但临床前模型展示了较好的疗效。例如，经过改造能被FAP特异性识别的的长春花碱类药物Z-GP-DAVLBH比未被改造的DAVLBH具有更强的抗肿瘤效果。0.5 μmol/kg Z-GP-DAVLBH可诱导6只小鼠中5只的部分反应(PR)，有效抑制肿瘤生长。1.0 μmol/kg和2.0 μmol/kg剂量的Z-GP-DAVLBH显著降低了肿瘤大小，7次注射后所有小鼠均有完全缓解。7周内未见肿瘤复发。前药Z-GP-DAVLBH 具有更好的抗肿瘤效果[3]此外，Z-GP-DAVLBH对MDA-MB-231裸鼠移植瘤的毒性也明显低于DAVLBH。1.0 μmol/kg的DAVLBH造成体重和白细胞数量的急剧降低，以及严重的骨髓损伤。这也是临床中长春碱最常见的剂量限制性毒性。而同等剂量下的Z-GP-DAVLBH几乎没有副反应。高剂量组（2.0 μmol/kg）对小鼠的主要器官(包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏)也未观察到显著的病理变化。前药Z-GP-DAVLBH具有更小的毒性[3]肿瘤疫苗针对FAP的疫苗提供了另一种治疗策略，利用FAP在肿瘤部位的有限分布。针对FAP的DNA疫苗已在临床前模型展示了其可降低肿瘤生长、抑制癌细胞转移、增加化疗吸收。[4]以及和FAP细胞疫苗类似的能以CD8+ T细胞依赖的方式提高生存率，从而达到有效的抗肿瘤活性。[4]CAR-T细胞疗法CAR-T细胞大都针对肿瘤细胞表面的抗原，而肿瘤细胞表面抗原的不稳定性以及肿瘤微环境的免疫抑制使T细胞难以有较好的杀伤效果。然而，FAP除了在一些肿瘤细胞表面存在，也存在于CAFs细胞上，这使得靶向FAP的CAR-T细胞疗法或许具备更广泛的治疗潜力。实体瘤 TME 中的 FAP CAR-T 细胞目前clinical.gov上登记有两款FAP CAR-T药物：F19 FAP-CAR-T-cells（NCT01722149）和CAR-T targeting Nectin4/FAP（NCT03932565），适应症分别为恶性胸膜间皮瘤及晚期恶性实体瘤。2015年记录了局部F19 FAP-CAR-T细胞治疗后的第一个病人报告，没有观察到细胞因子风暴或炎症。总结：肿瘤基质是肿瘤发生，耐药性，血管生成，侵袭和转移的重要参与者，由CAF和ECM组成，而FAP作为CAF的特异性表面标志物，在其中发挥重要作用，是肿瘤治疗的高潜力靶点。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1.Doi: 10.1007/s10555-020-09909-3.2.Doi: 10.1007/s00259-022-05842-5.3.Doi: 10.1172/JCI942584.Doi: 10.1172/JCI26532往期推荐双抗ADC全球在研格局Citeline：2023年医药研发年度回顾2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

细胞疗法免疫疗法信使RNA临床2期疫苗

2023-05-23

·药时代

浅谈“免疫排头兵”IL-2的进阶之旅

嘉宾阵容升级！药时代学苑「第3期」创新药BD高阶研讨会正式定档！随着免疫检查点PD-1、CTLA-4、Tim-3研发热潮不断涌现，免疫疗法纷纷加入抗癌大军，显示出了卓越的临床疗效，肿瘤免疫治疗如今已然家喻户晓。IL-2在T细胞生长及分化过程中起着重要的作用，是全球第一个被批准的肿瘤免疫疗法，随着研发进程的不断深入，IL-2的免疫机制也逐渐被挖掘。本文将重点介绍基于IL-2肿瘤免疫疗法的最新进展。阿地白介素(高剂量 IL-2)是FDA约30年前批准的第一个用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)的癌症免疫疗法，随后相继批准了黑色素瘤和联合方案用于神经母细胞瘤。虽然高剂量IL-2展现出一定的临床疗效，但其剂量限制性毒性(包括⾎管渗漏综合征)限制了其广泛应用。随着免疫检查点抑制剂近几年在肿瘤中显著的临床疗效，以及科学家们对IL-2及其受体晶体结构的解析，重新点燃了众多药企对IL-2改造制剂的开发热情。Miro E Raeber在Science translational medicine发表的一篇题为“Interleukin-2-based therapies in cancer”文章，阐述了对IL-2分子及其改良制剂的开发，以及最新的研发进展，初步将IL-2疗法带入当前的肿瘤免疫疗法时代。IL-2及其受体简介IL-2是分子量为15-kDa，由四个α螺旋组成细胞因子家族的一员，其通过两种不同的构型与IL-2R结合。中间亲和力二聚体IL-2R(Kd~1nm)由IL-2Rβ(CD122)和共有γ链(γc/CD132)组成，主要由静息效应型T细胞(Teff)和NK细胞表达。而高亲和力三聚体IL-2R(Kd~10pm)是由CD122、CD132和α链(CD25)组成，主要由CD4+调节的T细胞(Treg)、固有淋巴样细胞(ILCs)表达，并且可瞬时上调激活的Teff细胞。在稳态期间，CD4+常规T细胞会产生低浓度的IL-2，维持Treg细胞和外周免疫耐受。免疫激活后，IL-2由CD4+和CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞(DC)和肥⼤细胞产生，从⽽通过自分泌和旁分泌IL-2信号刺激IL-2R+效应免疫细胞。这两种免疫刺激分别对应相应的治疗策略。低剂量的IL-2或CD25偏向性IL-2制剂，优先靶向三聚体IL-2R制剂，可激活表达CD25的Treg细胞，并已用于治疗自身免疫性疾病。而高剂量的IL-2和CD122偏向性IL-2制剂，优先靶向二聚体IL-2R，刺激Teff和NK细胞，不受免疫检查点表达的影响，并用于治疗实体瘤和血液肿瘤(图1)。图1 IL-2及IL-2R结构及其淋巴细胞类型IL-2驱动的来自ILC、NK、Teff细胞的次级细胞因子的激活有助于小鼠和DC的扩增，包括肿瘤浸润DCs。这些IL-2扩增的瘤内DC反过来使PD-1抑制剂耐药、免疫浸润不良的“冷”肿瘤更具免疫原性，使IL-2在免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤治疗中疗效增强(图2)。图2 IL-2疗法在肿瘤中的作用尽管3期PIVOT IO-001临床试验PEGylated IL-2 (bempegaldesleukin)联合纳武单抗治疗转移性黑色素瘤中并未显示临床获益，但也提示我们其他不同的潜在IL-2制剂有可能提高检查点抑制剂耐药肿瘤的缓解率。IL-2药物pipeline基于IL-2开发有不同的天然制剂或改良制剂，下面将为大家阐述这几种无靶向、靶向肿瘤细胞、免疫细胞、TME等IL-2制剂的开发策略及临床进展。1.天然IL-2制剂BNT153目前，除了阿地白介素，只有一款无偏向性和靶向性的IL-2制剂在临床开发中。BioNTech的编码IL-2的mRNA(BNT153)，联合编码IL-7的mRNA制剂(BNT152)用于治疗不同实体瘤的I期临床试验正在进行中。·为了克服无偏向性IL-2制剂的局限性如缺乏IL-2R选择性和毒性，已经开发了不同的方法来靶向免疫细胞、肿瘤细胞或肿瘤微环境。AB248是一款特异性靶向CD8+ T细胞的融合蛋白，该蛋白是识别CD8抗体融合突变IL-2，以降低IL-2R结合的亲和力。临床前数据表明，CD8+T细胞比NK和Treg细胞具有选择性靶向性，从而提高了不同小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤疗效。也可以通过将无偏倚的IL-2连接不同分子的融合蛋白直接靶向特定的肿瘤，例如识别p53的单链TCR结构域(ALT-801)、在神经外胚层肿瘤(包括神经母细胞瘤和黑色素瘤)中表达的抗神经节苷脂GD2的mAb(Hu14.18–IL-2)，以及靶向非霍奇金淋巴瘤(DI-Leu16–IL2)的抗CD20 mAb。但这些化合物的临床疗效均有限。2.CD25偏向性IL-2制剂阿地白介素用于治疗RCC和黑色素瘤后，剂量限制性毒性很快引发了开发含特定突变(也称为IL-2突变蛋白)的改良IL-2制剂的热潮。当时假设毒性可能主要是由分泌干扰素-γ的NK细胞作用介导的。与激活的Teff细胞不同，NK细胞被认为不表达CD25。BAY 50-4798BAY 50-4798含N88R突变以降低其对CD122的亲和力。尽管临近激活的Teff细胞优于NK细胞的选择性，但用于RCC和黑色素瘤的1期试验显示反应率低，暂停了开发，可能是由于中和了针对N88R突变位点和可有效抑制抗肿瘤反应的CD25+ Treg细胞扩增的抗药抗体(ADA)。靶向肿瘤细胞CD25偏向性IL-2融合蛋白中mAb特异性主要针对不同的肿瘤相关靶标，例如DNA-组蛋白复合物(NHS-IL2LT)和肿瘤细胞表达的PD-L1(KY1043)。3.CD25/CD122偏向的IL-2制剂STK-012：是一款CD25/CD122偏向和聚乙二醇化半衰期延长的IL-2突变蛋白，携带L18R，Q22E和Q126K突变，以减少CD132结合。STK-012有已被证明激活肿瘤特异性抗原CD25+ CD8+T细胞的选择性扩增，不仅超过CD122+ CD4+/CD8+T和NK细胞，但也超过CD25+ Treg细胞。后一种发现被认为是由肿瘤内Treg细胞上CD132的低表达引起的，因此导致与活化的CD8+ T细胞相比，STK-012具有竞争性劣势。4.CD122偏向性IL-2制剂2010年，CD122偏向的IL-2被证明可以避免与CD25+内皮细胞相互作用，并刺激CD8+ T和NK细胞在小鼠中有效的抗癌免疫力，开创了CD122偏向性IL-2制剂的开发先河。一种方法是通过将天然人IL-2与特异性抗IL-2 mAb复合来“隐藏”IL-2的CD25结合结构域，从而产生CD122偏向的IL-2-抗IL-2 mAb复合物(IL-2complexes)。ANV419(NARA1leukin)，抗人IL-2 mAb NARA1以高亲和力结合IL-2的CD25结合位点并形成CD122偏向的IL-2复合物，是人源化NARA1和人IL-2的融合蛋白，其中IL-2被剪切并整合到NARA1的轻链中以加强CD122偏向性。与第一代IL-2复合物相比，ANV419具有IL-2与NARA1共价结合、IL-2不从NARA1解离以改善药代动力学、更易产生单一蛋白等优点。第一代CD122偏向性IL-2复合物AU-007，是IL-2非共价与阻断IL-2上CD25结合位点的抗IL-2 mAb结合。两款产品最近都进入了临床试验。另一种策略是位点特异性添加聚乙二醇(PEG)部分，即PEGylation。Bempegaldesleukin(NKTR-214)为临床进程较快的产品。最近，Nektar和Bristol Myers Squibb公布了大家期待已久的3期PIVOT IO-001试验结果，该试验重点探究bempegaldesleukin与标准治疗纳武单抗在转移性黑色素瘤中的累加疗效，结果显示未达到其主要终点。尽管这一结果使NKTR-214折戟于IL-2领域，但其原因尚可分析以供借鉴。首先，分子定义不明确。在体内，6-PEG-BEMPEG是一种无活性的前药，通过水解释放PEG链逐步释放活性，只有1-PEG和2-PEG形式具有活性。此外，CD122偏向性不足。第三，黑色素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，已有研究表明其对检查点抑制剂的高反应率，因此联合IL-2可能没有额外的益处。TransCon IL-2 β/γ是一种具有两种修饰的IL-2前药。首先，它包含一个15-kDa PEG部分，通过在CD25结合位点引入的半胱氨酸，使之CD122偏倚。其次，它使用Ascendis的瞬时偶联(TransConTM)平台，与具有可切割的载体蛋白连接。体内给药TransConIL-2β/γ后，IL-2从TransCon载体蛋白上裂解，从而持续释放活性IL-2。MC38结直肠癌模型中积极结果，启动了1/2期临床试验。目前还有几款针对免疫细胞的不同CD122偏向的IL-2突变蛋白融合蛋白。如PD-1–IL2v是一款IL-2突变蛋白(携带F42A、Y45A和L72G突变)与抗PD-1 mAb融合的融合蛋白，在临床前PAncO2-H7胰岛细胞肿瘤模型中显示出更高的疗效。一项1期临床试验正在进行中。罗氏已经开发出两种靶向肿瘤细胞或TME化合物。Cergutuzumab amunaleukin是CD122偏向的IL-2和靶向癌胚抗原(CEA)的mAb的融合的融合蛋白。Simlukafusp α是相同的CD122偏向IL-2和靶向成纤维细胞活化蛋白α的融合的融合蛋白。这两种化合物都处于临床开发阶段，正在进行多项试验，并获得了初步结果。Xilio Therapeutics的XTX202是一款CD122偏向性的IL-2突变蛋白，与非刺激结构域相连，该结构域被TME中的肿瘤蛋白酶切割，从而激活IL-2。一项1/2期临床试验正在进行中。结论改良IL-2制剂的许多不同开发方法及临床试验正在进行中。大多数企业重点布局靶向免疫细胞或肿瘤IL-2制剂，或者是CD122偏向性的IL-2制剂。目前，只有一种CD25偏向性IL-2制剂(KY1043)处于积极阶段，这可能是因其潜在Treg细胞扩增和之前类似方法的失败。未来的研究将继续探索IL-2构建体和制剂的临床疗效，以及针对的目标肿瘤疗效。尽管PIVOT IO-001试验失败，但具有更高IL-2R选择性的IL-2制剂表现出积极得潜力。此外，IL-2与检查点抑制剂的联合方案也可能有助于将免疫原性较差的冷肿瘤变“热”肿瘤，使其表现出优异的免疫检查点抑制性临床疗效。参考文献[1]Spolski, R., Li, P., & Leonard, W. J. (2018). Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nature reviews. Immunology, 18(10), 648–659.[2]Raeber, M. E., Sahin, D., & Boyman, O. (2022). Interleukin-2-based therapies in cancer. Science translational medicine, 14(670), eabo5409.作者：脆啵啵封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击这里，报名参加，一起快乐学习！

免疫疗法临床结果临床3期

100 项与 RG-7461 相关的药物交易

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-	-	-	DB16092

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
食管癌	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	波兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	俄罗斯	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	新加坡	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19
食管癌	临床2期	韩国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2018-02-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03386721 (Phase II study, Pubmed)	临床2期	食管癌 PD-L1-positive	34	FAP-IL2v 10 mg plus atezolizumab 1200 mg	選觸觸觸觸製蓋獵糧淵(鑰憲鏇鹽鹽糧窪顧蓋製) = 襯齋蓋願夢衊夢積製鹹築淵顧網築衊築願夢憲 (願醖繭夢構鑰選製積糧, 10.4 ~ 36.8) 更多	积极	2024-05-06
NCT02627274 (BP29842, ESMO2021) 人工标引	临床1期	头颈部鳞状细胞癌二线	46	Simlukafusp alfa+cetuximab	觸糧網壓選鹽範鏇蓋網(願積蓋膚憲膚鏇醖壓願) = 糧齋觸製糧獵齋觸鹽製蓋鹹鹹糧艱鏇遞蓋廠壓 (衊獵夢繭觸齋夢簾簾鹹 ) 更多	不佳	2021-09-16
NCT03386721 (ASCO2021) 人工标引	临床2期	子宫颈转移癌	-	simlukafusp alfa+atezolizumab	築鏇鹽淵獵糧壓蓋壓鏇(選憲繭獵夢範遞衊觸膚) = 糧繭鹹淵壓衊簾顧築艱鑰築糧鹽顧築窪廠簾鹹 (網餘餘簾夢憲艱鹽艱願, 18 ~ 39) 更多	积极	2021-05-28
NCT03063762 (ASCO2021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+simlukafusp α (Arm A)	積製壓願襯憲齋窪壓選(構簾衊糧築餘範鹹鹹夢) = 膚獵糧憲觸選獵鑰簾顧齋醖觸夢蓋襯壓膚淵憲 (範繭鏇觸夢醖膚醖鬱蓋, 12.95 ~ 40.12) 更多	积极	2021-05-20
NCT03063762 (ASCO2021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+bevacizumab+simlukafusp α (Arm B)	積製壓願襯憲齋窪壓選(構簾衊糧築餘範鹹鹹夢) = 鏇鹹糧壓醖鏇構簾廠醖齋醖觸夢蓋襯壓膚淵憲 (範繭鏇觸夢醖膚醖鬱蓋, 27.67 ~ 66.68)	积极	2021-05-20
NCT02627274 (ESMO2018) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤	16	RO6874281	製鏇獵鬱鹹鏇鹽鬱齋觸(簾鏇築製鏇廠壓顧衊齋) = mild or moderate 糧憲簾鏇顧齋鏇齋蓋觸 (廠淵艱鑰齋簾觸願襯遞 ) 更多	积极	2018-10-20