GRANITE-001

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。 本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。 一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。 二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。 三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。 五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗） 联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。 六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。 七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。 八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。 九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。 十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。 十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。 十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。 总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。 导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。 参考资料：各公司公告

点击蓝字 关注我们 余玥霖，刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院  肿瘤中心，江苏  南京  210008） 通信作者：刘宝瑞 E-mail ：baoruiliu@nju.edu.cn 通讯作者 刘宝瑞 教授 主任医师，教授，博导 南京大学临床肿瘤研究所所长 南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心主任/免疫治疗中心主任 《中国肿瘤生物治疗杂志》副主编 《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编 中国临床肿瘤学会胃癌专委会副主任委员 江苏省抗癌协会整合肿瘤学专委会主任委员 江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会主任委员 中国医师奖获得者 江苏省突贡专家 南京大学首届十佳研究生导师 临床重点：难治性肿瘤个体化免疫整合治疗 科研方向：恶性肿瘤个体化与靶向免疫治疗新技术 主持课题：国家自然科学基金重点项目、国际合作重大项目等国家省市课题30余项 【摘要】近年来，随着肿瘤免疫治疗的蓬勃发展，肿瘤疫苗已经由动物实验研究阶段进入临床转化阶段。伴随2024年各大国际肿瘤年会的召开，肿瘤疫苗的众多试验成果也进入了公众视野，引起了人们的广泛关注。肿瘤疫苗又可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。本文重点关注肿瘤治疗性疫苗中的信使RNA疫苗、树突状细胞疫苗、合成肽疫苗和病毒载体疫苗，论述2024年度国内外肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验，旨在为肿瘤治疗性疫苗未来的发展方向提供思路启迪新思维，开辟新路径。 【关键词】肿瘤治疗性疫苗；肿瘤预防性疫苗；免疫治疗；临床试验 近年来，随着各种组学和生物信息学技术的不断进步，肿瘤疫苗的研发和临床转化已成为最令人瞩目的研究方向。肿瘤疫苗主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗。流行病学调查显示，人群罹患传染病或接种疫苗可降低肿瘤发生的风险，接种疫苗可以作为肿瘤高风险人群的预防措施，如乙型病毒性肝炎疫苗已证实对原发性肝癌具有预防作用，人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗能预防宫颈癌，均已上市并得到广泛应用[1]。肿瘤治疗性疫苗的原理是将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、多肽、表达肿瘤抗原的基因等，注射入患者体内，增强免疫原性，激活人体自身特异性免疫反应，从而达到控制或清除肿瘤的目的[2]。随着2024年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会年会等重要国际肿瘤会议的召开，更多肿瘤治疗性疫苗的研究成果于大会上公布。本文旨在论述2024年度国内外肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验，以期为相关领域的研究奠定理论基础。 1  2024年度肿瘤治疗性疫苗相关临床试验 2024年肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验正在有条不紊地开展（表1）。通过国际著名的临床试验注册中心（https://clinicaltrials.gov/）检索肿瘤疫苗与肿瘤相关临床试验发现，截至2024年11月，于2024年立项及开展的临床试验立项总数已达114项，其中55项正在招募，59项未招募及状态未知（检索条件为“vaccine”and“cancer”and“Study start on or after 01/01/2024”）。 表1  2024年度肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验 注：NCT编号为试验登记号；mRNA为信使RNA；DC为树突状细胞；GM-CSF为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。 2  信使RNA（message RNA，mRNA）肿瘤疫苗 mRNA肿瘤疫苗是通过体外转录，获得编码肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的mRNA序列，制备成疫苗后注射入人体，翻译产生抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答[3]。与传统疫苗相比，mRNA肿瘤疫苗的优势主要在于其耐受性良好、成本较低、生产较快且能编码全长肿瘤抗原，具有良好的临床应用前景[4]。 美国BioNTech公司开发的autogene cevumeran是基于BioNTech的个体化新抗原特异性免疫疗法癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗。该疫苗的抗原是autogene cevumeran，其含有高达20种主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类和MHCⅡ类分子限制的新抗原，佐剂为脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）。2023年6月，BioNTech在Nature上发布了autogene cevumeran个体化治疗胰腺癌Ⅱ期临床试验（NCT05968326）结果[5]。2024年AACR年会上，BioNTech公布了autogene cevumeran治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床试验（NCT04161755）的进一步进展。按照临床试验设计，受试者依次接受阿替利珠单抗、autogene cevumeran和mFOLFIRINOX化疗，此次公布的结果显示，在中位随访时间36个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间显著长于无疫苗激发免疫反应的患者；获得免疫反应组体内的T细胞免疫应答持续激活，中位RFS时间尚未达到（n＝8，P＝0.003），而未获得免疫反应组患者中位RFS时间为13.4个月（n＝8，P＝0.007）。 2024年3月，美国生物技术公司Gritstone bio公布了肿瘤疫苗GRANITE治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（microsatellite stability colorectal cancer，MSS CRC）患者Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT05141721）的研究数据。GRANITE是一款个体化新抗原mRNA癌症疫苗，其新抗原是根据每例患者活检得到的肿瘤组织，进行肿瘤组织测序筛选出。GRANITE利用自扩增mRNA载体递送表达新抗原的mRNA，引发显著的CD8+细胞毒性T淋巴细胞反应，从而产生抗肿瘤效应。该疫苗目前已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS CRC患者。截至2024年3月8日，67例可评估疗效的转移性MSS CRC患者被随机分为GRANITE组（n＝39例，接受化疗方案FOLFOX或FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗诱导治疗）和对照组（n＝28，接受化疗方案FOLFOX或FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗诱导治疗）。研究结果显示，与对照组患者相比，GRANITE组的疾病进展和死亡风险降低了18%，高危患者的疾病进展和死亡风险降低了48%。GRANITE组患者的中位无进展生存时间为11.57个月，对照组仅为7.06个月。该研究结果提示，GRANITE在转移性MSS CRC患者的治疗中展现出了积极的疗效[6]。 mRNA-4157/V940是美国Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗，其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，佐剂为LNP[7]。其Ⅱb期临床试验（NCT03897881）3年随访数据首次在2024年ASCO年会上公布[8]。数据显示，中位随访时间约34.9个月，与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%，远处转移的风险降低了62%，且与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存（overall survival，OS）时间的探索性终点更有利，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%，其RFS时间显著延长，RFS率提高了19.2%。Moderna公司目前启动了另一项Ⅲ期临床试验（NCT05933577），主要评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗肿瘤完全切除后、复发风险较高的ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者的联合疗效。截至2024年4月，已在伦敦大学学院医院招募了首批患者[9]。 虽然截至目前尚未有临床上市的mRNA肿瘤疫苗，早期临床试验的结果也仅显示出适度的临床疗效[10]。但随着mRNA疫苗在肿瘤治疗领域展现出的广阔前景，mRNA疫苗作为未来癌症治疗关键策略的潜力巨大。数据显示，mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157在临床试验中疗效显著且耐受性良好，预计最早可能于2025年上市，这将会是全球首款mRNA肿瘤疫苗[11]。目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段，如成都威斯津生物医药科技有限公司自主研发的WGc-043，可用于治疗EB病毒阳性的肿瘤，目前已通过美国FDA临床试验审批。我国自主研发的mRNA肿瘤疫苗JCXH-211也在实体瘤中开展了Ⅰ期临床试验（NCT05727839）。 3  病毒载体肿瘤疫苗 病毒载体疫苗是利用改造后具有复制缺陷或减毒的病毒作为载体，将编码肿瘤抗原的遗传信息传递给宿主细胞，促使其表达这些抗原，从而激活特异性抗肿瘤免疫反应[12]。由于病毒载体肿瘤疫苗发展相对成熟，安全性良好，传递肿瘤抗原高效，无需佐剂就能诱导强烈的特异性免疫反应，因而受到临床广泛关注[13]。 2024年4月，世界疫苗大会上公布了新型癌症疫苗VBI-1901的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03382977）研究结果。VBI-1901是一款由美国生物制药公司VBI研发的新型癌症疫苗，其采用VBI的包膜病毒样颗粒技术进行设计，旨在通过靶向gB和pp65这2种高免疫原性的巨细胞病毒抗原，激发免疫系统的反应。该临床试验是一项多中心、随机、对照、开放标签的研究，旨在评估VBI-1901作为单药治疗复发性胶质母细胞瘤患者的疗效，包括OS率、客观缓解率以及安全性和耐受性。结果显示，接受VBI-1901治疗的5例可评估患者的疾病控制率为40%，与接受卡莫司汀或洛莫司汀标准治疗的6例可评估患者相比，平均OS时间提高了约5个月。VBI-1901在治疗复发性胶质母细胞瘤中展现出了令人鼓舞的疗效，有效控制了患者的疾病进展。目前该试验的后续研究正在持续招募患者，研究人员的目标是每组招募30人，截至2024年4月，共有14个研究中心正在积极招募患者，预期于2024年12月公布更多的中期数据[14]。 肿瘤疫苗TG4050是利用非致病型痘病毒提供的30种个性化的新抗原，激活和扩增T细胞的疫苗[15]。2024年AACR年会上公布了一项Ⅰ期临床试验（NCT04183166），目的是评估TG4050的安全性及有效性。该试验招募了口腔、口咽、下咽或喉部完全切除的Ⅲ期或Ⅳ期HPV阴性头颈鳞状细胞癌患者，将患者随机分为A组（n＝17，标准护理后立即接受TG4050治疗）和B组（n＝16，仅接受标准护理，若出现肿瘤复发，则加用TG4050治疗）。在中位随访18.6个月时，A组可评估患者（n＝16）仍处于缓解期，均未出现肿瘤复发。而B组患者中，有3例患者分别在6.2、8.8、18.5个月后出现肿瘤复发。初步试验结果表明，TG4050能激发HPV阴性头颈鳞状细胞癌患者的肿瘤特异性免疫反应，从而降低肿瘤复发率，具有抗肿瘤活性[16]。 4  新抗原树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗 肿瘤细胞疫苗是由来源于患者自体或同种异体的肿瘤细胞作为免疫源，经照射、加热、冷冻等处理使其失活，并辅以佐剂以提高其免疫原性，注射入患者体内激活抗肿瘤免疫反应[17]。其中DC是目前认为机体中功能最强大的专职抗原递呈细胞（antigen presenting cells，APC）[18]，其能高效摄取、加工处理和递呈抗原，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应[19]。迄今为止，DC肿瘤疫苗已在黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤的临床研究中被证实了其安全性和临床疗效[20]。 2024的AACR年会上，美国Diakonos Oncology公司公布了其DC疫苗DOC1021用于治疗多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）患者的Ⅰ期临床试验的中期分析结果。DOC1021疫苗是由患者自身的免疫细胞及患者肿瘤样本中提取的RNA和蛋白质结合制成，可以个性化靶向患者完整的癌症抗原谱而无需进行任何基因修饰。中期分析结果显示，接受疫苗治疗患者的中位OS时间尚未达到，但有望大幅超过接受标准治疗患者的预期中位OS时间（12.7个月）。目前可评估GBM患者的1年OS率为88%，而接受标准化治疗的GBM患者的1年OS率仅为53%[21]。 5  多肽疫苗 肿瘤多肽疫苗是基于肿瘤抗原表位氨基酸序列设计并化学合成的多肽生产的疫苗。多肽疫苗由专职APC摄取、加工、处理并进行提呈，结合T淋巴细胞抗原识别受体和共刺激分子的作用使特异性T淋巴细胞活化，从而激活强烈的抗肿瘤免疫反应[22]。多肽疫苗制备简单，生产成本低廉，化学性质稳定，具有显著优势，因而受到肿瘤生物治疗研究领域的高度重视。 Elicio Therapeutics开发的ELI-002是一种淋巴结靶向的肿瘤疫苗，包括两亲分子修饰的KRAS G12D和KRAS G12R长肽和两亲分子修饰的Toll样受体9，目前已进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT04853017）[23]。临床前研究结果显示，注射经两亲分子修饰后的ELI-002与直接注射未经修饰的抗原肽相比，KRAS G12D免疫强度提高了400倍以上，KRAS G12R免疫强度提高了60倍以上[24]。2024年1月Nature Medicine上发表了该Ⅰ期临床试验最新研究成果，所有接受疫苗治疗的胰腺癌和结直肠癌的患者中，84%的患者出现了T淋巴细胞免疫应答，T淋巴细胞免疫反应水平高于中位数的患者中位RFS时间显著短于T淋巴细胞免疫反应水平低于中位数的患者（未达到∶4.01个月，P＜0.05），为Ⅱ期临床试验奠定了基础[25]。 2024年3月，Nature Communications上发表了一项随机多中心Ⅱ期临床试验（NCT 00118274）的长期研究结果。该研究中所有高危黑色素瘤患者均接受靶向CD8+淋巴T细胞的多肽疫苗（12MP），且随机接受了6MHP（6种黑色素瘤特异性肽抗原的混合物）或tet（破伤风类毒素肽）2种CD4+T淋巴细胞疫苗，并在研究中评估环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）预处理对疫苗疗效的影响。临床试验共纳入167例ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者，中位年龄为55～60岁，其中82例患者接受12MP＋tet治疗，85例患者接受12MP＋6MHP治疗。所有患者的中位随访时间为8.6年，结果显示，2种疫苗方案的预计OS时间在早期相似，之后逐渐分离，事后分析表明，12MP＋6MHP的疫苗方案改善了长期OS时间。研究结果还表明，Cy预处理未产生显著效益，但多变量分析表明，Cy预处理与12MP＋6MHP的疫苗方案接种之间存在有利相互作用的可能性。表明在ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者中，辅助12MP＋6MHP疫苗，可显著延长OS时间。对于部分复发可切除的患者可能会获得长期无病生存[26]。 6  总结与展望 目前，肿瘤治疗性疫苗的临床试验数量正在迅速增加，尽管取得了实质性进展，但其仍然面临着许多挑战。随着高通量基因测序和大数据分析技术的应用，新抗原疫苗备受大众关注。与传统疫苗相比，新抗原疫苗特异性强，免疫耐受性良好，可提供长期免疫保护作用，是2024年度肿瘤治疗性疫苗中的研究热点[27]。然而其开发过程中，新抗原的筛选与鉴定周期长、“冷肿瘤”免疫原性低、激活的免疫反应疗效受限是新抗原疫苗抗癌之路上存在的重重阻碍。如何开发高效、快速、个性化的新抗原预测模型和鉴定技术，通过联合疗法增强肿瘤疫苗的免疫反应则是肿瘤疫苗获得进一步突破的关键所在。肿瘤疫苗距离真正的成功转化和临床推广仍尚远，相信未来肿瘤治疗性疫苗将有进一步突破，为癌症患者带来新的希望。 参考文献 [1] THOMAS T L. 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