塞普替尼(Selpercatinib) - 药物靶点：RET_在研适应症：RET融合阳性实体瘤，转移性非小细胞肺癌，转移性实体瘤_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

RETEVMOTM、Selpercatinib (JAN/USAN/INN)、塞尔帕替尼

+ [7]

靶点

RET

作用机制

RET抑制剂(酪氨酸蛋白激酶受体RET抑制剂)

治疗领域

肿瘤内分泌与代谢疾病呼吸系统疾病+ [4]

在研适应症

RET融合阳性实体瘤转移性非小细胞肺癌转移性实体瘤+ [16]

非在研适应症

肝损伤

原研机构

Loxo Oncology, Inc.

在研机构

Eli Lilly & Co.

美国礼来亚洲公司上海代表处Eli Lilly Japan KK

+ [4]

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2020-05-08),

非小细胞肺癌RET突变阳性甲状腺髓样癌甲状腺癌

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评突破性疗法 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)、附条件批准 (中国)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (澳大利亚)

登录后查看时间轴

结构

分子式C29H31N7O3

InChIKeyXIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N

CAS号2152628-33-4

关联

41

项与塞普替尼相关的临床试验

NCT06532149 / RecruitingN/AIIT

ERectile Dysfunctions, gOnadotoxicity and Sexual Health Assessment in Men With Lung Cancer (EROS)

Although many phase III clinical trials evaluate the quality of life as a secondary endpoint, male sexuality remains a neglected topic in oncology research. In light of the long-term efficacy of new-generation anticancer treatments for ANSCLC (i.e. targeted therapies and immunotherapy), there is a paucity of data about any detrimental effect on fertility and sexuality that could complicate the therapy proposal, especially in young patients.
The aim of this trial is to assess incidence of endocrine toxicity and sexual dysfuction in male patients receiving active treatment for ANSCLC

开始日期2024-08-05

申办/合作机构-

NCT06458036 / Recruiting临床2期IIT

Selpercatinib to Enhance RAI Avidity in Children, Adolescents, and Young Adults With Newly Diagnosed Differentiated Thyroid Cancers Harboring RET Fusions

Papillary thyroid cancer (PTC) is the most common form of differentiated thyroid cancer (DTC). The traditional first line treatment for patients with advanced DTC after surgical resection is radioactive iodine (RAI) therapy. However, less than a quarter of patients with lung metastases will achieve a complete response to RAI therapy, and this therapy carries the risk of pulmonary fibrosis and an increasingly recognized risk of secondary malignancies.

开始日期2024-07-29

申办/合作机构

The Children's Hospital of Philadelphia

[+2]

CTR20233072 / RecruitingN/A

一项评价塞普替尼胶囊（Selpercatinib Capsules）治疗晚期或转移性RET基因融合阳性甲状腺癌（成人和儿童）患者有效性和安全性的（前瞻性、非干预性、）上市后观察性研究

主要目的：通过评估中国晚期或转移性RET基因融合阳性甲状腺癌患者的rwORR，评价塞普替尼的有效性。次要目的：通过评估中国晚期或转移性RET基因融合阳性甲状腺癌患者的rwPFS、rwDoR和rwDCR，评价塞普替尼的有效性。探索性目的：描述塞普替尼的安全性特征。考察塞普替尼在真实世界诊疗常规中的治疗模式

开始日期2023-12-25

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

[+2]

100 项与塞普替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与塞普替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与塞普替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

303

项与塞普替尼相关的文献（医药）

2024-12-31·Journal of medical economics

Integrated budget impact model to estimate the impact of introducing selpercatinib as a tumor-agnostic treatment option for patients with RET -altered solid tumors in the US

Article

作者: Myers, Julie ; Gilligan, Adrienne M ; Ale-Ali, Amine ; Bhandari, Naleen Raj ; Smolen, Lee

OBJECTIVE:

To estimate the potential budget impact on US third party payers (commercial or Medicare) associated with addition of selpercatinib as a tumor-agnostic treatment for patients with Rearranged during Transfection (RET)-altered solid tumors.

METHODS:

An integrated budget impact model (iBIM) with 3-year (Y) time horizon was developed for 19 RET-altered tumors. It is referred to as an integrated model because it is a single model that integrated results across multiple tumor types (as opposed to tumor-specific models developed traditionally). The model estimated eligible patient populations and included tumor-specific comparator treatments for each tumor type. Estimated annual total costs (2022USD, $) included costs of drug, administration, supportive care, and toxicity. For a one-million-member plan, the number of patients with RET-altered tumors eligible for treatment, incremental total costs, and incremental per-member per-month (PMPM) costs associated with introduction of selpercatinib treatment were estimated. Uncertainty associated with model parameters was assessed using various sensitivity analyses.

RESULTS:

Commercial perspective estimated 11.68 patients/million with RET-altered tumors as treatment-eligible annually, of which 7.59 (Y1), 8.17 (Y2), and 8.76 (Y3) patients would be selpercatinib-treated (based on forecasted market share). The associated incremental total and PMPM costs (commercial) were estimated to be: $873,099 and $0.073 (Y1), $2,160,525 and $0.180 (Y2), and $2,561,281 and $0.213 (Y3), respectively. The Medicare perspective estimated 55.82 patients/million with RET-altered tumors as treatment-eligible annually, of which 36.29 (Y1), 39.08 (Y2), and 41.87 (Y3) patients would be selpercatinib-treated. The associated incremental total and PMPM costs (Medicare) were estimated to be: $4,447,832 and $0.371 (Y1), $11,076,422 and $0.923 (Y2), and $12,637,458 and $1.053 (Y3), respectively. One-way sensitivity analyses across both perspectives identified drug costs, selpercatinib market share, incidence of RET, and treatment duration as significant drivers of incremental costs.

CONCLUSIONS:

Three-year incremental PMPM cost estimates suggest a modest impact on payer-budgets associated with introduction of tumor-agnostic selpercatinib treatment.

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of 7-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,6-naphthyridine derivatives as potent inhibitors of rearranged during transfection (RET) and RET solvent-front mutants for overcoming selpercatinib resistance

Article

作者: Wu, Junbo ; An, Zhigang ; Mo, Hanxuan ; Zhuo, Linsheng ; Deng, Xinyu ; Zheng, Chenggong ; Gong, Yi ; Tang, Zishu ; Zhou, Huifang ; Tan, Shuguang

Rearranged during transfection kinase (RET) inhibition has been considered a promising therapeutic approach for treatment of a variety of cancers. However, the clinical therapeutic benefits of the second-generation RET inhibitor selpercatinib are greatly compromised by acquired resistance mediated by solvent-front mutations (e.g., RET^G810 R/S/C). Herein, we report a class of 7-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,6-naphthyridine derivatives as potent RET and RET solvent-front mutant inhibitors for overcoming selpercatinib resistance. The representative compound 20p exhibited excellent in vitro inhibitory activities against solvent-front mutations (RET^G810R, RET^G810S, and RET^G810C) with low nanomolar range (IC₅₀ of 5.7-8.3 nM), which was 15-29-fold more potent than selpercatinib (IC₅₀ of 95.3-244.1 nM). Additionally, 20p exhibited acceptable pharmacokinetic properties with oral bioavailability of 30.4 %. Importantly, 20p exhibited highly impressive antitumor potency in both a Ba/F3-KIF5B-RET^WT-derived xenograft mouse model and a selpercatinib-resistant Ba/F3-KIF5B-RET^G810R-positive mutant xenograft mouse model. Overall, 20p represents a novel and promising drug lead for overcoming RET solvent-front mutation-based resistance to selpercatinib.

2024-12-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Gene-expression profile analysis to disclose diagnostics and therapeutics biomarkers for thyroid carcinoma

Article

作者: Ahmmed, Reaz ; Reza, Md. Selim ; Ajadee, Alvira ; Ali, Md. Ahad ; Reza, Md Selim ; Mollah, Md Manir Hossain ; Islam, Md. Saiful ; Mahmud, Sabkat ; Mollah, Md. Manir Hossain ; Ali, Md Ahad ; Mollah, Md. Nurul Haque ; Mollah, Md Nurul Haque ; Hossen, Md. Bayazid ; Hossen, Md Bayazid ; Islam, Md Saiful

The most frequent endocrine cancer of the head and neck is thyroid carcinoma (THCA). Although there is increasing evidence linking THCA to genetic alterations, the exact molecular mechanism behind this relationship is not yet completely known to the researchers. There is still much to learn about THCA's molecular roots and genetic biomarkers. Though drug therapies are the best choice after metastasis, unfortunately, the majority of the patients progressively develop resistance against the therapeutic drugs after receiving them for a few years. Therefore, multi-targeted different variants of therapeutic drugs may be essential for effective treatment against THCA. To understand molecular mechanisms of THCA development and progression and explore multi-targeted different variants of therapeutic drugs, we detected 80 common differentially expressed genes (cDEGs) between THCA and non-THCA samples from six microarray gene expression datasets using the statistical LIMMA approach. Through protein-protein interaction (PPI) network analysis, we identified the top-ranked eight differentially expressed genes (TIMP1, FN1, THBS1, RUNX2, SHANK2, TOP2A, LRP2, and ACTN1) as the THCA-causing key genes (KGs), where 6 KGs (TIMP1, TOP2A, FN1, ACTN1, RUNX2, THBS1) are upregulated and 2 KGs (LRP2, SHANK2) are downregulated. The expression pattern analysis of KGs with the independent TCGA database by Box plots also confirmed their upregulated and downregulated patterns. The expression analysis of KGs in different stages of THCA development indicated that these KGs might be utilized as early diagnostic and prognostic biomarkers. The pan-cancer analysis of KGs indicated a substantial correlation of KGs with multiple cancers, including THCA. Some transcription factors (TFs) and microRNAs were detected as the key transcriptional and post-transcriptional regulators of KGs using gene regulatory network (GRN) analysis. The enrichment analysis of the cDEGs revealed several key molecular functions, biological processes, cellular components, and pathways significantly associated with THCA. These findings highlight critical mechanisms influenced by the identified key genes (KGs), providing deeper insight into their roles in THCA development. Then we detected 6 repurposable drug molecules (Entrectinib, Imatinib, Ponatinib, Sorafenib, Retevmo, and Pazopanib) by molecular docking with KGs-mediated receptor proteins, ADME/T analysis, and cross-validation with the independent receptors. Therefore, these findings might be useful resources for wet lab researchers and clinicians to consider an effective treatment strategy against THCA.

545

项与塞普替尼相关的新闻（医药）

2024-11-13

·癌度

抗癌新药SY-5007首次人体临床试验数据报道，治疗多种肿瘤产生积极疗效！

由于肿瘤这一疾病的本质是人体细胞基因发生了突变，对于比较常见的肺癌来说，尽管EGFR和ALK的突变频率很高，但是还有其他的驱动基因突变也会导致肺癌的发生，此外其他类型的肿瘤也存在驱动基因突变，今天我们就以RET这个基因突变来说。RET基因所参与的信号通路对于人体正常细胞的迁移、增殖、存活和分化至关重要，如果RET基因突变，会促进细胞生长失控、抗凋亡，并导致肿瘤的发生和转移。对于非小细胞肺癌存在1%到2%的概率有RET基因突变，在髓样甲状腺癌大概有50%存在RET基因突变，乳头状甲状腺癌则有10%到20%存在RET基因突变。针对RET基因突变目前有几款靶向药，包括卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼和索拉非尼，但是这些药物都是多个靶点，所以尽管有一定疗效但临床获益不大。而且会出现剂量限制性脱靶毒性，比如高血压和腹泻，这些影响了患者的生活质量和治疗方案的依从性。最近selpercatinib和pralsetinib的出现部分解决了上述问题，这两款药都获得了美国FDA的批准。今天给大家介绍的SY-5007也是一款RET靶向药，相关的临床研究表明SY-5007的强抑制效力、高选择性，且能减少脱靶毒性，能克服早期治疗的耐药机制。下面就是这款药的一期人体临床试验数据。参考文献刊例图 1、靶向RET的药物SY-5007疗效显著这项临床试验共计招募了122名患者，其中17名患者参加了剂量递增阶段的临床试验，105名患者参加了剂量扩展阶段的临床试验。入组的患者有91名非小细胞肺癌、23名甲状腺髓样癌、7名甲状腺乳头状癌、1名胃癌。 SY-5007的治疗应答率结果如上图所示，在116名可评估疗效的患者中，总体的治疗应答率为57.8%（可评估肿瘤病灶缩小超过30%），如果患者之前没有使用任何治疗则治疗应答率为70%，如果是之前接受过治疗则SY-5007的治疗应答率为51.3%。中位无进展生存时间为21.1个月，如果通过血液样本检测到RET基因突变，则治疗应答率为57.4%，中位无进展生存时间为13.8个月。总体上来说SY-5007的耐受性良好，对于存储RET基因突变的实体瘤患者显示出良好的疗效。 2、启发和讨论上面的内容给大家介绍了一款RET的靶向药SY-5007，通过上面的这个内容，我们可以了解到的信息是很多实体瘤存在RET基因融合突变，注意RET基因的突变形式是与其他基因发生融合，而不是点突变。存在RET基因融合突变的患者目前可以获得的靶向治疗机会还是比较多的，如果存在RET基因的突变，则尽量使用目前美国FDA批准的两款药selpercatinib和pralsetinib，而不是使用一些泛靶点的靶向药，以避免相关的不良反应。此外大家可以关注今天给大家介绍的RET靶向药SY-5007，如果基因检测存在RET基因融合突变，可以考虑联系癌度，参加这类靶向药的临床试验，以争取免费使用靶向药的治疗机会。癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。参考文献： Wei Li, et al, First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors, Signal Transduction and Targeted Therapy volume (2024). 往期推荐抗癌病毒治疗在脑瘤试验中显示出希望，有患者可见病灶消失！遗憾！免疫治疗药物度伐利尤单抗治疗PD-L1高表达肺癌，未能改善总生存时间！最新临床研究：强效新疗法使晚期乳腺癌的无进展生存期翻倍！说癌论道：为什么有些癌症不应该被视作癌症？

临床结果基因疗法

2024-11-07

·今日头条

突发！台湾著名女星自曝患癌，“温柔癌”≠无害

据“明报新闻网”2024年11月7日报道，现年49岁的台湾著名徐姓女星，确诊患癌噩耗。她于今年初确诊甲状腺癌0期，幸运的是，由于发现及时且分期较早，在紧急手术后，目前情况已受控。虽然在手术后失声近3个月，但她在伤口愈合后，随即进行喉咙复健，并积极接受物理治疗、训练肌肉及发声练习，现正在慢慢恢复健康，且状态良好。在癌症的大家族中，甲状腺癌受到了越来越多的关注，它就像一个隐藏在暗处的对手，对人们的健康构成威胁，但随着医学的发展，我们对它的认识和应对能力也在不断提高。尤其随着分子靶向药的迅速发展，已有多款治疗甲状腺癌的靶向药相继问世，为越来越多的甲状腺癌患者带来了康复的曙光！ ▲图源“news.mingpao”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除一、“温柔的”甲状腺癌≠无害，也可能致命甲状腺，这个位于颈部前方、形似蝴蝶的内分泌器官，虽然体积不大，但对人体的新陈代谢、生长发育等生理过程有着至关重要的作用。而甲状腺癌，就是一种起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，也是头颈部最为常见的恶性肿瘤。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速。甲状腺癌早期一般可能会先出现颈部结节或肿块，但多数可能不明显而容易被忽略。随着病情发展，可能引起颈部甲状腺周围疼痛、淋巴结肿大、声音嘶哑、吞咽困难、呼吸困难等症状。甲状腺癌主要有几种类型，包括髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、未分化甲状腺癌等。甲状腺癌主要以手术切除为主，还可辅以放射治疗、靶向治疗等方式。尤其是近年年，随着分子靶向药物和免疫治疗的迅速发展，为甲状腺癌患者提供了新的治疗选择。二、多款靶向药问世，为甲状腺癌患者带来曙光（一）拉罗替尼：83%患者肿瘤显著缩小甚至消失！拉罗替尼（larotrectinib，Vitrakvi®）是全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药，于2022年4月13日，获得中国国家药品监督管理局批准并正式上市，用于治疗成人和儿童NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。该药的最大优势在于，它是一款针对特定基因突变，而非针对特定癌症种类的抗癌新药，这也意味着它对25种存在NTRK融合的癌症均有效，包括甲状腺癌（11%）、肺癌（10%）、结直肠癌（7%）、婴儿纤维肉瘤（18%）等。近期，公布了拉罗替尼治疗难治性甲状腺癌的惊艳临床数据。本次研究共入组184例非髓性晚期甲状腺癌患者，对其进行NTRK基因融合检测后发现，4%为NTRK融合阳性。其中4例NTRK1、2例NTRK3基因融合的难治性甲状腺癌患者，入组接受拉罗替尼治疗。结果显示：从TRK抑制剂治疗伊始，中位无进展生存期（PFS）长达23个月（详见下图）。客观缓解率（ORR）高达83% ，其中 2例患者更是幸运地获得了完全缓解（CR）。 ▲图源“SPRINGER NATURE Link”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除案例分析值得一提的是，其中一例67岁的甲状腺滤泡癌患者，既往曾接受氢化可的松+乐伐替尼等治疗效果不佳，病情持续进展，并出现了肺、肝脏、淋巴结转移。为寻求更有效的治疗方案，该患者进行了全基因组测序，并惊喜的发现存在SQSTM1/NTRK3基因融合，这也意味着该患者有拉罗替尼治疗的条件。幸运的是，她在接受拉罗替尼治疗仅4周，Tg就降至1690 ng/mL 。在拉罗替尼治疗30个月时，该患者播散性肝转移转移性病灶显著缩小，达到部分缓解（PR）（详见下图）。 ▼该患者接受拉罗替尼治疗前后影像学对比 ▲图源“SPRINGER NATURE Link”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注： ①图b：脑部MRI显示，在仑伐替尼治疗期间，出现新的垂体转移； ②图c：肝脏MRI显示，在仑伐替尼治疗期间，出现播散性肝转移性； ③图d：在拉罗替尼治疗过程中，肿瘤显著缩小； ④图e：拉罗替尼治疗后，放射学随访显示肝转移瘤达到部分缓解（PR）。（二）塞尔帕替尼：无进展生存率超86% 塞尔帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）是一款首创、高选择性、强效且可穿透大脑的 RET 激酶抑制剂。2024 年 9 月 27 日，获得美国FDA批准，用于治疗RET 突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌。本次获批主要是基于一项3 期 LIBRETTO-531临床试验 (NCT04211337) 的惊艳数据。该研究共入组291例晚期或转移性甲状腺髓样癌患者，将其随机分为两组，即selpercatinib组（接受塞尔帕替尼治疗）、对照组（接受卡博替尼或凡德他尼治疗），经过12个月的中位随访，结果显示： 1、中位无进展生存期（PFS）：疾病进展或死亡风险降低了72% ， 12个月PFS率分别为86.8%（selpercatinib组） vs 65.7%（对照组）（详见下图）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、总缓解率：总缓解率分别为69.4% （selpercatinib组） vs 38.8%（对照组）。综上，对RET突变型髓样甲状腺癌患者，Selpercatinib治疗，可带来比卡博替尼或凡德他尼更长的无进展生存期和无治疗失败生存期。三、小编寄语甲状腺癌就像一个狡猾的“潜伏者”，生长相对缓慢，在早期可能没有明显的症状，往往在体检时偶然被发现。其治疗和预后取决于癌症的类型和发现的时期，如果能早期发现、并及时治疗对提高患者生存率至关重要。随着医学研究的进展，靶向治疗和免疫治疗等新型治疗手段，为甲状腺癌患者提供了更多的治疗选择，只要不放弃希望、积极配合治疗，我们有信心战胜病魔！如果您还想了解甲状腺癌治疗的更多讯息，可将治疗经历、影像学及近期病理检查结果，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。四、参考资料 [1]Koehler V F,et al.NTRK fusion events and targeted treatment of advanced radioiodine refractory thyroid cancer[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2023, 149(15): 14035-14043. https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1007/s00432-023-05134-x\ [2]Hadoux J,et al.Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(20): 1851-1861. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2309719 [3]https://news.mingpao.com/pns/%E5%A8%9B%E6%A8%82/article/20241107/s00016/1730911286110/49%E6%AD%B2%E5%BE%90%E8%8B%A5%E7%91%84%E6%82%A3%E7%94%B2%E7%8B%80%E8%85%BA%E7%99%8C-%E5%85%AC%E9%96%8B%E8%BF%91%E7%85%A7%E5%A0%B1%E5%B9%B3%E5%AE%89-%E6%88%91%E7%8F%BE%E5%9C%A8%E5%BE%88%E5%A5%BD [4]https://www.onclive.com/view/fda-approves-selpercatinib-for-ret-fusion-positive-medullary-thyroid-cancer 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

免疫疗法放射疗法

2024-11-05

·精准药物

【Nature子刊】RET抑制剂SY-5007在晚期RET改变实体瘤患者的1期研究进展

【导读】致癌RET改变是多种癌症中重要的、与组织无关的治疗靶点。团队在RET突变的实体瘤患者中对SY-5007进行了首次人体1期研究，SY-5007是一种有效的选择性RET抑制剂。在116例疗效可评估的患者中，总客观缓解率（ORR）为57.8%，初治患者为70.0%，既往接受过治疗的患者为51.3%。中位无进展生存期（PFS）为21.1个月。无论肿瘤类型和既往治疗如何，均观察到疗效。 2024年11月4日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“First-in-human, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of a RET inhibitor SY-5007 in patients with advanced RET-altered solid tumors”的研究论文。研究结果表明，SY-5007耐受性良好，并在RET突变的实体瘤患者中显示出有希望的疗效。连续ctDNA监测可能会揭示治疗反应和潜在的耐药机制。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02006-9 RET与非小细胞肺癌 01 转染过程中的REranked（RET）基因编码，是一种重要的跨膜受体酪氨酸激酶，该激酶在各种生理过程中起着至关重要的作用。通过体细胞基因改变（例如，融合和激活突变）对RET的失调，可导致其组成型激活，从而导致下游信号转导激活增强。这种持续激活过度激活下游信号传导，促进不受控制的细胞生长、对细胞凋亡的抵抗，并最终导致肿瘤发生和转移。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，大约1-2%的病例发现RET融合。这些融合通常是由于RET基因与其他基因（如KIF5B、CCDC6和NCOA4）并列而产生的，从而产生具有组成型激酶活性的融合蛋白。这种持续激活促进了细胞增殖、存活和侵袭的增加，导致RET融合阳性NSCLC的侵袭性。这种融合标志着一种独特的分子亚型，与不良临床结局和侵袭性肿瘤行为相关。 SY-5007是一种新型的ATP竞争性小分子抑制剂，选择性靶向RET。SY-5007的强抑制效力、广谱RET抑制和高选择性，表明它可以增强RET抑制效果，同时最大限度地减少脱靶毒性，并克服早期治疗观察到的耐药机制。SY-5007的开发可以拓宽治疗选择，为RET突变的肿瘤患者，提供一种新的有效治疗途径并改善临床结果。在这项研究中，团队介绍了SY-5007在RET突变实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性，这些研究来自一项首次人体、多中心、开放标签、1期剂量递增和剂量扩展研究。安全性 02 在数据截止日期，所有患者都接受了至少1剂SY-5007。未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。共有96.7%（118/122）的患者经历了至少1次治疗相关不良事件（TRAE）。发生率≥50%的TRAEs ，包括天冬氨酸氨基转移酶升高（AST，69.7%）、丙氨酸氨基转移酶升（ALT，56.6%）、腹泻（54.1%）和中性粒细胞减少症（54.1%），所有这些都可以通过适当停止治疗来逆转。57.4%（70/122）的患者发生≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAEs（发生率≥5%）是高血压（22.1%）、腹泻（16.4%）、高甘油三酯血症（6.6%）和中性粒细胞减少症（6.6%）。分别在56例（45.9%）和29例（23.8%）患者中，观察到TRAE诱导的剂量中断和减少。导致剂量中断的最常见TRAEs（发生率≥5%）是高血压（12.3%）和腹泻（10.7%）。高血压（5.7%）是剂量减少的主要原因。2例（1.6%）患者因1例药疹和1例外周动脉血栓形成而停药。13例（10.7%）患者发生治疗相关的严重不良事件（TRSAE），未报告与治疗相关的死亡。 1期试验中，接受SY-5007的患者最常见的TRAEs（≥15%）疗效 03 在64例可评估的NSCLC患者中，SY-5007的ORR为64.1%（41/64，95%CI 51.1-75.7%）和96.9%的DCR（62/64，95%CI 89.2-99.6%）。中位TTR为2.75个月（95%CI 1.01-2.89），中位DoR为13.0个月（95%CI 9.26-NE）。中位PFS为15.4个月（95%CI 10.1-NE），26.6%的患者出现进展或死亡。估计的6个月和12个月PFS率，分别为89.6%（95%CI 78.2-95.2%）和67.5%（95%CI 48.3-80.8%）。SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出显著的抗肿瘤疗效，ORR分别为71.4%（20/28，95%CI 51.3-86.8%）和58.3%（21/36，95%CI 40.8-74.5%），DCR为100.0%（28/28，95%CI 87.7-100.0%）和94.4%（34/36，95%CI 81.3-99.3%）。所有23例RET突变MTC患者和7例RET融合阳性PTC患者，在RP2D接受SY-5007治疗，均可用于疗效评估，显示ORR为52.2%（12/23，95%CI 30.6-73.2%）和42.9%（3/7，95%CI 9.9-81.6%），DCR分别为91.3%（21/23，95%CI 72.0-98.9%）和100.0%（7/7， 95%CI 59.0-100.0%）。在MTC患者6.44个月（95%CI 4.60-8.37）和PTC患者6.67个月（95%CI 2.79-8.37）的中位随访期间，均未达到中位DoR和PFS，估计的12个月PFS率为85.2%（95%CI 60.5-95.0%）MTC和100.0%（95%CI 100.0-100.0%）PTC。此外，SY-5007在初治和既往治疗患者中均表现出抗肿瘤疗效，MTC患者的ORR分别为75.0%（6/8，95%CI 34.9-96.8%）和40%（6/15，95%CI 16.3-67.7%），PTC患者的ORR分别为0.0%（0/1，95%CI 0.0-97.5%）和50.0%（3/6，95% CI 11.8-88.2%）。 SY-5007在3例基线可测量的中枢神经系统（CNS）转移的可评估患者中，表现出显著的颅内抗肿瘤疗效。根据神经肿瘤学脑转移反应（RANO-BM）标准评估，颅内ORR为66.7%（2/3，95%CI 9.4-99.2%），DCR为100.0%（3/3， 95%CI 29.2-100.0%）。在一项涉及1名63岁男性NSCLC患者KIF5B-RE 融合的病例报告中，基线时10.8mm颅内病灶在160mgBID的SY-5007治疗4周后减少了40.7%，在12周后减少了56.5%，强调了SY-5007有希望的颅内疗效。评估正在进行中，以更全面地了解其颅内疗效。 SY-5007治疗RET突变实体瘤患者的疗效总结 04 1. 安全性评估：57.4%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的包括高血压、腹泻、高甘油三酯血症和中性粒细胞减少症。与selpercatinib和pralsetinib相比，SY-5007显示出独特的安全性和相当的AE发生率。 2. 疗效评估：SY-5007在RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出有希望的临床活性，无论融合伴侣和既往MKI暴露如何；在RET融合阳性NSCLC中，初治患者的客观反应率（ORR）为71.4%，既往接受过治疗的患者为58.3%，与pralsetinib和selpercatinib相当；中位随访8.28个月，中位持续反应时间（DoR）为19.9个月，中位无进展生存期（PFS）为21.1个月。 3. 特殊人群疗效：在RET改变的甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，SY-5007显示出显著的疗效，尽管入组患者数量有限。 4. 联合治疗潜力：SY-5007作为联合治疗的候选药物，特别适合与化疗和放疗相结合，用于辅助和巩固治疗。 5. 生物标志物分析：在ctDNA可检测RET改变的患者中，SY-5007显示出57.4%的ORR，支持在这类患者中进一步研究SY-5007。 6. 耐药机制：纵向ctDNA分析显示，没有靶向RET耐药突变，而是观察到脱靶耐药机制，如旁路通路激活和DNA修复失调。 7. 未来研究方向：基于1期研究的积极结果，已经启动关键的2期研究，以进一步评估SY-5007在RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。参考资料： 1.Belli, C. et al. Progresses Toward Precision Medicine in RET-altered Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 26, 6102–6111 (2020). 2.Mulligan, L. M. RET revisited: expanding the oncogenic portfolio. Nat. Rev. Cancer 14, 173–186 (2014). 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床结果临床2期

100 项与塞普替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11713	塞普替尼	L01XE	DB15685

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

登录

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
RET融合阳性实体瘤	美国	Loxo Oncology, Inc.	2024-04-10
转移性非小细胞肺癌	美国	Loxo Oncology, Inc.	2022-09-21
转移性实体瘤	美国	Loxo Oncology, Inc.	2022-09-21
甲状腺髓样癌	美国	Loxo Oncology, Inc.	2022-09-21
RET融合阳性非小细胞肺癌	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性非小细胞肺癌	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性非小细胞肺癌	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性非小细胞肺癌	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
非小细胞肺癌	美国	Loxo Oncology, Inc.	2020-05-08
RET突变阳性甲状腺髓样癌	美国	Loxo Oncology, Inc.	2020-05-08
甲状腺癌	美国	Loxo Oncology, Inc.	2020-05-08

未上市

10 条进展最快的记录,

登录

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	丹麦	Eli Lilly & Co.	2021-12-20

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05338502 (CTgov)	临床1期	-	20	Selpercatinib+Ranitidine (150 mg Ranitidine Dosed With 160 mg Selpercatinib)	衊鑰夢鑰醖膚憲選襯構(醖構顧製獵鹹築鏇醖壓) = 廠繭繭醖衊網衊鑰壓襯鏇鏇顧鬱觸壓餘構壓積 (繭遞構鑰夢膚鏇鏇製襯, 簾淵窪鹹膚觸製選顧廠 ~ 獵蓋廠遞鏇醖築繭顧窪) 更多	-	2024-10-30
				Selpercatinib+Omeprazole (40 mg Omeprazole Dosed With 160 mg Selpercatinib)	衊鑰夢鑰醖膚憲選襯構(醖構顧製獵鹹築鏇醖壓) = 構構齋鹹顧衊糧遞齋膚鏇鏇顧鬱觸壓餘構壓積 (繭遞構鑰夢膚鏇鏇製襯, 鹽淵遞廠積製蓋遞積簾 ~ 網餘範範鑰願淵遞製鹹) 更多
NCT03157128 (LIBRETTO-001, ESMO2024)	临床1/2期	非小细胞肺癌 \| 甲状腺髓样癌	115	Selpercatinib	遞願襯鬱廠餘鹹淵憲範(網壓廠遞襯構窪範夢願) = 鏇夢獵願觸憲顧簾繭鑰壓衊齋簾製膚齋鹽餘遞 (願壓簾窪夢壓選網襯夢, 4 ~ 40)	积极	2024-09-14
				Placebo	遞願襯鬱廠餘鹹淵憲範(網壓廠遞襯構窪範夢願) = 獵糧製觸簾網鹽獵鬱鏇壓衊齋簾製膚齋鹽餘遞 (願壓簾窪夢壓選網襯夢 )
NCT04194944 \| NCT03157128 (LIBRETTO-431, WCLC2024) 人工标引	N/A	RET融合阳性非小细胞肺癌 RET+	415	Selpercatinib (KIF5B-RET)	製願衊艱鹹襯願簾顧鏇(觸鹽膚遞觸選鬱構顧構) = 製廠選積願顧艱醖齋鏇蓋鹹鹽蓋鹽齋齋製顧顧 (範鹽構艱繭淵鬱顧窪築, 59.6 ~ 70.7) 更多	积极	2024-09-08
				Selpercatinib (KIF5B-RET + Prior Treatment)	製願衊艱鹹襯願簾顧鏇(觸鹽膚遞觸選鬱構顧構) = 積顧積鏇壓選衊鑰壓廠蓋鹹鹽蓋鹽齋齋製顧顧 (範鹽構艱繭淵鬱顧窪築, 46.0 ~ 61.1)
WCLC2024	N/A	非小细胞肺癌一线 RET fusion-positive	504	Selpercatinib 160 mg twice daily	衊淵製鏇鏇願壓鬱淵築(鏇壓鹹築艱蓋網廠窪鑰) = Aspartate and alanine aminotransferase elevation were the most common adverse events leading to dose adjustments 積願選範窪簾憲範簾艱 (廠範淵糧壓獵壓廠廠夢 ) 更多	积极	2024-09-08
NCT03157128 (LIBRETTO-001, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	RET融合阳性甲状腺癌 \| RET突变阳性甲状腺髓样癌 RET Fusion \| RET Mutation	390	Selpercatinib (medullary thyroid cancer + cabozantinib/vandetanib-naïve)	鏇淵艱繭醖窪築襯願壓(淵蓋願遞糧範網積觸簾) = 糧構鹽選觸艱獵構鹽糧憲齋遞醖獵壓蓋遞艱顧 (築壓夢築餘構糧觸淵顧 ) 更多	积极	2024-08-02
				Selpercatinib (thyroid cancer + treatment-naïve)	鏇淵艱繭醖窪築襯願壓(淵蓋願遞糧範網積觸簾) = 築糧齋願衊願鹽獵淵鹹憲齋遞醖獵壓蓋遞艱顧 (築壓夢築餘構糧觸淵顧 ) 更多
NCT03899792 (LIBRETTO-121, FDA) 人工标引	临床1/2期	甲状腺癌转移 \| 实体瘤 \| 甲状腺癌 RET Fusion \| RET Mutation	25	Selpercatinib 92 mg/m2	鬱廠鹽簾築憲壓鬱積獵(簾鹽築觸顧顧簾繭積簾) = 鬱簾餘願積鏇鏇築獵繭積壓簾襯鑰醖觸觸廠蓋 (餘網網膚襯觸網膚餘膚, 28 ~ 69) 更多	积极	2024-06-29
				Selpercatinib 92 mg/m2 (MTC)	鬱廠鹽簾築憲壓鬱積獵(簾鹽築觸顧顧簾繭積簾) = 網夢糧獵廠膚網鑰鏇膚積壓簾襯鑰醖觸觸廠蓋 (餘網網膚襯觸網膚餘膚, 18 ~ 71) 更多
NCT04194944 (phase 3 \| LIBRETTO-431, CTgov)	临床3期	RET融合阳性非小细胞肺癌	261	Selpercatinib (TRT A) (Selpercatinib (TRT A))	餘醖築鹹範醖構獵範膚(顧壓鑰醖窪壓夢繭顧糧) = 淵鹹繭顧襯觸鏇築範廠構願鑰醖網築襯願廠鬱 (鏇觸簾襯壓壓夢衊觸網, 憲糧範獵糧鑰遞構淵淵 ~ 簾遞繭膚鏇窪餘製糧網) 更多	-	2024-06-20
				Platinum+Pembrolizumab+Pemetrexed (Pemetrexed and Platinum With Pembrolizumab (TRT B))	餘醖築鹹範醖構獵範膚(顧壓鑰醖窪壓夢繭顧糧) = 顧簾築糧廠鹽選鹹觸衊構願鑰醖網築襯願廠鬱 (鏇觸簾襯壓壓夢衊觸網, 製餘醖膚衊廠鬱衊壓鬱 ~ 遞壓衊糧鬱衊壓簾積艱) 更多
NCT04211337 (LIBRETTO-531, CTgov)	临床3期	RET突变阳性甲状腺髓样癌	291	Selpercatinib (Selpercatinib - Treatment A (TRT A))	壓遞蓋衊窪選簾膚廠餘(選鑰簾糧顧鏇糧醖窪遞) = 衊蓋構顧鏇鏇鑰顧鹹築鏇範壓願鏇鹹積鹹鏇觸 (選繭鹽範醖艱餘構繭繭, 窪淵鑰憲顧鏇壓觸選餘 ~ 積衊鹹顧糧廠衊繭顧範) 更多	-	2024-06-13
				Vandetanib+Cabozantinib (Cabozantinib or Vandetanib - Treatment B (TRT B))	壓遞蓋衊窪選簾膚廠餘(選鑰簾糧顧鏇糧醖窪遞) = 鏇積淵網鬱鬱鏇窪蓋壓鏇範壓願鏇鹹積鹹鏇觸 (選繭鹽範醖艱餘構繭繭, 衊壓壓範蓋鹽簾構觸憲 ~ 顧蓋鹽鹹衊憲鹽壓築鹽) 更多
NCT04194944 (LIBRETTO-431, ASCO2024) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌一线 RET Fusion	212	Selpercatinib	顧夢夢衊夢獵窪衊襯壓(壓窪簾餘糧艱範願遞膚) = 積壓夢構壓鹹糧鬱鬱鏇簾願獵網遞顧衊醖齋願 (鬱顧網憲製醖選觸鹽遞 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03899792 (LIBRETTO-121, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	RET突变实体瘤	27	selpercatinib	齋鹽積網簾築糧觸鹽醖(鹹糧襯淵觸夢繭壓遞蓋) = 醖鑰製製製夢壓餘觸蓋願廠積構鑰網蓋範築夢 (顧網積繭獵夢觸艱構願 ) 更多	积极	2024-05-24
				selpercatinib (MTC)	選顧襯範鏇鹽簾遞餘範(築鏇衊夢範顧築獵鏇鑰) = 製積積衊壓蓋廠壓鑰膚積築糧範膚鑰繭獵廠顧 (淵膚廠艱繭願鏇鑰選築 ) 更多