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每个理想主义的年代，人们只需要一本书、一场爱情，即可奔赴远方。记录福泰制药（Vertex）传奇创业史的《十亿美元分子》，在中国出版适逢创新药的初起年代，Biotech的海归科学家和热血青年人手一本，都憧憬着美好的未来。现在，理想基本被浇灭了。福泰制药最初尝试通过解析FK-506的靶点蛋白FKBP来设计选择性更强的靶向分子，并忽悠日本人投资3000万美元，最终这个潜在十亿美元分子未能成功，创始人博格也未能熬到天亮，与乔布斯一样，“在自己亲手创立的公司被逼退休”。然而，福泰制药的结局仍然是Biopharma，创新环境足够宽松，给22年的时间来产生首个十亿美元分子，给29年的时间来正式摆脱亏损。无论22年或29年对中国Biotech都是不可能的奢侈。在现有条件下，国内创新药市场无法产生十亿美元分子，Biotech依靠产品销售，不是盈利撑不起，而是买彩票更有性价比。福泰制药绕开所有竞争拥挤的赛道，是差异化创新的最理想标杆。4月中旬，福泰制药49亿美元布局IgA肾病，非阿片类止痛药VX-548申报上市冲击千亿美元市场，均在未满足临床需求领域掀起巨浪。福泰制药超越BMS，跻身千亿美元市值俱乐部不是没有原因的。福泰制药作为伴随中国创新药成长的模板，我们对其了解越多，越感到绝望。福泰制药临床产品组合01 一长串失败按照我们的经验，福泰制药是活不下来的，其成长过程充斥着一长串失败。福泰制药成立于1989年，仅有一个“基于结构设计分子”模糊理念，创始人博格迎合华尔街喜好，以讲故事来融资及聚拢科学家团队，让这家Biotech显得更加不靠谱。首个开发项目扑街。免疫抑制剂FK-506是一种天然产物但副作用很强，福泰制药希望合成出一种具有较小毒性的新分子，却找错靶点，后来基于正确的靶点蛋白设计合成VX-563，由于毒性太高，最终项目于1995年正式中止。前两款上市产品扑街。HIV药物安普那韦和福沙那韦分别于1999年和2003年获批上市，但商业化未成功。安普那韦1995年2月正式进入临床，这是福泰制药成立6年后首个进入临床阶段的分子，项目推进缓慢，在同类药物中第5个获得批准。2008年，福泰制药彻底退出HIV领域。终于等来重磅产品，还是扑街。治疗慢性丙肝的特拉匹韦于2011年上市，当年收入9亿美元以上，使公司首次实现短暂的盈亏平衡，2012年销售峰值11.62亿美元，终于产生首个十亿美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神药，特拉匹韦的生命周期被快速终结，2014年收入仅有0.2亿美元。福泰制药IPO募资仅2700万美元，早期研发的不确定性，加上时运不济，坟头草本已三尺，但创新环境总是给机会。福泰制药前后10次累计融资25亿美元，反讽的是大部分依靠“看上去很美但最终失败”的管线来讲故事。福泰制药还通过逾30次BD来弥补资金或管线的断档。终于熬到春暖花开。首款治疗CF（囊性纤维化）的药物Kalydeco于2012年获批上市，随后公司快速迭代，陆续推出升级的二联疗法Orkambi和Symdeko，以及三联疗法Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至90%。福泰制药2018年净利润21亿美元，同比增长约700%，正式进入稳定盈利期，此时距公司成立已过去29年，距博格退休已过去10年。当时CF治疗完全处于空白，是福泰制药能够成功的一块基石，而罕见病药物的合理定价是另一块基石，三联疗法Trikafta年治疗费用高达30万美元，而且大概率终身服药。Trikafta在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元。没法借鉴，唯一能借鉴的可能是BD。中国Biotech只剩对外BD一条坦途。02 差异化最理想标杆为深入理解福泰制药的高度差异化研发布局，我们来看其本月的两个大动作。4月11日，福泰制药宣布以49亿美元收购Alpine，获得的核心管线Povetacicept为一款突变TACI-Fc融合蛋白，与荣昌生物泰它西普为同类药物，目前该药进展最快的适应症为IgA肾病，预计2024H2将启动III期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。Povetacicept的IgA肾病临床II期取得积极数据，80mg组患者的蛋白尿得到有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。据华创新药，IgA肾病患病人数，美国约为12-15万人，中国约为500万人，患者群体庞大。IgA肾病一般发病于35岁以下人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿。IgA肾病病人相较于其他慢病病人年轻，并且肾衰风险极高，相较是有支付能力保障的高价值赛道，超过80%的确诊患者年龄为18~44岁，表现出接受创新疗法的强烈意愿。IgA肾病还可能影响青壮年生育能力，患者对安全有效的治疗方法具备积极的支付意愿。在nefecon和sparsentan分别于2021年、2023年在美国加速获批之前，IgA肾病缺少可逆转肾功能衰退的新型靶向药物。中国在IgA肾病领域布局最强的Biotech信瑞诺医药（2023年7月报道），今年1月被诺华制药全资收购。4月18日，福泰制药宣布递交非成瘾性高效镇痛药物VX-548滚动上市申请，其意义重大，可能带来一场医学革命。2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿，疼痛市场有潜力成为下一个减肥药市场。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。VX-548是一种选择性钠离子通道NaV1.8抑制剂，与阿片类药物不同，其不作用于大脑，只对周围神经起作用，因而有望避免成瘾。国内Nav1.8抑制剂布局，进展较快的是恒瑞医药HRS4800，处于临床II期，济民可信JMKX000623处于临床I期。费米子科技/健康元FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，去年10月向CDE递交IND申请。03 有没有创新的土壤这个周末，神州细胞年销售额17.8亿元的重组八因子卷入注水疑云，从而让国产创新药2023年明星单品仅剩一根独苗——艾力斯三代EGFR抑制剂伏美替尼。神州细胞财报被发现2023年捐赠药品及资金合计达到4亿元，重组八因子产品安佳因上市后，公司与公益组织合作，实施从资金到药品的全方位患者援助。神州细胞在财报经营风险里也提到“医药企业通常面临更为复杂的业务合规要求，内容涉及学术会议、慈善捐赠、市场推广、商业流通等，风险存在于商业贿赂、税务、药品质量安全及环保等多个领域。”据健识局调研发现，在很多地区，“安佳因”打着“零自付”的口号，通过多项额外援助抢占市场，血友病患者基本不用自己花钱。如果捐赠金额与销售收入比例挂钩，慈善捐赠的性质将变得可疑。无论如何，Biotech的创新药单品在2023年普遍遇到销售瓶颈。随着创新药商业化在今年大爆发，前景将更不乐观。2023年首次申报上市的国产创新药数量为65个（不含疫苗和中药），远超往年20余项NDA数量。根据新药上市审批周期，这65款国产创新药大部分有望于2024 年逐步上市。此时，对照海外经验，可能要思考我们到底有没有支持创新药进一步发展的土壤？再生元1991年上市时也被认为是一家荒唐的公司，成立仅3年，就带着正确的故事冲进了资本市场：他们在研究最时髦的疾病——阿尔茨海默病。长达20年无产品销售，2008年首款药物列洛西普终于获批上市，但商业化并没有成功。福泰制药、再生元的成长过程充斥着混乱与泡沫，在长时间内都不是靠谱的企业，但这正好说明创新不能被计划，在本质上应由市场自发进行创新资源配置。没法借鉴。未盈利科技企业IPO，需要充分论证持续经营能力、披露预计实现盈利情况。如果具备持续经营能力，还有IPO的紧迫性吗？福泰制药、再生元的成功，还说明生物科技的创新规律是，超级大单品要为既往无数的失败买单，也要支撑下一波可能失败无数次的研发，大单品合理定价，才能形成创新循环。福泰制药、再生元的经历，也从侧面解释为何国内创新药企必然卷？因为没有时间、资金让你反复试错，fast-follow策略风险更低、效率更高，先活下来再说。只做me-too药物，也能基本满足临床需求，我们的企业分享海外生物技术外溢的正外部性，既省钱又没有风险，多好。但脖子还好吗？

能从罕见病Biotech中奇迹生还、走出来的Biopharma，能在五次周期震荡中活下来、且愈发活得漂亮，的确是罕见。冷！资本下行周期，也直接影响了药企二级市场的表现，杀估值屡见不鲜，不少药企一片跌声。这一幕不仅发生在Biotech身上，还有以药明生物为代表的CXO同样领衔暴跌，MNC亦受到波及，如宇宙大药厂辉瑞跌出前十，拜耳市值直接腰斩……可就在如此不利的情形下，福泰制药凭借黑马之势冲出了层层加码的寒冷地窟，闯进了千亿市值俱乐部，而今市值已超过BMS、吉利德、GSK。在一片哀声中，它凭什么逆势上涨？成功的秘诀是什么？福泰制药凭何逆势突破千亿市值？在大雪纷飞的12月，一片沉寂中，福泰制药却双重喜报加身。第一桩喜事——自家CRISPR基因编辑疗法Casgevy成为全球首个获批的基因编辑疗法，并接连在英美获批上市。先是11月中旬，英国MHRA批准Casgevy适用于12岁以上的镰状细胞病患者以及输血依赖性β地中海贫血症患者；仅一个月后，该疗法再次获得FDA批准。这一突破性进展成为了制药史上的里程碑事件。对于产业界来说，即使伴随着高定价的疑问，但是其科学价值足以被证明。尤其在英国刚获批之时，该公司股价大涨28%。实际上，Casgevy是由福泰制药和“CRISPR技术三巨头”之一CRISPR Therapeutics共同研发。根据此前双方签订的协议，福泰制药将领导Casgevy的全球开发、生产和推广。而翻开过往福泰制药和CRISPR长达约10年的合作，便见证了Casgevy的一路成长。CRISPR技术从最初发现其在真核细胞中的应用，到开发出首个获得批准的基因编辑药物Casgevy，花费约10年时间，甚至被业界评论为该疗法发展几乎突破了科学研究从原创基础研究到临床应用的时间界限。另有分析师预测，福泰制药到2028年将通过该疗法获得12亿美元的收入。不过，基因疗法的高定价始终困扰着“可及性”这一大问题。第二桩喜事——福泰制药重磅新型镇痛药VX-548二期临床试验成功。当日，福泰制药股价便大涨13%，创下了自上市以来的最高纪录，成为千亿俱乐部一员。而今，福泰制药的市值已经超过百时美施贵宝、吉利德、GSK等。之所以如此受市场青睐，一方面大家“苦”于现有镇痛药物的弊端久矣。实际上，常用的镇痛药物包括非甾体抗炎药和阿片类镇痛药物，但是因为非甾体抗炎药疗效存在天花板效应，而阿片类镇痛药则普遍存在成瘾性问题，这加速大家对新疗法的急切之心。自然而然，在镇痛领域，疗效显著的无成瘾性药物是未来的研发热点，Nav1.8抑制剂则成为了其中最有潜力的靶点之一。福泰制药VX-548本就是全球进展最快的Nav1.8抑制剂，一路走来便备受关注，早前还曾被FDA 授予突破性疗法认定。随着此次治疗疼痛性糖尿病周围神经病变（DPN）的二期临床达到主要终点，在治疗12周显著缓解疼痛，超过30%的患者疼痛评分下降超过50%，中高剂量组超过20%的患者疼痛评分下降超过70%，积极的临床数据进一步鼓舞了当前市场。而另一方面，镇痛药赛道的市场潜力甚至被用以和当前大热赛道GLP-1比较，被认为显露出千亿市场潜力。一组数据得以印证，据Mordor Intelligence2023年的市场研究报告，2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元，预计到2028年将达到900亿美元。播种见果。寒冬中，两大突破性喜报划开了极剧下滑的产业温度，这位拾荒者加速了资本市场破冰。变革性的治疗方案势必仍会受到市场青睐，此外，福泰制药还布局了疼痛、镰状细胞病、β-地中海贫血、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1 介导的肾病、杜氏肌营养不良症、1 型糖尿病，有望在这些疾病领域带来“下一个爆点”。罕见病Biotech里凭何走出来一家Biopharma？作为医药行业畅销书《十亿美元分子》的主角，福泰制药从实验室到华尔街的故事已被很多人熟知。从1989年行至今天，福泰成长故事最精彩的部分在于，他是一家从罕见病Biotech中奇迹生还、走出来的Biopharma。生于华尔街对生物医药板块无比失望和无耐心的年代，既不是受资本青睐的天之骄子，核心团队在圈内也并非顶流，但福泰却能在穿越5轮发展周期后，在又一个“寒冬”里，戴着既非GLP-1、又非ADC的光环，突破千亿美元市值门槛，全球营收TOP10的MNC有的如今已被他远远甩在身后。出身没有顶尖团队，想象力不靠明星靶点赛道，赚钱不靠大适应证，那这上市约30年增长1000倍的市值，靠的是运气吗？不全是。进攻罕见病领域的Biotech，没有多少运气可讲，10年前的蓝鸟生物是投资人眼中的香饽饽，但如今已被扔进“垃圾桶”。而当初登陆美股前后，美国一众Biotech们迎来首次萧条和震荡期，期间被看好的前15强至今几乎无一完整保留下来，好点的归宿是被并购，更多的是破产倒闭，市场环境的严苛不会给予福泰多少碰运气的机会。成立之初，创始人博格也避开了碰运气淘金，而是执行新策略——谨慎基于结构设计药物。成立的第一个阶段，跌跌撞撞十余年，福泰研发项目的运气都不是很好，要么烧钱解构、改进一通（免疫抑制剂FK-506），却很难推进形成产品，要么辛苦推出产品商业化（HIV蛋白酶抑制剂Agenerase），对应市场又早已被多家企业瓜分，要么造了个潜力药物（2011年，丙肝药替拉瑞韦）扭转业绩后不久，却被同领域更强大的后来者降维打击。尽管数年受到屡战屡败之煎熬，但福泰活下来的一个亮点在于擅于审时度势，及时重塑战略，捕捉新的机会。从在免疫抑制剂上及时止损，到推动艾滋病药和丙肝药物上市，便是一个应变的过程。不过，从Biotech走向Biopharma，福泰的命运又有几丝好运在其中。2001年用近6亿美元的价格收购奄奄一息的Aurora后，开始有了罕见病囊性纤维化产品资产。11年后，其囊性纤维化产品Kalydeco上市，上市次年便有收获了不错的销售额。一朝成功，深深启发了福泰：在尚未被大力关注的囊性纤维化领域，实则大有机会。一个选择横亘在福泰眼前。有了商业化成绩，逐步有钱了，行业也逐渐变得景气和受资本重视，那这时候是该聚焦，还是横向并购拓展？福泰的选择是大力聚焦这一领域，注重囊性纤维化产品的数次迭代升级，数次收购和BD的动作几乎都是为了增强这一领域的研发技术实力，另外快速拓展适应证、打入更多市场以及开启更多灵活的专利保护。2011年后的十年，可谓是福泰的第二大发展阶段，通过推动升级版本上市，其在囊性纤维化病领域拿下了统治级地位。2022年，福泰总销售额同比增长18%至89.31亿美元，4款获批治疗囊性纤维化的药物分别为Kalydeco、Orkabi、Symdeko和Trikafta，治疗明显的差异化优势是可直接针对CFTR蛋白进行治疗，而其他产品则更多是缓解症状。其中，三代囊性纤维化组合疗法Trikafta/KAFTRIO 已成为其最吸金的产品，全年营收高达76.87亿美元。按照当前增速，囊性纤维化未来同样有可能成为治疗市场超过100亿美元的罕见病。此外，由于Trikafta/Kaftrio没有竞争对手，利润水平较高，也极其有可能成为下一个重磅炸弹。近两年行业寒冬，大大小小药企疯狂裁员，但有数据显示，福泰制药、再生元、Incyte等大型Biopharma就业人数较2021年2月大增近30%。再回过头来看，直至聚焦的产品竞争力足够强劲，福泰横向拓展动作才变得多起来。2019年，福泰两次出手收购了最具潜力的生物技术公司。当年6月，福泰制药宣布以10亿美元收购美国Exonics Therapeutics。Exonics致力于为DMD和其他严重遗传性神经肌肉疾病患者开发基因编辑疗法，增强其基因编辑能力；9月，该公司又宣布以9.5亿美金现金收购Semma Therapeutics，这是美国历史上临床前阶段生物技术公司金额最大的现金收购。而近两年，福泰被市场重视的另一个原因，还在于对前沿技术领域的布局及潜力。目前其绝大多数管线都聚焦在罕见病药物研发上，例如囊性纤维化血红蛋白病、介导性肾病、进行性肌营养不良症等，而多数罕见病都与基因有关，这也就意味着福泰研发出疗效很好的药物，也就可以从中掌握一门基因相关的技术，基因编辑便是福泰成功啃下的又一竞争力。2015年，福泰开始与全球领先基因编辑公司CRISPR合作，将囊性纤维化新药研发引向基因编辑领域，2019年又从Exonics公司获得了DMD相关的基因编辑治疗技术，不久前与CRISPR合作产品的上市，印证了福泰的眼光。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元