The purpose of this long-term, extension study is to provide ongoing safety and efficacy follow-up of subjects who participated in a rovalpituzumab tesirine study that has completed the primary analysis and that is closing.

开始日期2018-09-10

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03334487

/ Withdrawn临床3期

Open-Label, Single Arm, Phase 3b Study Evaluating the Safety of Rovalpituzumab Tesirine for Third-Line and Later Treatment of Subjects With Relapsed or Refractory DLL3 Expressing Small Cell Lung Cancer

A single-arm, open-label study to assess the overall safety of rovalpituzumab tesirine in participants with relapsed or refractory delta-like protein 3 (DLL3) expressing small cell lung cancer by evaluating the frequency of high grade (>= Grade 3) select treatment-emergent adverse events (TEAEs).

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03086239

/ Completed临床1期

An Open-Label Study on the Safety and Tolerability of Rovalpituzumab Tesirine in Japanese Patients With Advanced, Recurrent Small Cell Lung Cancer

This is a Japanese, multicenter, open-label, dose-escalation study. This is the first study to assess the safety and tolerability as well as explore the pharmacokinetics, pharmacodynamics and antitumor activity of rovalpituzumab tesirine in Japanese participants with advanced small cell lung cancer (SCLC).

开始日期2017-04-28

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的临床结果

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项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的文献（医药）

2024-10-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

FZ-AD005, a Novel DLL3-Targeted Antibody–Drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models

Article

作者: Lu, Wei ; Wu, Jinsong ; Shen, Jiafei ; Zhao, Teng ; Gao, Bei ; Yang, Tong ; Song, Ruiwen ; Xie, Qian ; Guo, Qingsong ; Lou, Sensen ; Zhang, Yifan ; Zhu, Shulei ; Li, Weinan ; Wang, Lei

Abstract:

Delta-like ligand 3 (DLL3) is overexpressed in small cell lung cancer (SCLC) and has been considered an attractive target for SCLC therapy. Rovalpituzumab tesirine was the first DLL3-targeted antibody–drug conjugate (ADC) to enter clinical studies. However, serious adverse events limited progress in the treatment of SCLC with rovalpituzumab tesirine. In this study, we developed a novel DLL3-targeted ADC, FZ-AD005, by using DXd with potent cytotoxicity and a relatively better safety profile to maximize the therapeutic index. FZ-AD005 was generated by a novel anti-DLL3 antibody, FZ-A038, and a valine–alanine (Val–Ala) dipeptide linker to conjugate DXd. Moreover, Fc-silencing technology was introduced in FZ-AD005 to avoid off-target toxicity mediated by FcγRs and showed negligible Fc-mediated effector functions in vitro. In preclinical evaluation, FZ-AD005 exhibited DLL3-specific binding and demonstrated efficient internalization, bystander killing, and excellent in vivo antitumor activities in cell line–derived xenograft and patient-derived xenograft models. FZ-AD005 was stable in circulation with acceptable pharmacokinetic profiles in cynomolgus monkeys. FZ-AD005 was well tolerated in rats and monkeys. The safety profile of FZ-AD005 was favorable, and the highest nonseverely toxic dose was 30 mg/kg in cynomolgus monkeys. In conclusion, FZ-AD005 has the potential to be a superior DLL3-targeted ADC with a wide therapeutic window and is expected to provide clinical benefits for the treatment of patients with SCLC.

2023-11-01·Critical reviews in oncology/hematology

Delta-like ligand 3 in small cell lung cancer: Potential mechanism and treatment progress

Review

作者: Yang, Weichang ; Wang, Wenjun ; Li, Jinbo ; Zhang, Xinyi ; Li, Zhouhua ; Huang, Xiaotian ; Ye, Xiaoqun ; Wu, Juan

Small cell lung cancer (SCLC) is one of a pathological type of lung cancer, and it is characterized by invasiveness, high malignancy and refractoriness. The mortality rate of SCLC is significantly higher than other types of lung cancer, and the treatment options for SCLC patients are limited. Delta-like ligand 3 (DLL3) is a Notch signaling ligand that plays a role in regulating the proliferation, development and metastasis of SCLC cells. Mnay studies have shown that DLL3 is overexpressed on the surface of SCLC cells, suggesting that DLL3 is a potential target for SCLC patients. A series of drug trials targeting DLL3 are underway. The Phase III clinical trials of Rova-T, a drug targeting DLL3, have not yielded the expected results. However, other drugs that target DLL3, such as AMG119, AMG757 and DLL3-targeted NIR-PIT, bring new ideas for SCLC treatment. Overall, DLL3 remains a valuable target for SCLC.

2022-07-11·Cancer research communications

Evaluation of the DLL3-targeting Antibody–Drug Conjugate Rovalpituzumab Tesirine in Preclinical Models of Neuroblastoma

Article

作者: Casey, Colleen E. ; Saunders, Laura ; Teicher, Beverly A. ; Maris, John M. ; Kendsersky, Nathan ; Martinez, Daniel ; Isse, Kumiko ; Mossé, Yael P. ; Tsang, Matthew ; Berko, Esther R. ; Pogoriler, Jennifer ; Krytska, Kateryna ; Smith, Malcolm A. ; Sano, Renata R. ; Farrel, Alvin ; Rathi, Komal S. ; Erickson, Stephen W.

Significance::

GD2-directed antibody therapy is standard of care for high-risk neuroblastoma; therapy is toxic, and relapses often occur. DLL3, an inhibitory Notch ligand, is overexpressed in several neuronal cancers. A DLL3-targeting ADC showed objective activity only in neuroblastoma models with high DLL3 expression. These data provide vigilance about clinical development of DLL3 immunotherapies for neuroblastoma.

项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的新闻（医药）

2025-06-04

·奇点网

程颖教授解读ES-SCLC维持治疗，IMforte点亮生命新曙光

*仅供医学专业人士阅读参考在近日的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，全球性III期关键临床研究IMforte结果重磅发布，并同步以论文形式登上《柳叶刀》，带来了ES-SCLC一线维持治疗的全新选择：对阿替利珠单抗联合化疗一线治疗后未发生疾病进展的患者，阿替利珠单抗+芦比替定双药维持治疗，对比阿替利珠单抗单药维持治疗，取得了双主要终点-独立评审无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双阳性结果。这是在ES-SCLC领域首个维持治疗取得阳性结果的全球III期研究，是ES-SCLC治疗历程上又一项里程碑式的研究！程颖教授吉林省肿瘤医院一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任吉林省癌症中心主任吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长北京希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员中国抗癌协会小细胞肺癌专委会主任委员CSCO临床研究专家委员会主任委员CSCO小细胞肺癌专家委员会前任主任委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”建立维持治疗新标准，引领ES-SCLC治疗持续向前IMforte研究是一项全球、多中心、随机对照III期关键临床试验，共纳入660例ES-SCLC患者，一线给予阿替利珠单抗+化疗诱导治疗4个周期，此后对疾病无进展的483例患者按1:1比例，随机至阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组或阿替利珠单抗单药维持治疗组，治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性，本研究不允许组间交叉（Crossover）。值得注意的是，IMforte研究采用开放标签设计，且未纳入存在中枢神经系统（CNS）转移的ES-SCLC患者，这两点都与芦比替定有关，一方面是因为它的不良反应，如胃肠道和血液学不良事件及处理策略（如使用止吐药、G-CSF等）较易被医生和患者识别，另一方面则是在IMforte研究启动时，芦比替定对存在CNS转移灶患者的临床获益尚不明确。IMforte研究主要疗效终点为独立评审机构（IRF）评估的患者PFS和OS，次要终点则为研究者评估的PFS，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等，各项疗效数据均从维持治疗启动时开始评估。IMforte研究设计在本届ASCO年会上，IMforte研究的主要结果以口头报告形式正式公布：阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组患者的mPFS为5.4个月，显著优于对照组的2.1个月，联合方案维持治疗使患者疾病进展或死亡风险显著下降了46%（HR=0.54, P<0.0001），且各预设亚组获益整体一致；两组mOS则分别为13.2个月和10.6个月，联合方案维持治疗使患者死亡风险相对下降27%（HR=0.73, P=0.0174），关键预设亚组中观察到一致的生存获益。IMforte研究PFS、OS数据安全性数据显示，在阿替利珠单抗+芦比替定维持治疗组患者中位治疗时长达到4.1个月，近乎对照组两倍（2.1个月）的前提下，联合方案维持治疗组发生的大多数不良事件，尤其是血液学不良事件仍程度较轻，多数仅为1-2级，提示研究要求的G-CSF预处理策略，可有效应对芦比替定治疗相关血液学毒性；虽然联合方案组的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率稍高，但整体永久停药率仍较低，反映不良事件大多可管可控。IMforte研究安全性数据IMforte研究PFS和OS双主要终点阳性，实现有统计学意义和临床意义的显著改善，再加上治疗安全性良好，交出的无疑是一份高分答卷，阿替利珠单抗+芦比替定方案也即将由此确立一线维持治疗新标准的地位。专家点评如何提高ES-SCLC患者的生存一直是临床不断攻坚探索的难题，尽管ES-SCLC初始治疗有效率较高，但大部分患者在诱导治疗结束后快速复发，疾病复发后进展迅速，预后极差。如何改善ES-SCLC的生存，有效的维持治疗被认为是巩固一线治疗成果，延长无进展生存时间，进而提高总生存期的重要策略。多年来，ES-SCLC的维持治疗策略不断在进行探索，在经历了非常艰难和曲折的历程后，今年终于迎来了曙光。一、ES-SCLC维持治疗的前世：在困境中的探索在含铂双药化疗作为ES-SCLC标准一线治疗方案时代，针对如何寻找适合的维持治疗策略进行了多样的探索，这时的策略是在诱导化疗结束后，对于疾病未进展的患者探寻有效的维持治疗药物，但是多年来研究进展一直举步维艰。在探索维持治疗的早期阶段，因为SCLC缺乏更多的抗肿瘤药物，对标准EC或EP方案化疗后，维持治疗的探索主要是给予不同化疗药物，几项研究应用口服依托泊苷胶囊维持治疗或者给予拓扑替康等化疗药物维持治疗，但均没有获得生存获益。此后，针对抗血管生成药物在维持治疗阶段的疗效进行了评估，但是无论是大分子的贝伐珠单抗，还是小分子抗血管抑制剂帕唑帕尼等几项II期研究均未达到主要终点。随后，靶向药物、ADC和免疫药物也进行了维持治疗的探索。在PARP抑制剂方面，应用尼拉帕利维持治疗的III期研究结果显示仅有轻微的PFS获益，但OS没有获益；在早期靶向DLL3的ADC药物方面，MERU这项III期研究应用Rova-T进行维持治疗，由于该药物的毒性维持治疗也没有显示出OS获益，并停止在SCLC的研发；进入免疫治疗时代，CheckMate-451研究作为免疫治疗领域第一个，在标准化疗4周期结束后，免疫维持治疗的III期研究，结果显示纳武利尤单抗单药或者纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为维持治疗，两组都没有带来OS获益。因此，无论是化疗、抗血管生成治疗、PARP抑制剂、ADC药物还是免疫治疗，一线采用标准化疗结束后给予维持治疗均纷纷折戟，维持治疗在ES-SCLC一度停滞不前。二、ES-SCLC维持治疗的今生：拨开迷雾见曙光近年来，免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC实现了里程碑式的跨越，目前免疫联合化疗诱导治疗4~6个周期后，给予免疫单药维持治疗成为标准治疗策略。在IMpower133研究的探索性分析中发现，自维持治疗开始阿替利珠单抗组的中位OS和PFS分别为12.5个月和2.6个月，均高于安慰剂对照组的8.4个月和1.8个月，死亡风险和疾病进展风险得到进一步下降（HR为0.59和0.63），意味着在一线ES-SCLC免疫联合化疗带来的生存获益基础上，继续免疫维持治疗同样有着重要贡献。因此，ES-SCLC一线化疗联合免疫治疗后，维持治疗是提高患者生存的重要探索方向。如何能够进一步提高维持治疗的疗效，以及针对SCLC冷肿瘤的微环境特点，多种以免疫为基础的联合治疗策略进行了探索。在免疫联合化疗维持治疗方面，此次ASCO年会上报告的IMforte研究采用阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗。芦比替定已获批ES-SCLC二线治疗适应证，从作用机制上看，芦比替定不仅有抑制癌基因转录、诱导癌细胞凋亡的主要功能，还在临床前研究中展现了通过减少巨噬细胞数量、抑制肿瘤新生血管形成、诱导癌细胞免疫原性死亡等方式，正向调节肿瘤微环境的作用。在临床研究方面，I期数据表明阿替利珠单抗联合芦比替定作为ES-SCLC二线治疗的ORR为58%，患者中位PFS达到4.93个月，提示该联合方案具有较好的抗肿瘤活性。IMforte研究也是首个在ES-SCLC维持治疗阶段，成功取得PFS和OS双阳性结果的III期研究，实现了在IMpower133研究基础上进一步延长患者生存的目标，在ES-SCLC维持治疗领域具有开创性的意义。在免疫联合抗血管维持治疗方面，DURABLE研究是一项度伐利尤单抗联合安罗替尼对比度伐利尤单抗维持治疗的II期研究，研究显示从诱导治疗开始，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗和度伐利尤单抗单药维持治疗组的PFS分别为9.0个月和5.6个月，OS分别为20.4个月和15.4个月，这项研究提示免疫联合多靶点抗血管药物维持治疗是具有前景的研究方向。此外，我们牵头进行的ETER701研究，在诱导化疗开始时给予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗四药联合治疗，然后给予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗维持治疗，PFS和OS分别6.9个月和19.3个月，PFS和OS数据均得到显著延长，OS延长7.4个月显著优于既往免疫联合化疗一线治疗的历史数据，结果进一步支持免疫联合抗血管维持治疗具有很好的疗效和安全性。在免疫联合DLL3/CD3双抗维持治疗方面，DeLLphi-303 研究是一项塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗ES-SCLC的1b期研究，塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗的 PFS 为 5.6 个月，安全性良好，为正在进行的塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗的III期研究DeLLphi-305研究提供了支持，该研究也可能成为SCLC免疫维持治疗的下一个突破口。在免疫联合PARP抑制剂维持治疗方面，SWOG S1929研究是一项评估阿替利珠单抗联合他拉唑帕利对比阿替利珠单抗维持治疗的II期研究，纳入一线阿替利珠单抗联合化疗治疗未进展且SLFN11阳性ES-SCLC患者，结果显示SLFN11阳性患者联合维持治疗PFS有一定获益趋势；一项I期研究评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗维持治疗的疗效和安全性正在进行中，未来仍有待进一步的结果公布。此外，在免疫联合放疗维持治疗方面，一项II期研究在ES-SCLC患者接受阿得贝利单抗联合化疗4~6个周期诱导治疗后，对产生应答的患者给予阿得贝利单抗联合胸部巩固放疗，后续再给予阿得贝利单抗维持治疗。结果显示，中位PFS为10.1个月，中位OS为21.4个月，接受和未接受胸部放疗患者的中位OS分别为22.9个月和13.4个月，与仅接受免疫单药维持治疗的历史数据相比，免疫联合放疗巩固维持治疗的模式患者生存数据有一定提高，但仍需III期研究的进一步验证。三、ES-SCLC维持治疗的未来：探索分子分型和生物标记物指导的治疗在ES-SCLC维持治疗策略中，以生物标记物或分子分型指导的维持治疗策略将是重要的探索方向。目前，尚没有生物标志物来指导SCLC维持治疗的治疗决策。近年来，一些研究对SCLC免疫治疗的生物标志物进行了探索，研究结果显示RB1突变状态、MYC表达、肿瘤浸润淋巴细胞、表观遗传异常和肿瘤新抗原等生物标记物可能是SCLC免疫治疗潜在生物标志物。在一项临床前的研究中，研究者发现SLFN11高表达的细胞系对芦比替定更敏感，SLFN11低表达鼠模型对芦比替定的敏感性明显较低，SLFN11可能预测对芦比替定的敏感性。这些生物标记物在SCLC的应用还有很长的路要走，仍需要更多前瞻性研究进一步的验证。基于分子分型的研究可能为SCLC免疫治疗带来了新的方向。根据关键转录因子的表达，SCLC可分为不同的转录亚型，如SCLC - A、SCLC - N、SCLC - P和SCLC - Y/I等。不同亚型具有不同的生物学特性和治疗敏感性，SCLC - Y/I亚型免疫细胞浸润和检查点分子表达较高，患者的OS有延长趋势；SCLC-P亚型则与较差的预后相关。在免疫联合治疗策略中，SCLC-Y/I亚型显示出预测疗效的潜力；SCLC-A和SCLC-N亚型中DLL3表达较高，可能与对Tarlatamab的治疗应答有关。但转录亚型在预测 ICI 单药治疗效果时存在局限性，多组学整合研究有助于更全面地了解SCLC的生物学特性，分子分型作为免疫治疗生物标志物的可靠性还需更多前瞻性临床研究验证。四、总结芦比替定联合阿替利珠单抗维持治疗的成功标志着ES-SCLC治疗迈出重要一步，新兴治疗策略的发展为SCLC维持治疗提供了新的机遇，随着更多创新型药物在SCLC领域的不断探索以及研究结果的公布，将为ES-SCLC一线维持治疗提供更多治疗选择，未来维持治疗的格局可能进一步多元化。如何筛选维持治疗的获益人群，优化维持治疗的联合策略仍然充满着挑战，随着对SCLC生物学的深入了解和生物标记物的研发，未来有望为SCLC患者带来新的希望。参考文献：[1]Rudin C M, Liu S V, Soo R A, et al. SKYSCRAPER-02: tiragolumab in combination with atezolizumab plus chemotherapy in untreated extensive-stage small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(3): 324-335.[2]Ohe Y, Han B, Nishio M, et al. BEAT-SC: A randomized phase III study of bevacizumab or placebo in combination with atezolizumab and platinum-based chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 8001.[3]Reck M, Dziadziuszko R, Sugawara S, et al. Five-year survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with atezolizumab in the Phase III IMpower133 study and the Phase III IMbrella A extension study[J]. Lung Cancer, 2024, 196: 107924.[4]Kao S C H, Reck M, Liu S V, et al. 634P Whole exome sequencing (WES) analyses from IMpower133 and 6-year (y) overall survival (OS) from IMbrella A in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) treated with atezolizumab (atezo)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1638.[5]Reck M, Mok T S K, Mansfield A, et al. Brief report: exploratory analysis of maintenance therapy in patients with extensive-stage SCLC treated first line with atezolizumab plus carboplatin and etoposide[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): 1122-1129.[6]Zhang S, Cheng Y. Immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer: current landscape and future perspectives[J]. Frontiers in Oncology, 2023, 13: 1142081.[7]Aix S P, Navarro A, Bernabe R, et al. 464 2SMALL (NCT04253145) phase I part: lurbinectidine (LUR) in combination with atezolizumab (ATZ) for second line extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC) patients (pts)[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2021, 9(Suppl 2): A493.

ASCO会议临床3期临床结果CSCO会议

2025-05-27

·药事纵横

安进/百济神州CD3/DLL3双抗中国临床研究传捷报，将亮相ASCO

5月26日，百济神州与安进公司联合宣布，其靶向DLL3/CD3的双特异性抗体药物塔拉妥单抗（tarlatamab）在中国开展的2期临床研究DeLLphi-307取得积极结果，拟用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）三线及以上治疗，详细数据将在5月30日开幕的ASCO年会上公布。小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌病例的15%，其中约70%为广泛期（ES-SCLC），具有侵袭性强、易转移、预后差的特点。尽管一线含铂化疗初始缓解率高，但多数患者在6个月内复发，二线治疗后的中位生存期仅8-10个月，三线及后线治疗更是长期缺乏有效方案。塔拉妥单抗的出现，直接瞄准了这一临床痛点。作为一款双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），塔拉妥单抗通过同时靶向肿瘤细胞表面的DLL3蛋白和T细胞表面的CD3蛋白，激活患者自身免疫系统杀伤癌细胞。DLL3在85%-96%的SCLC肿瘤细胞中高表达，而正常组织几乎不表达，这一特性使其成为理想的治疗靶点。此前，安进公布的全球2期研究DeLLphi-301数据显示，塔拉妥单抗在经治ES-SCLC患者中客观缓解率（ORR）达40%，中位总生存期（mOS）为14.3个月，显著优于传统化疗。而此次中国研究的积极结果，进一步验证了该药物在不同人群中的疗效与安全性，尤其是对中国患者更具针对性意义。DeLLphi-307研究的详细数据虽目前尚未公开，但根据百济神州披露的信息，其主要终点ORR及安全性指标均达到预期。结合此前全球3期研究DeLLphi-304的中期分析结果，塔拉妥单抗在二线治疗中较标准化疗显著延长总生存期（OS），该药物已形成从二线到三线治疗的完整证据链。在疗效之外，安全性方面，塔拉妥单抗的全球数据显示，其最常见的不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），但绝大多数为1-2级，且多集中于前两剂用药后，通过支持性护理即可控制，因不良反应导致的停药率仅4%。中国研究的安全性结果与全球数据一致，这为后续国内审批和临床应用扫清了重要障碍。 DeLLphi-307研究聚焦中国患者群体，中国是肺癌高发国家，SCLC患者数量庞大，但长期以来，后线治疗依赖进口药物且选择有限。百济神州与安进的合作模式，全球同步开发、本土快速推进，正成为跨国药企在华战略的新范式。根据计划，双方将于年内递交塔拉妥单抗在中国的上市申请，若获批，该药将成为首个针对SCLC三线治疗的国产创新疗法。另外，该药物已被《小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2025版）》纳入推荐，进一步夯实了其临床地位，百济神州凭借成熟的商业化团队，有望快速推动该药物在国内的落地，填补三线治疗空白。近年来，中国在SCLC领域的创新药研发持续发力。除塔拉妥单抗外，百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗均在ES-SCLC一线治疗中取得突破，中位OS超过15个月。但后线治疗的匮乏始终是未解难题，塔拉妥单抗若成功上市，将与一线免疫疗法形成接力，真正实现SCLC“全程管理”的闭环。但是，DLL3靶点的开发也并非一帆风顺，此前艾伯维的ADC药物Rova-T因III期试验失败折戟，塔拉妥单抗此次的优异数据让业界重燃对这一靶点的信心。目前要面临的首先是安全性问题，双抗药物的细胞因子释放综合征（CRS）风险不容忽视，早期临床试验中，部分患者出现了发热、低血压等不良反应，尽管多数为轻度且可控。其次是治疗成本，作为创新疗法，塔拉妥单抗的定价可能较高，如何通过医保谈判或患者援助计划提升可及性，将是商业化成功的关键。塔拉妥单抗中国临床数据的公布，恰逢ASCO大会这一全球肿瘤学盛宴，可谓天时地利，随着详细数据的披露与后续审批推进，SCLC治疗领域或将迎来新一轮洗牌，而中国声音无疑将在其中占据重要一席。信息来源：百济神州官方公告药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

临床结果ASCO会议临床2期临床1期临床3期

2025-05-19

·药智网

DLL3！正在成为“下一风口”

在肿瘤治疗领域，历经20年沉寂的DLL3靶点，正以颠覆性姿态重塑小细胞肺癌（SCLC）等神经内分泌肿瘤的治疗格局。作为Notch通路的抑制性配体，DLL3凭借其高表达于肿瘤细胞、近乎零表达的“干净”正常组织分布，以及独立于PD-L1等传统靶点的调控机制，成为精准治疗的新星。2024年安进塔拉妥单抗的加速获批，不仅验证了DLL3靶向治疗的临床价值，更点燃了全球药企对这一领域的研发热情，短短两年内超10项重磅交易、超40款在研管线喷涌而出，昭示着DLL3靶点从“冷门”向“必争之地”的跃迁。2025年4月24日，再鼎医药宣布靶向DLL3的ADC ZL-1310用于治疗小细胞肺癌的全球1期临床研究数据将在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。而深究之下，除ZL-1310之外，本次ASCO大会上安进的Tarlatamab、Gensun的ZG-006、勃林格殷格翰的BI-764532、Phanes的Peluntamig以及诺华的LB2102等诸多DLL靶向新药均不约而同地选择在此大会上露脸。短短几年，DLL3到底是如何走进研究者的视野中？又是如何转瞬间成为ASCO的热门？更关键的是，在上述管线之外，现阶段的DLL3靶向药领域究竟是怎样的格局？20年沉寂DLL3靶点负重而行所谓DLL3，即Notch信号通路的抑制性配体，属于DLL家族（包括DLL1、DLL3、DLL4），近年来因其在肿瘤治疗中的独特潜力逐渐成为较为创新的潜力靶点。而其之所以能成为肿瘤治疗的关键靶点，主要原因有四：高表达特性：作为靶向性的载体，DLL3在部分肿瘤中的高表达特性决定了其主要潜力，比如研究表明，其在85%的SCLC患者肿瘤细胞中高度表达，使其成为一个广泛适用的治疗靶点。高特异性：由于靶向治疗过程中，需要严格区分肿瘤与非肿瘤环境，因此DLL3在正常组织中几乎不表达的特性，使其成为部分肿瘤的精准治疗靶点，可以极大地减少正常组织的损伤。独立的作用机制：由于DLL3表达水平由ASCL1转录因子调控，其独立于如PD-L1等疗法，且疾病过程中相对稳定，这使其可作为PD-L1阴性或对免疫检查点抑制剂等疗法无效患者的替代治疗选择。潜在影响足：高表达DLL3的患者在BiTEs和ADC研究中的疗效可能更佳，但具体的生物标志物作用仍需进一步研究，以明确DLL3表达水平与治疗反应的直接相关性。数据来源：公开数据整理而纵观历史，从2006年Ayyanan揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用以来，到2024年全球首款DLL3靶向获得FDA加速批准上市，可以发现DLL3靶点的研究开发历史明显不及PD-1、GLP-1等绝大多数热门疗法。但是，就是如此一个新生代靶点反向却又有何魅力引得市场青睐，以至于诸多MNC不惜失败也要接连入局？一款产品引发领域频繁交易近年以来，随着DLL3作为抗肿瘤靶点的潜力显现，其作为靶向疗法得以在当下快速发展，抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞接合器（BiTE）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）以及RDC/PDC等不同的技术方向，通过不同的机制，实现对肿瘤的精准打击。2024年，安进自主研发的塔拉妥单抗（Tarlatamab）DLL3靶向疗法成功获FDA批准上市，其技术方向选用的则是双特异性T细胞接合器（BiTE），通过连接DLL3阳性癌细胞和CD3阳性 T 细胞，引发MHC-I非依赖性 T 细胞活化，促进肿瘤细胞裂解。市场表现方面，自2024年5月上市后，Tarlatamab仅用半年时间，销售额就已达到1.15亿美元。而随着其适应逐渐从二线向一线扩展，资本市场预测其销售峰值可能会达到15-20亿美元，之后则需要依靠多维度适应症扩展来进一步提高市场天花板。适应症方面，Tarlatamab率先获批上市的适应症为“小细胞肺癌”（源于在85%的SCLC患者中高表达）；其次是“非小细胞肺癌”适应症，目前已进入注册申请阶段；前列腺癌、神经内分泌前列腺癌等适应症临床进度则相对靠前，尚处于临床I期阶段。图注：SCLC临床常用治疗方案数据来源：2025 CACA小细胞肺癌诊治指南针对已获批的“小细胞肺癌”适应症，Tarlatamab主要用于铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌成人患者，目前尚处于ES-SCLC的二线疗法，其疗法最大突破性意义有二，一者一定程度上解决了经治ES-SCLC患者的耐药问题；二者取得了前所未有的持久临床缓解及超长的生存获益，将已治ES-SCLC患者的中位无进展生存期，从平均4.9个月提升到了17.9个月，甚至比很多一线治疗还长（下图）。ES-SCLC的抗癌疗法数据对比疗法阶段分级ORRmPFSmOS铂类+依托泊苷（EP方案或EC方案）上市一线-＜6月10月阿替利珠单抗+化疗上市一线--12月斯鲁利单抗+化疗上市一线-5.7月15.4月贝莫苏拜单抗+化疗上市一线-6.9月19.3月安罗替尼+化疗上市一线-4.2月11.8月卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗-二线34%3.6月8.4月芦比替丁（新型化疗药物）上市二线35%3.5月9.3月Tarlatamab单药上市二线40.40%4.3月15.2月DS-7300临床Ⅲ期二线52.40%5.6月12.2月注：非头对头，数据仅做参考数据来源：公开数据整理并且，Tarlatamab作为DLL3靶向疗法的代表产品，其并未止步于二线疗法，相反，其还同时还开展了一系列联合疗法与一线疗法的头对头实验。如果Tarlatamab最终能拿出惊艳的结果，或将带领整个DLL3靶向药领域迈入一个全新的阶段。很明显，Tarlatamab无论是ORR、mPFS与mOS方面均明显优于同类二线疗法，甚至超越部分一线联合疗法。侧面预示着DLL3靶向药在SCLC领域的强大竞争优势，未来甚至有望成为该领域中的颠覆性疗法类型。而事实上，市场层面已有不少企业开始注意到了DLL3靶点的潜在优势，两年时间内已有超过10项BD交易集中于此，其中不乏体量巨大的MNC药企。部分DLL3靶点管线交易情况数据来源：药智数据（点击查看大图）2016年6月，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx，将其重要资产Rova-T（DLL-3 ADC）收入囊中，可惜Rova-T在后来的Ⅲ期中表现不尽如人意，被迫终止。2023年11月，诺华以1亿美元首付款+10.1亿美元里程碑付款，获得传奇生物处于Ⅰ期临床的靶向DLL3 CAR-T疗法，再度将DLL3靶点拉到了舞台中央。2024年1月，默沙东通过6.8亿美元的整体收购拿下Harpoon Therapeutics公司，由此获得后者一款DLL3/CD3/Albumin三抗MK-6070（HPN328），又在7个月后将该管线除日本外的全球权益授权给了日本药企巨头第一三共，仅首付款已达1.7亿美元。2024年5月，诺华斥资10亿美元收购了Mariana Oncology及其前景广阔的产品线，其核心是MC-339，这是一种正在小细胞肺癌（SCLC）中进行研究的基于锕的治疗药物。2024年12月，恒瑞医药宣布将其DLL3 ADC（SHR-4849）的海外权益以7500万美元首付及超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。SHR-4849于2024年6月获批临床并于12月公布早期临床数据，在小细胞肺癌（SCLC）的1期临床研究中展现了73%（8/11）的总应答率（ORR）。2025年1月，信达生物宣布与罗氏达成DLL3 ADC（IBI3009）的全球独家许可协议，首付款8千万美元，总额约10亿美元。IBI3009目前已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成1期临床研究首例患者给药。很明显，从全球首款DLL靶向药因表现不佳而被迫终止，到塔拉妥单抗成为全球首款获批上市的DLL3靶向药物，该领域的受关注程度正在有目共睹的提升，兼具成药性与商业化可能的潜力也让越来越多制药企业加入竞争，未来可期。40种新药ADC、BiTE已为在研主导在全球制药企业紧锣密鼓入局DLL3靶向药的同时，该领域的全球在研管线数量也水涨船高，截至目前全球在研DLL3管线超过40款，其中活跃管线占比超60%（共计26款）。就临床阶段而言，26款活跃DLL3管线中，绝大多数均处于临床前期阶段，其中活跃临床Ⅲ期管线仅Rova-T一款（终止）、活跃临床Ⅱ期管线6款、临床I期管线9款、临床申请与临床前管线9款。数据来源：药智数据就技术方向而言，ADC、TCE（包括BiTE与TiTE）是现阶段DLL3靶向药领域最主要的技术方向，其中TCE数量最多，可分为BiTE（双特异性T细胞衔接器）与TiTE（三特异性T细胞衔接器）两类，分别有6款与7款新药管线；之后是ADC技术领域，共有8款活跃管线在研，占比30%；最后，CAR-T、RDC、普通双抗虽数量不多，但也是DLL3靶点的重要潜力方向之一。数据来源：药智数据在BiTE（双特异性T细胞衔接器）技术方向上，作为DLL3靶向药领域最早诞生的类型，是早期企业布局的主要方向，但目前该技术层面已有安进的塔拉妥单抗获批上市，这对后续在研管线研发有一定不利影响，目前在研管线分别有勃林格殷格翰的BI-764532（临床Ⅱ期）、齐鲁制药的QLS-31904（临床I期）、信达生物的IBI115（临床申请）等。在TiTE（三特异性T细胞衔接器）技术方向上，作为迭代技术，其理论上可具备更灵活的靶向策略，实现多种作用机制并存的同时，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性，增强抗肿瘤能力。目前全球领域尚无任何三抗获批上市，更别提DLL3的TiTE层面，目前活跃TiTE层面临床进展最快的为Gensun的ZG-006、Harpoon的HPN-823与默沙东的HPN-328，三者均处于临床Ⅱ期阶段。在ADC技术方向，其作为国内优势领域，与TiTE中国产药企管线数量稀少有所不同，在该领域中国内管线占据主要，再鼎医药的ZL-1310（临床Ⅱ期）、信达生物的IBI-3009（临床I期）、恒瑞医药的SHR-4849（临床I期）与复旦张江的FZ-AD005（临床I期）均是极具代表性的管线。总体来看，Tarlatamab作为行业的颠覆者，其为整个DLL3靶向药领域带来了全新的市场格局，打破了ES-SCLC原有患者临床仅PD-1+化疗可用的窘境等各方面的成就值得肯定。但同时，其也并非完全不可超越，相反，在目前不同技术方向的数十款新药中，也有不少潜力管线有望在疗效、安全性以及给药便利性方面，做出巨大的改善。结语从BiTE、ADC到三抗与CAR-T，很明显DLL3靶向治疗的技术迭代正以前所未有的速度推进，而跨国药企的频繁BD与管线布局，更凸显其商业化潜力。尽管挑战犹存——如生物标志物验证不足、脱靶毒性风险等，但以塔拉妥单抗为代表的DLL靶向药在LS-SCLC领域的疗效突破已为行业注入强心剂。未来，随着前线治疗数据的揭晓、多技术路径的协同探索，DLL3靶点或将从“潜力股”蜕变为肿瘤精准治疗的新支柱，为患者带来更高效、更低毒的治疗选择。而对于更关键的“DLL3竞争格局”而言，其三大特征有望继续延续：‌技术路径百花齐放‌：ADC（如再鼎ZL-1310的73%ORR5）、三抗（默沙东HPN328的精准靶向设计）等创新机制持续突破，形成对BiTE疗法的补充与超越。‌临床价值纵深拓展‌：安进Tarlatamab向一线治疗迈进，若验证其对PD-L1阴性患者的替代价值，或将重构SCLC全程治疗体系。‌全球化研发竞速‌：恒瑞、信达等中国药企通过BD快速切入赛道，诺华、默沙东等MNC则通过收购加速技术整合，形成跨国跨技术平台的立体竞争网络。展望未来，DLL3靶向药的真正潜力或许还未完全释放，SCLC某种层面来看更像是DLL3靶向药全面进军的敲门砖，这场靶向革命有望向着更宏伟的经内分泌肿瘤疆域延伸。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物ASCO会议免疫疗法临床申请加速审批

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10981	Rovalpituzumab tesirine	-	DB13017

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	德国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	瑞典	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	英国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+Rova-T	膚衊糧襯構鬱淵襯膚憲(網範繭醖醖醖醖願願糧) = most common grade greater than or equal to 3 was anemia (n = 9, 21%). 範鬱願顧繭構襯範艱餘 (衊網簾蓋遞鬱積鏇齋艱 )	不佳	2021-09-01
NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+ipilimumab+Rova-T		不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Rovalpituzumab Tesirine	窪遞衊鹹蓋簾願衊獵選(網願艱窪鑰窪齋蓋選願) = 憲範襯觸鏇選醖簾遞範網構夢憲窪鑰鹽衊夢窪 (顧繭襯窪醖鑰夢窪遞衊, 5.6 ~ 7.3)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Topotecan	窪遞衊鹹蓋簾願衊獵選(網願艱窪鑰窪齋蓋選願) = 鑰衊淵膚鏇蓋願遞艱壓網構夢憲窪鑰鹽衊夢窪 (顧繭襯窪醖鑰夢窪遞衊, 7.7 ~ 10.1)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Topotecan (Topotecan)	憲夢夢憲醖構築積憲鹹(獵築鬱蓋糧糧醖網選築) = 憲獵膚蓋簾鹽選獵餘膚構範鹽衊襯齋廠構獵願 (築齋廠淵選夢顧鬱願網, 壓鬱艱衊鬱築範願夢選 ~ 蓋襯蓋鬱選醖艱鹹醖積) 更多	-	2021-02-23
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Rovalpituzumab tesirine+Dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine)	憲夢夢憲醖構築積憲鹹(獵築鬱蓋糧糧醖網選築) = 鬱觸齋鏇蓋鏇鹽鏇顧餘構範鹽衊襯齋廠構獵願 (築齋廠淵選夢顧鬱願網, 廠艱遞遞鹹憲鹽衊選獵 ~ 糧鏇積構齋餘繭鑰鑰繭) 更多	-	2021-02-23
NCT03543358 (CTgov)	临床2期	肿瘤	3	rovalpituzumab tesirine	餘積構糧構構鬱鬱築淵(構網鹽鹹範鹹顧築遞齋) = 遞憲鹽網糧夢襯衊憲築鬱鬱簾衊窪願襯鹹蓋憲 (範選壓夢衊廠蓋簾網衊, 繭觸膚廠選餘選遞網襯 ~ 觸構鹹積積廠構夢觸蓋) 更多	-	2021-01-05
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Placebo for rovalpituzumab tesirine (Placebo)	蓋簾獵鏇糧鏇鬱鏇蓋襯(齋積鹽壓鏇憲觸觸衊製) = 構鬱膚窪網淵襯壓醖餘簾構網鑰蓋壓獵膚簾襯 (齋蓋鏇鬱鏇選鬱鹽構築, 觸廠鏇網獵選鬱築淵鑰 ~ 願顧膚壓選鏇鬱壓遞壓) 更多	-	2020-12-21
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Rovalpituzumab tesirine+Dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine/Dexamethasone)	蓋簾獵鏇糧鏇鬱鏇蓋襯(齋積鹽壓鏇憲觸觸衊製) = 壓齋艱觸製獵淵築壓積簾構網鑰蓋壓獵膚簾襯 (齋蓋鏇鬱鏇選鬱鹽構築, 淵襯夢構鹽艱醖選遞鏇 ~ 壓網鏇餘餘獵壓蓋鹽構) 更多	-	2020-12-21
NCT03026166 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	42	nivolumab+Rovalpituzumab tesirine	網簾餘壓衊壓範構齋齋 = 觸願遞齋積獵糧壓鏇顧願願鏇艱範鑰餘鏇憲築 (繭製膚蓋網糧窪蓋觸網, 膚憲繭鬱窪糧餘築窪艱 ~ 淵餘鬱網鑰憲積窪襯窪) 更多	-	2020-07-01
NCT02709889 (ASCO2020)	临床1/2期	实体瘤	200	Rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg	膚壓築繭鏇廠襯廠網積(糧鬱憲壓淵觸願艱艱餘) = Common adverse events (AEs) in patients given 0.3 mg/kg (n=145) are shown (Table). Serious AEs occurred in 77/145 patients (53%), most commonly (≥3%) malignant neoplasm progression (n=18; 12%), pleural effusion (n=7; 5%), pericardial effusion (n=6; 4%), and dyspnea (n=5; 3%). 鹹糧憲構願餘願窪構憲 (襯簾廠夢遞願鬱範製鑰 )	-	2020-05-25
NCT02674568 (TRINITY, CTgov)	临床2期	复发性小细胞肺癌 \| 难治性小细胞肺癌	342	Rovalpituzumab tesirine	鏇膚糧夢糧獵窪範膚膚 = 壓遞願鏇蓋鑰齋遞獵獵願壓蓋鏇齋壓餘蓋鹽積 (築簾願繭鑰襯繭選選築, 壓衊顧觸淵廠夢襯鏇鹹 ~ 淵獵簾襯簾餘製遞鑰鬱) 更多	-	2019-10-23
NCT03086239 (Pubmed \| Lung Cancer) 人工标引	临床1期	复发性小细胞肺癌	29	dexamethasone+rovalpituzumab tesirine	範醖夢醖壓齋醖選衊窪(獵淵鬱齋衊齋鹽製衊選) = 構繭獵構築遞選繭積醖製簾製餘遞艱鏇構蓋蓋 (壓製繭築糧網觸選淵淵 ) 更多	积极	2019-09-01
NCT03086239 (ASCO2019)	临床1期	复发性小细胞肺癌三线	29	Rovalpituzumab tesirine 0.3mg/kg	鬱壓遞淵襯鬱鏇壓夢範(廠夢顧鹹鹹鬱壓遞構積) = aspartate aminotransferase increased was the most frequently reported study drug-related AE 淵鑰艱繭淵構積鏇鬱範 (廠鑰夢餘繭襯淵糧積積 ) 更多	积极	2019-05-26