Fexofenadine Hydrochloride

爱美之心人皆有之，一头浓密的秀发往往是个人形象的加分项。然而，脱发问题正成为许多人的困扰。其中，斑秃是常见的脱发类型之一。 斑秃，俗称“鬼剃头”，是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统攻击毛囊，导致头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。斑秃症状经常在儿童时期就会发作，任何年龄、性别人群都可能患上斑秃。斑秃可能影响患者终生，并可能导致严重的心理后果，包括焦虑和抑郁。 流行病学研究显示，中国斑秃的患病率为0.27%。目前中国约有400万患者群体，且近年来患病率呈逐渐上升趋势。 那么，斑秃的症状有哪些？得了斑秃该如何治疗，有哪些新疗法？今天，健康榨知机将带大家了解下这方面的知识。斑秃的临床症状有哪些？通常来说，斑秃的典型临床表现为：突然发生的斑状脱发，脱发斑大多为圆形或椭圆形，边界清晰、数目及大小不一，也有的患者表现为网状或带状脱发；这种毛发脱落主要见于头发，也可能会影响胡须、眉毛、睫毛和其他部位毛发；脱发区皮肤外观基本正常，一般无明显自觉症状，多数患者是在无意间发现脱发的；少数患者可能伴轻度头皮痒感或头皮紧绷感；部分患者还可能出现指（趾）甲变化，表现为甲点状凹陷、点状白甲和甲纵嵴（指甲上出现的竖条纹，就像指甲表面长出了“小山脊”）等。在某些情况下，部分患者还可能同时发生其他自身免疫性或炎症性疾病，如桥本氏甲状腺炎、红斑狼疮、特应性皮炎及白癜风等。 图片来源：123RF斑秃的治疗药物有哪些？斑秃的治疗目的是控制病情进展、促使毛发再生、预防或减少复发，提高患者生活质量。 34%-50%的轻症斑秃患者可以在1年内自愈，因此并不是所有患者都需要药物治疗，但也有14%-25%的患者病情持续或进展到全秃（所有头发都脱落）或普秃（全身所有毛发都脱落）。 斑秃的病程具有不确定性，对于单发型或脱发斑数目较少、面积小的患者，医生可能不建议治疗，会和患者充分沟通并密切随访观察，或仅使用外用药；对于脱发面积大、进展快的患者，医生可能主张早期积极治疗；对于许多重症斑秃，比如脱发面积大、病程长、久治不愈的全秃、普秃或匐行型即带状型患者，由于现有疗法长期使用已无法获得更多益处，医生可能考虑和患者进行充分沟通后停止药物治疗，并建议患者戴假发和发片进行遮饰，还可能推荐使用纹眉术来模拟缺失的眉毛。 斑秃的局部治疗药物有外用强效糖皮质激素（如卤米松、糠酸莫米松等）、皮损内注射糖皮质激素（如复方倍他米松和曲安奈德）、外用米诺地尔以及局部免疫疗法，医生可能根据个体化原则，为不同程度和类型的斑秃患者选择合适的药物。 斑秃的系统治疗（即全身性治疗）药物主要包括皮质类固醇激素（如泼尼松、复方倍他米松）、免疫抑制剂（如环孢素）等，有肌注、口服等给药方式。医生会根据患者病情的严重程度和具体情况来选择合适的药物。 图片来源：123RF此外，还有其他一些治疗方式对斑秃有一定疗效，如口服复方甘草酸苷及抗组胺药物（如依巴斯汀和非索非那定等）、外用前列腺素类似物，以及应用低能量激光及局部冷冻治疗等，但在应用这些治疗方法时，医生可能考虑进一步评估其疗效及安全性。 值得注意的是，尽管上述疗法在斑秃的治疗中取得了一定成效，能在一定程度上缓解斑秃病情进展，并促进脱发区毛发重新生长，但仍存在一定局限性。例如，系统使用糖皮质激素治疗的患者在减量过快或停药后复发率较高；部分患者应用免疫抑制剂治疗停药后复发率较高，且免疫抑制剂因为缺乏针对性的靶点导致其不能精准地攻击致病的“病根”（产生脱靶效应），并非对所有患者都有效。尤其对于全秃及普秃患者，只有＜10%的患者能自然恢复；一般病程＞2年者对治疗的反应仍然较差，脱发面积若超过50%，只有极少一部分患者（8%）经过上述治疗后可以恢复。 此外，上述疗法要么是对症治疗，在一定程度上控制斑秃的症状，要么是“广撒网”式地调节和抑制异常的免疫反应，但普遍不是从源头上对斑秃的发病过程进行针对性的阻断。这些局限性表明，现有治疗方法并不能完全满足临床治疗需求。 这促使我们寻求更加理想的疗法，尤其是能在重度斑秃患者中长期使用、诱导持久应答并且让患者在治疗中得到更大的益处，同时把风险降到更低的新疗法。有研究发现，在斑秃的发生和发展中，有一种分子发挥着重要作用，那就是Janus激酶（JAK）——它会通过增强白细胞介素（IL）-15和干扰素（INF）-γ的表达，破坏毛囊的免疫赦免机制（就像给身体某些部位比如毛囊发的一张“免死金牌”，这种保护机制让免疫系统不要去攻击它们），导致头发脱落。好消息是，近年来随着对斑秃发病机制的深入研究，以及针对JAK及其相关信号通路的研发，JAK抑制剂已经开始被应用于中重度斑秃的治疗，为斑秃患者带来了新的希望。斑秃患者应用新型药物治疗半年后，有望重回80%的头发覆盖率JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK抑制剂通过JAK-STAT信号通路，阻断斑秃发病机制中的T细胞介导的炎性反应，让毛囊不再受到免疫系统的攻击、重新进入生长周期，从而逆转斑秃患者的脱发。 图片来源：123RF巴瑞替尼（baricitinib，商品名：艾乐明）是一款每日一次的口服JAK抑制剂，2022年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗严重斑秃成人患者。2023年，巴瑞替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于成人重度斑秃的系统性治疗。 巴瑞替尼的疗效和安全性在代号为AVE-AA1和BRAVE-AA2的两项3期临床试验中得到了验证。这些试验纳入的重度斑秃患者在试验开始前至少50%的头发脱落超过6个月，并且斑秃症状在过去6个月中没有自发改善。 试验结果显示，接受治疗36周（约9个月）后，在两项临床试验中，大约三分之一接受剂量为4 mg的巴瑞替尼治疗的患者达到了毛发几乎完全再生，头皮毛发覆盖面积超过80%，而安慰剂组的数值分别为5.3%（BRAVE-AA1）和2.6%（BRAVE-AA2）。同时，约三分之一的患者达到眉毛或睫毛完全再生或者没有明显缺失的指标。 此外，2025年3月，关于巴瑞替尼治疗青少年严重斑秃患者的3期临床试验BRAVE-AA-PEDS结果公布。数据显示，接受治疗36周后，42.4%接受剂量为4 mg的巴瑞替尼治疗的患者达到头皮毛发覆盖面积超过80%，而安慰剂组这一数值为4.5%。 此外，50.0%接受4 mg巴瑞替尼治疗的患者实现了显著的眉毛再生，安慰剂组这一数值为0%；42.9%接受4 mg巴瑞替尼治疗的患者实现了显著的睫毛再生，对照组为14.0%。 利特昔替尼（ritlecitinib，商品名：乐复诺）是一款一天一次的新型口服共价双激酶抑制剂，其对JAK3激酶以及在肝癌细胞中表达的酪氨酸激酶（TEC）家族中的酪氨酸激酶具高度选择性。这一药物可通过抑制造成脱发的免疫细胞内信息通路，来达到治疗斑秃的效果。2023年，利特昔替尼被美国FDA批准用于治疗12岁以上严重斑秃患者。同一年，利特昔替尼在中国获批上市，用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。 美国FDA的批准是基于斑秃的临床2b/3期试验ALLEGRO的结果。这项试验纳入了718名年龄＞12岁、确诊为斑秃且头皮毛发脱落面积至少为50%的患者。结果显示，每日使用一次ritlecitinib 50 mg或30 mg、伴或不伴有200 mg负荷剂量，对年龄＞12岁的斑秃且脱发面积＞50%的患者均有效。其中，23%接受50 mg利特昔替尼治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上，而此数值在安慰剂组仅为1.6%。分析显示，青少年（12-17岁）和成人（18岁及以上）使用利特昔替尼的疗效和安全性一致。 总之，上述这两项试验结果表明，在接受巴瑞替尼和利特昔替尼分别治疗9个月和6个月后（即半年以上），不论是针对重度斑秃患者，还是12岁以上青少年严重斑秃患者，都能让他们重新恢复80%的头发覆盖率。 值得注意的是，由于斑秃的复发性，尤其是对于重度患者，JAK抑制剂仍不能解决复发问题，医生可能建议长期用药。而起效时间较长也是目前限制JAK抑制剂应用的原因之一。未来，JAK抑制剂的疗效还需要在更多、更广泛的人群中开展大规模研究来加以验证。 此外，另一款JAK抑制剂deuruxolitinib也在2024年获得美国FDA批准，用于治疗中重度斑秃患者。 相信未来，会有更多的JAK抑制剂进入临床应用，为斑秃的靶向治疗带来新选择，也期待更多患者在新型药物的治疗下能提升生活质量，重新收获自信、健康的美好人生。另外，你可能还想知道：年纪轻轻的怎么就脱发了？脱发吃什么会管用？染发剂会不会致癌？……点击下方名片关注【健康榨知机】在消息对话框回复： 脱发获取更多相关健康知识▼参考资料[1]中华医学会皮肤性病学分会毛发学组.中国斑秃诊疗指南(2019) [J]. 临床皮肤科杂志, 2020, 49(2): 69-72.[2] 章星琪. 国内外斑秃诊疗共识、指南的解读与启示 [J]. 皮肤性病诊疗学杂志, 2021, 28(6): 431-436.[3] KINGB,OHYAMAM, KWONO, et al.Two phase3trials of baricitinib for alopecia areata[J. N Engl J Med, 2022, 386(18):1687-1699.[4] Lilly's baricitinib delivered high rates of hair regrowth for adolescents with severe alopecia areata in Phase 3 BRAVE-AA-PEDS study. Retrieved May 20, 2025, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-baricitinib-delivered-high-rates-hair-regrowth[5] King B, Zhang X, Harcha WG, et al. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 Apr 13:S0140-6736(23)00222-2. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00222-2. Epub ahead of print. PMID: 37062298.[6] 杨夜，崔炳南，徐晨琛. Janus 激酶抑制剂治疗斑秃新进展 [J]. 实用皮肤病学杂志, 2024, 17(4): 235-240.免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「健康榨知机」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com健康榨知机 微信号 : ey_global▇ 关注我们，掌握新鲜有料的健康资讯分享、点赞、在看，传播健康知识

ChenFJMU团队编辑（原创）思语湖畔QuoteMost people know what to do, but they don’t do what they know – because they haven’t found their inner drive. Their passion.— Tony RobbinsFDA新药速递【25年4月】看点FDA于2025年4月批准3款新药，分别为：治疗原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）的Vanrafia；治疗联合顺铂或卡铂和吉西他滨用于复发性或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的Penpulimab-kcqx，或作为单药用于治疗在铂类化疗及至少一种其他既往疗法期间或之后病情进展的转移性非角化性鼻咽癌成人患者；治疗12岁及以上抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的成人和儿童患者的全身型重症肌无力（gMG）的Imaavy。01降低蛋白尿，IgAN肾病新突破：Vanrafia首款口服ETA拮抗剂获批！02PD-1单抗派安普利单抗上市，晚期鼻咽癌患者迎来“救星”！03FcRn受体阻滞剂Imaavy单抗，为全身型重症肌无力患者带来新曙光！细说FDA新药【25年4月】（ChenFJMU）Vanrafia，01Vanrafia（Atrasentan，阿曲生坦）是一种内皮素A（ETA）受体拮抗剂，由Novartis公司研发，于2025年4月2日FDA加速批准上市。用于降低原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者在疾病快速进展风险下的蛋白尿，这通常定义为尿蛋白与肌酐比率UPCR）≥1.5 g/g。Atrasentan是目前首个且唯一一个针对该适应症的强效选择性口服ETA受体拮抗剂。IgAN是一种IgA免疫复合物在肾小球沉积，以慢性进行性血尿、蛋白尿以及肾功能不全为特征的的自身免疫性疾病。IgAN的治疗目标是控制蛋白尿、降低血压、延缓肾功能恶化。目前常用治疗方式有，支持性药物治疗：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），通过降低血压和减少蛋白尿来延缓肾功能恶化；钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。糖皮质激素治疗、免疫抑制治疗、靶向黏膜B细胞治疗、B细胞活化因子阻断剂、补体通路抑制剂、抑制系膜细胞激活药物等。【黑框警告】具有胚胎-胎儿毒性，在怀孕期间使用可导致胎儿或胚胎产生缺陷。【结构与剂型处方】Vanrafia含有Atrasentan（阿曲生坦），是一种内皮素A型（ETA）受体拮抗剂。盐酸阿曲生坦的化学名称为（2R，3R，4S）-4-（1,3-苯二醇-5-基）-1-[2-（二丁胺）-2-氧乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3吡咯烷羧酸盐酸盐。盐酸阿曲生坦的分子量为547.09 g/mol，分子式为C29H38N2O6HCl，分子式如下图所示。Atrasentan是一种微吸湿的白色至灰白色粉末，微溶于水。Atrasentan可作为薄膜包衣片剂口服给药。每片Vanrafia含有0.75 mg阿曲生坦（相当于0.803 mg盐酸阿曲生坦），并含有以下辅料：交叉聚维酮、甘油三酯、羟丙纤维素、一水乳糖、一水L-半胱氨酸盐酸盐、聚乙二醇和二氧化硅。【作用机制】内皮素（ET）是由21个氨基酸组成的多肽，共有ET-1、ET-2和ET-3三个亚型，以ET-1为主，活性最强。ET-1被认为通过ETA受体促成IgA肾病的发病机制。激活ETA受体后促进血管收缩，引起肾脏炎症、纤维化和细胞增殖，导致肾损伤。Atrasentan是一种ETA受体拮抗剂（Ki=0.034 nM），对ETA受体的选择性是ETB受体受体（Ki=63.3 nM）的1800倍，通过抑制ET-1与ETA受体结合，达到减少患者蛋白尿的效果。【药效学及药代动力学】药效学：Atrasentan的暴露-效应关系尚未完全表征。在最大推荐剂量下（0.75 mg），暴露量比临床暴露量高40%时，未观察到临床显著的QTc间期延长。药代动力学：时间浓度曲线下的Atrasentan面积（AUC）在0.35 mg至30 mg（批准推荐剂量的0.47至40倍）剂量范围内与剂量成正比。Atrasentan在7 d内达到稳态血浆浓度，积累2-3倍。吸收：Atrasentan达到血药浓度峰值（Tmax）的时间约为0.5 h。健康受试者服用高脂肪膳食（800-1000 Kcal，50%脂肪）后，Atrasentan的药动学未见临床显著差异。分布：Atrasentan稳态表观（口服）分布体积（Vd/F）为1180 L，体外与人血浆蛋白结合率为0.99%。消除：Atrasentan的有效半衰期约为24至41 h，表观（口服）清除率（CL/F）为19 L/h。代谢：Atrasentan被CYP3A和多个尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）广泛代谢，其中约一半通过CYP3A代谢，其余一半通过多个UGTs的葡萄糖醛酸化代谢。排泄：健康受试者单次给予放射性标记Atrasentan 10mg后，约86%的剂量从粪便中回收（母体为5.5%）。肾脏排泄极少，尿液中回收率< 4%（母体Atrasentan可忽略）。特定人群：轻度至重度肾功能损害（eGFR 15-90 mL/min/1.73 m2或轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级），Atrasentan的药代动力学未观察到临床显著差异。严重肝功能损害（Child-Pugh C级）或终末期肾病（eGFR<15 mL/min/1.73 m2）对Atrasentan药代动力学的影响尚不清楚。药物相互作用：强和中度CYP3A诱导剂：单剂量10 mg Atrasentan与利福平（强CYP3A诱导剂）共给药后，Atrasentan减少90%。OATP1B1/1B3抑制剂：单剂量0.75 mg Atrasentan与环孢素（OATP1B1/1B3抑制剂）共给药后，Atrasentan Cmax高4.3倍，AUC高3.8倍。强CYP3A抑制剂：单剂量10mg Atrasentan与酮康唑（强CYP3A抑制剂）共给药后，Atrasentan AUC增加90%。其他药物：与Atrasentan合用时，咪达唑仑（CYP3A4底物）、氯沙坦（CYP2C9和CYP3A4底物）或非索非那定（P-gp底物）的药代动力学未观察到或预期有临床显著差异。CYP450酶：Atrasentan是CYP3A底物。Atrasentan在体外抑制CYP3A、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9，诱导CYP3A和CYP2B6，但预计不会与肝脏中这些CYP450酶产生临床显著的相互作用。Atrasentan不抑制CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6，也不是CYP1A2的诱导剂。转运系统：Atrasentan是P-gp和OATP1B1/1B3的底物，但不是BCRP、MRP2/4、NTCP、OCT1或OATP2B1的底物。Atrasentan抑制P-gp、OATP1B1和OATP1B3，但预计不会引起临床显著的相互作用。Atrasentan不抑制MRP、NTCP、OCT、OAT1、MATE1和MATE2K。【非临床毒理学】目前还没有研究评估Atrasentan的致癌或致突变潜力。在一项生育研究中，雄性大鼠被给予剂量为5、20和60 mg/kg/d的Atrasentan，并与未治疗的雌性大鼠交配。5 mg/kg/d的剂量对男性生育能力没有不良影响。在高剂量下，未治疗的雌性大鼠与接受治疗的雄性大鼠交配，着床部位数量减少，存活胎儿减少，着床前损失增加。这些效应在20 mg/kg/d时是可逆的。在大鼠和狗的试验中，在所有剂量下都观察到睾丸变性、精小管扩张、睾丸间质水肿和前列腺炎症，并且无法确定没有不良反应的剂量水平。在一项雌性大鼠生育研究中，在交配前、交配期和妊娠早期，口服剂量高达100 mg/kg/d，未观察到生殖毒性。雌性大鼠在最低剂量0.8 mg/kg/d时出现囊性子宫内膜增生。【临床研究】一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球研究（ALIGN，NCT04573478）评估了Atrasentan对蛋白尿的影响，研究对象为活检证实的原发性IgAN、eGFR≥30 mL/min/1.73 m2、尿蛋白≥1 g/d的成人，服用稳定剂量的最大耐受性肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂。该研究包括两个队列：340名患者的主要队列和64名患者的探索性队列，这些患者在基线时也服用稳定剂量的葡萄糖共转运蛋白2抑制剂钠（SGLT2i）。除IgAN外，因其他疾病引起的慢性肾脏疾病患者或最近接受过全身免疫抑制剂治疗的患者被排除在外。患者随机（1:1）接受Atrasentan 0.75 mg或安慰剂，每日一次。RAS抑制剂治疗在整个研究过程中持续进行。在试验期间，根据研究者的判断，可以启动救援免疫抑制治疗。疗效分析包括第36 w访问的主要队列中的前270例患者。平均基线eGFR为59 mL/min/1.73 m2。24 h尿液的几何平均基线UPCR为1.5 g/g，15%的患者蛋白尿为3.5 g/g/d。主要终点是第36 w相对于基线的UPCR降低百分比（见表2）。相对于基线UPCR而言，Atrasentan组降低了38%。随着时间的推移，UPCR中与基线的调整后的几何平均百分比变化如图1所示。在主要队列中，36 w时UPCR的治疗效果跨亚组（亚组是根据患者的某些特征划分的更小群体）一致，包括年龄、性别、种族、基线疾病特征（如基线eGFR和蛋白尿水平）。在探索性SGLT2i队列中，对第36 w UPCR的治疗效果也是一致的。【用药指南】Penpulimab，02Penpulimab（Penpulimab-kcqx，派安普利单抗）是由Akeso公司研发的一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，FDA于2025年4月23日批准上市。适用于治疗与顺铂或卡铂和吉西他滨联合治疗复发或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）的成人患者，或在铂基化疗和至少一种其他先前治疗线上或之后单独使用。【结构与剂型处方】Penpulimab-kcqx是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体。Penpulimab-kcqx是一种人源化单克隆IgG1抗体，分子量约为150 kDa。Penpullimab-kcqx在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生。Penpulimab-kcqx注射液是一种无菌、不含防腐剂、透明至微乳白色、无色至淡黄色的溶液，稀释后用于静脉输注。每瓶含有100 mg的Penpullimabkcqx在10 mL溶液中。每毫升溶液含有：Penpullimab-kcqx 10 mg，醋酸（0.09 mg），聚山梨酸酯80（0.2 mg），乙酸钠（2.52 mg），山梨醇（45 mg），和注射用水。溶液的pH值为5.8。【作用机制】PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。PD-1配体的上调发生在一些肿瘤中，通过该途径的信号传导有助于抑制T细胞肿瘤免疫监视的活性。Penpulimab-kcqx注射液是一种人源化IgG1单克隆抗体，与PD-1结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，释放PD-1途径介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长下降。【药效学及药代动力学】药效学：Penpullimab-kcqx暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。药代动力学：吸收：首次给药后，Penpulimab-kcqx暴露在1-10 mg/kg的剂量范围内按比例增加剂量（70 kg患者的批准推荐剂量的0.35-3.5倍）。每3 w多次给药200 mg，最大浓度（Cmax）的平均积累比为1.5，浓度曲线下面积（AUC）的平均积累比为2.1。Penpulimab-kcqx于第15 w达到稳态浓度，平均（CV%）稳态波谷和峰值浓度分别为30 μg/mL（38%）和88 μg/mL（21%）。分布：平均分布体积（CV%）为10 L（44%）。消除：平均（CV%）清除率为0.2 L/d（33%），平均（CV%）终末半衰期为32 d（44%）。代谢：Penpulimab-kcqx预计通过分解代谢途径代谢成小肽。特殊用药人群：轻度或中度肾功能损害，轻度或中度肝功能损害的患者中没有观察到临床药物动力学的显著差异。严重的肝脏或肾脏损害对Penpulimab-kcqx药代动力学的影响尚不清楚。免疫原性：在349例可评估患者中（接受Penpulimab-kcqx单药治疗，剂量为1、3、10 mg/kg每2 w一次或200 mg每2/3 w一次），30%（105/349）的患者在基线后至少一个时间点检测出抗药物抗体（ADA）。在这些ADA阳性患者中，17%（18/105）产生了针对Penpulimab-kcqx的中和抗体。在371例可评估患者中（接受Penpulimab-kcqx 200 mg每3 w联合化疗治疗），24%（88/371）的患者在基线后至少一个时间点检测出ADA。在这些ADA阳性患者中，44%（39/88）产生了中和抗体。目前数据不足，尚无法评估观察到的抗Penpulimab-kcqx抗体是否会影响其安全性或有效性。【非临床毒理学】目前还没有对Penpulimab-kcqx的致癌性或遗传毒性进行评估。尚未对Penpulimab-kcqx进行生育研究。在动物模型中，抑制PD-1/PD-L1信号通路会加剧某些感染的严重程度并增强炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠与野生型对照组相比存活率显著降低，这与这些动物体内细菌增殖加速和炎症反应增强相关。使用灵长类抗PD-1抗体进行PD-1阻断也被证明会加剧恒河猴的结核分枝杆菌感染。PD-1和PD-L1基因敲除小鼠以及接受PD-L1阻断抗体的小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后也表现出存活率下降的现象。【临床研究】1、复发或转移性鼻咽癌的一线治疗在一项随机、双盲、多中心试验AK105-304（NCT04974398）中评估了Penpulimab-kcqx联合顺铂或卡铂和吉西他滨的疗效。该试验共纳入291例复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。患者随机按照1:1接受：（1）Penpulimab-kcqx联合顺铂或卡铂和吉西他滨，每3周，长达6个周期，随后单药Penpulimab-kcqx每3周，直到疾病进展或不可接受的毒性或最多24个月。（2）安慰剂联合顺铂或卡铂和吉西他滨，每3周，最多6个周期，随后单药安慰剂每3周，直到疾病进展或不可接受的毒性或最多24个月。所有研究药物均通过静脉注射。随机分组根据疾病分期（原发性转移与复发）、ECOG的表现状态（0或1）和肝转移（有或无）进行分层。随机分配到安慰剂组的患者在经盲法独立中心回顾（BICR）证实放射学疾病进展后，有资格接受开放标签单药Penpulimab-kcqx（200 mg/3周）。肿瘤评估在前12个月每6周进行一次，之后每9周进行一次。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），主要疗效指标是BICR评估的无进展生存期（PFS）。关键的次要疗效指标是总生存期（OS）。无进展生存期（PFS）分析的疗效结果总结如下表7和图1。该试验显示，随机分配到Penpulimab-kcqx与顺铂或卡铂和吉西他滨联合治疗的患者，与安慰剂与顺铂或卡铂和吉西他滨联合治疗的患者相比，BICR评估的PFS在统计学上有显著改善。Penpulimab-kcqx组的中位PFS为9.6个月，安慰剂组为7.0个月。虽然OS结果尚不成熟，最终分析报告的死亡率为预设的70%，但未观察到任何不利趋势。2、复发转移性非角化性鼻咽癌单药Penpulimab-kcqx的疗效在AK105-202研究（NCT03866967）中进行了评估，这是一项在一个国家进行的开放标签、多中心、单臂试验。该试验共纳入125例不可切除或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）患者，这些患者在铂类化疗和至少一种其他治疗后出现疾病进展。有自身免疫性疾病史或需要免疫抑制的医疗状况的患者不符合条件。患者接受单药Penpulimab-kcqx 200 mg静脉注射，每2周一次，直到疾病进展或不可接受的毒性或最多24个月。第一年每8周进行一次肿瘤评估，此后每12周进行一次肿瘤评估。主要疗效指标是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），根据独立放射学审查委员会（IRRC）评估的RECIST v1.1。疗效结果总结见表8，结果显示，其ORR为28%，中位DOR未达到。【用药指南】Imaavy，03Imaavy（Nipocalimab-aahu，尼卡利单抗）是由Johnson & Johnson公司研发的一种新生儿FcRn受体阻断剂，FDA于2025年4月29日批准上市，适用于治疗12岁及以上抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的成人和儿童患者的全身型重症肌无力（gMG）。gMG是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是gMG最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（lLRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与gMG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，gMG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。【结构与剂型处方】Nipocalimab-aahu是一种新生儿FcRn受体阻滞剂，是一种重组人免疫球蛋白G1λ（IgG1λ）单克隆抗体，在基因工程的中国仓鼠卵巢细胞系中表达。Nipocalimab-aahu具有糖基化Fc区，因此缺乏效应功能。Nipocalimab-aahu的分子量约为142 kDa。Nipocalimab-aahu注射液是一种无菌，不含防腐剂，无色至微褐色，透明至微乳白色的溶液，稀释后提供单剂量小瓶静脉输注。每个单剂量瓶含有300 mg/1.62 mL或1200 mg/6.5 mL浓度为185 mg/mL的Nipocalimab-aahu。此外，每毫升溶液中含有盐酸精氨酸（25.35 mg）、组氨酸（0.77 mg）、L-组氨酸单盐酸盐一水合物（1.07 mg）、蛋氨酸（1.0 mg）、聚山梨酸80 （0.60 mg）、蔗糖（64.3 mg）和注射用水，pH为6.0。【作用机制】新生儿Fc受体（FcRn）是一种位于细胞膜表面的Fc受体，最初在新生儿肠上皮细胞中被发现，被认为是一种负责将母体免疫球蛋白G（IgG）转运至胎儿的受体。FcRn能够保护IgG和白蛋白不被胞内溶酶体降解。FcRn抑制剂可特异性阻断体内FcRn与IgG的结合，从而加速致病性IgG的清除，缓解症状或控制病情进展，在IgG介导的神经系统自身免疫性疾病中发挥有效作用。gMG是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是gMG最常见的致病性抗体，主要是IgG类自身抗体。Nipocalimab-aahu是一种靶向人IgG1单克隆抗体，通过与FcRn结合，阻止FcRn与致病的自身IgG类抗体结合，加速IgG抗体降解，导致循环IgG水平降低，缓解自身免疫反应。【药效学及药代动力学】药效学：在研究1中（NCT04951622），通过测定血清IgG水平、抗AChR和抗MuSK自身抗体水平的降低来评估Nipocalimab-aahu的药理作用。在接受imavy治疗的AChR和MuSK自身抗体呈阳性的患者中，AChR和MuSK自身抗体相对于基线有所降低。总IgG水平的下降遵循类似的模式。与成人相比，在青少年gMG患者中观察到类似的AChR自身抗体减少。药代动力学：Nipocalimab-aahu表现出非线性药代动力学。在健康受试者中单次静脉输注Nipocalimab-aahu，剂量范围为0.3-60 mg/kg（推荐维持剂量的4倍），Nipocalimab-aahu的Cmax呈剂量正比增加，而AUC以大于剂量正比的方式增加。分布：Nipocalimab-aahu的平均分布体积为2.67 L。代谢：Nipocalimab预计被蛋白水解酶降解成小肽和氨基酸。消除：Nipocalimab表现出浓度依赖性药代动力学。Nipocalimab-aahu单次静脉给药15 mg/kg后，平均清除率为0.0627 L/h，半衰期为29.3 h。特殊用药人群：在12至16岁患有gMG的青少年患者中（N=7），按照推荐的静脉给药剂量使用Nipocalimab-aahu后，观察到的稳态血清Nipocalimab-aahu浓度处于成年gMG患者观察到的范围内。尚未在肾功能受损患者中开展专门的药代动力学研究。预计肾功能受损不会影响Nipocalimab-aahu的药代动力学。基于一项人群药代动力学分析（包括健康志愿者和轻度至中度肾功能受损的gMG患者），肾功能对Nipocalimab-aahu的清除率并无具有临床意义的影响。肾功能受损患者无需调整剂量。尚未在肝功能受损患者中开展专门的药代动力学研究。Nipocalimab-aahu不通过细胞色素P450酶代谢，预计肝功能受损不会影响Nipocalimab-aahu的药代动力学。基于一项人群药代动力学分析（包括健康志愿者和轻度至中度肝功能受损的gMG患者），肝功能受损对Nipocalimab-aahu的清除率并无具有临床意义的影响。肝功能受损患者无需调整剂量。药物相互作用：基于IgG的单克隆抗体：Nipocalimab-aahu降低与人FcRn结合的化合物浓度，包括基于IgG的单克隆抗体。细胞色素P450酶：Nipocalimab-aahu不被细胞色素P450酶代谢；因此，不太可能与作为细胞色素P450酶底物、诱导剂或抑制剂的伴随药物相互作用。免疫原性：在临床试验中，49/102（48%）12岁及以上的成人和儿童患者在24 w的治疗期间检测到Nipocalimab-aahu抗体。在49名Nipocalimab-aahu抗体阳性的患者中，19名（38.8%）患者对Nipocalimab-aahu有中和抗体。对Nipocalimab-aahu的抗体，包括中和抗体，对Nipocalimab-aahu的药代动力学、药效学、安全性或有效性没有确定的临床相关影响。【非临床毒理学】尚未对Nipocalimab-aahu的致癌潜力和遗传致突变潜力进行评估。作为抗体，Nipocalimab-aahu预计不会与DNA直接相互作用。每周向雄性和雌性猴子静脉注射一次或两次Nipocalimab-aahu（0、20、50、100或300 mg/kg），持续26 w，经组织病理学检查，对生殖器官没有不良影响。测试的最高剂量为推荐的人类维持剂量（15 mg/kg）的20倍。【临床研究】Nipocalimab-aahu治疗抗AChR或抗MuSK抗体阳性成人gMG的疗效是在一项为期24 w、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中确定的（研究1；NCT04951622）。患者接受推荐剂量方案的Nipocalimab-aahu治疗。研究1纳入符合以下标准的gMG患者：美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分类II至IV类；重症肌无力-日常生活活动（MG-ADL）总分至少6分；基线前接受稳定剂量的标准护理gMG治疗，包括AChE抑制剂、类固醇或非甾体免疫抑制疗法（NSISTs），联合或单独使用。在研究1中，共有196名患者以1:1的比例随机接受Nipocalimab-aahu（N=98）或安慰剂（N=98）。治疗组之间的基线特征相似。基线时，MG-ADL总分中位数为9，重症肌无力（QMG）总分中位数为15。88%（N=134）的患者AChR抗体阳性，10%（N=16）的MuSK抗体阳性。在基线时，每组85%的患者接受了AChE抑制剂，66%的患者接受了类固醇，54%的患者接受了稳定剂量的NSISTs。Nipocalimab-aahu的功效是使用MG-ADL量表测量的，该量表评估gMG对gMG中通常受影响的8种体征和症状的日常功能的影响。每个项目都按4分制进行评估，其中0分代表正常功能，3分代表丧失执行该功能的能力。总分从0到24不等，分数越高表明损伤越大。主要疗效终点是比较治疗组之间MG-ADL总分从基线到第22、23和24 w的平均变化。MG-ADL总分与基线相比，观察到有利于Nipocalimab-aahu的统计学差异（p=0.002；见表2和图1）。Nipocalimab-aahu组的MG-ADL总分从基线到第22、23和24 w的平均变化为-4.7分，低于安慰机组的-3.3分。     Nipocalimab-aahu的疗效也使用QMG总分来衡量，QMG总分是一个13个项目的分类评分系统，用于评估肌肉无力。每个项目都按4分制进行评估，0分代表没有虚弱，3分代表严重虚弱。总可能得分范围从0到39，得分越高表明损伤越严重。次要终点是比较治疗组之间QMG总分从基线到第22 w和第24 w的平均变化。QMG总分与基线相比，观察到有利于Nipocalimab-aahu的统计学差异（p<0.001；见表2）。Nipocalimab-aahu组的QMG总分从基线到第22 w和第24 w的平均变化为-4.9分，低于安慰机组的-2.1分。【用药指南】编辑：虞娇娇排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）