Extramedullary Plasmacytoma

今年来T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）接棒ADC，成为医药行业产品管线对外授权的又一风口： 10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的首付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，获得CMG1A46的全球权利。这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（TCE）。 9月4日，岸迈生物以6000万首付款+5.75 亿里程金，授权 Vignette 在大中华区(包括中国大陆,香港，澳门和台湾地区)以外开发和商业化 EMB-06(BCMAXCD3 双抗)的独家权利。Vignette的领投方为 Foresite Capital。Vignette 公司成立于 2024 年，由 ForesiteLabs 孵化，专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。 8月9日，默沙东宣布，以7亿美元现金首付款收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201，获得CN201全球权利。目前该产品用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究正处于I期阶段，用于治疗和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床研究正处于Ib/II期阶段。 8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。 值得注意的是，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中也算是第一梯队的水准。 今年来CD3相关授权合作交易汇总 TCE是一种特殊双抗，一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。相比ADC用细胞毒素杀伤， TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，因此相比ADC对靶点表达量要求低、但是肿瘤特异性要求更高。相比于个性化、定制化的CAR-T疗法，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本上都具备优势。 针对TCE双抗药物，截至目前国产在研共计154款，其中130款产品处于临床前-I期临床的早期研发阶段，占84%。进入临床 I/II 期、II 期、III 期产品分别有 19款、4款和1 款。从靶点上来看，CD3+BCMA、CD3+CD19、CD3+GPRC5D为目前管线数量TOP3的靶点，CD20、4-1BB、HER2和DLL3紧随其后。 国产TCE双抗药物靶点分布（来源：Insight数据库，仅统计活跃管线）   01   血液瘤：TCE药物大放异彩，多个靶点均有成药 由于血液瘤的靶点主要在B细胞或骨髓细胞上表达，这些细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，因此不会很大程度地影响机体的功能。这意味着TCE药物在血液瘤治疗中可以减少对正常组织的损害，提高治疗的安全性。此外血液瘤的肿瘤细胞位于血液中，并且被T细胞所环绕，因此CD3双特异抗体能够源源不断地招募T细胞对肿瘤进行杀伤。基于TCE药物独特的作用机制、较低的非肿瘤靶向毒性、肿瘤微环境中的优势、结构设计的优化，使得其在血液瘤治疗中展现出显著的效果。 因此目前TCE类主流靶点主要集中于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。 据不完全统计，目前在研的针对血液瘤适应症国产TCE双抗共有49款，1款处于临床2期，12款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对血液瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） GR1803是由智翔金泰自主研发的用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体。GR1803注射液能够同时结合抗原BCMA和CD3，其结合BCMA的亲和力(10-10M)较结合CD3的亲和力(10-8M)高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证此双特异性抗体分子募集并激活T细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因CD3抗体导致的T细胞非特异性激活，从而降低GR1803在体内的毒副作用。GR1803于2022年1月获得国家药品监督管理局同意开展多发性骨髓瘤适应症的药物临床试验批准通知书，目前处于II期临床试验阶段。 在2024年第29届欧洲血液学协会(EHA)年会，公布了BCMA×CD3双特异性抗体GR1803注射液单药治疗复发/难治的多发性骨髓瘤患者的I期临床研究数据： 截至2024年1月18日，共纳入50名患者，其中40名患者至少接受了一次疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。 180ug/kg剂量组共入组25名患者，中位随访时间为28周，其中23名患者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%(22/23)，部分缓解(VGPR)发生率为43%，完全缓解(CR)发生率为13%。 180ug/kg剂量组的13名基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)患者的中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%(13/13)，其中有7例VGPR和6例PR。 大多数患者在首次疗效评估时达到PR及以上的缓解，中位起效时间为3周。患者的缓解是持续的，且随着治疗持续缓解会进一步提高。 YK012是益科思特开发的靶向CD19/CD3的创新型免疫双特异性抗体，在开发过程中采用了质量源于设计的理念，运用公司独具优势特色的FIST平台进行开发的I类创新药物，定位为同类最佳（Best in class）。YK012拥有IgG+scFv对称分子结构。这种设计有四大优势，一是类似单抗结构，具有超长半衰期；二是能温和活化T细胞，保证安全性；三是采用沉默的IgG4 Fc段，可以限制效应功能；四是对称结构，制造工艺简单，易于商业化。 YK012于2022年进入临床I期，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年7月开始B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）临床Ib/II期，今年10月份向中国CDE正式递交治疗两个自身免疫性疾病的IND（10月16日已完成其中1个），年底前向美国FDA递交两个自身免疫性疾病的preIND申请。海外商业化进展方面，目前日本专利已经获批，美国、欧盟PCT专利在制证阶段，大中华外市场权益陆续收到TS，近期有望达成高额的license-out交易。 IBI3003是信达生物研发的一款靶向GPRC5D×BCMA×CD3的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。今年7月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。   02   实体瘤：技术平台持续迭代，TCE疗法不断取得突破 相比于血液瘤，TCE双抗在实体瘤的开发上面临三大难点，研发进展相对较慢： 早期实体瘤开发集中在HER2，EGFR、EpCAM、TROP2、MUC1和CEACAM5等在正常组织也有比较高表达的靶点，但TCE双抗活性高，靶点在正常组织表达常导致“on-targetoff-tumor”的毒性，无法达到有效的治疗窗口。为了达到疗效显著性差异，不得不提高剂量而牺牲安全性，最终导致临床试验失败。 肿瘤微环境中的免疫抑制。 T细胞浸润水平有限。 近年来，随着TCE技术的迭代和临床方案设计的成熟，TCE双抗在实体瘤适应症有望迎来新突破：目前仅获批catumaxomab（EPCAM/CD3）治疗恶性胸腹水，但2017由于销售不佳撤市。Tebentafusp（gp100/CD3）治疗葡萄膜黑色素瘤。安进的Tarlatama成为第3款在实体瘤取得突破的TCE双抗。 据不完全统计，目前在研的针对实体瘤适应症的国产TCE双抗共有93款，1款处于临床3期，3款处于临床2期，6款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对实体瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） M701双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。 美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上公布了友芝友生物公布的 M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤的数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组（中位值 54 天对 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势（中位值 113 天对 76 天，HR=0.45，p=0.0575），试验组和对照组的 6 个月的生存率分别为 35.2% 和15.8%。生存时间的亚组分析显示，胃癌患者在试验组的生存时间显著延长（中位值 128 天对 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。 QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。 2022年5月该药在中国获批开展针对晚期实体瘤的临床研究。根据齐鲁制药新闻稿，该公司拟开发QLS31904用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。前期研究已表明，QLS31904能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，同时激活机体自身的免疫细胞，特异性杀伤肿瘤抗原阳性的细胞，以达到治疗的目的。该药的基础研究结果已在2022年AACR年会上进行展示。 IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上信达生物公布了IBI389治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项I期临床研究结果。其中针对晚期实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的I期剂量递增和扩展研究结果显示： 截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。 安全性方面，截至2024年3月11日，共入组120例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者。IBI389总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级药物相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。   03   自免：长坡厚雪，TCE疗法逐渐展现潜力 B细胞在自身免疫性疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或为神经免疫（MS、gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病带来获益。随着CD19CAR-T在红斑狼疮的积极数据的公布，CD3双抗也开始在自免领域的探索。 2024年6月，Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《EuropeanJournalOfCancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。 罗氏在2022年开展了mosunetuzumab（CD20/CD3）的Ib期多中心、开放标签、剂量递增研究（NCT05155345），以评估mosunetuzumab在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究将在全球招募了约50名SLE参与者，目前仍在患者入组中。 IGMBiosciences在2023年5月宣布，其imvotamab（CD20/CD3）双抗，获得FDA批准开展治疗SLE以及严重RA的临床1b期研究。IGM还获得了FDA的批准imvotamab治疗特发性炎症性肌病（肌炎）以及狼疮的IND申请。Imvotamab还在临床前体外研究中证明，与利妥昔单抗相比，它可以更有效地消耗CD20表达水平低的B细胞。IGM还划提交IGM-2644的IND申请，IGM-2644是一种CD38/CD3的TCE双抗，正在研究用于治疗自免疾病。除了CD20/CD3双抗，BCMA/CD3双抗也有探索：再生元在《Science》子刊发文将Dupixent联合BCMATCE用于逆转严重过敏，或在自免领域有广阔前景。 据不完全统计，目前在研的针对自身免疫性疾病适应症的国产TCE双抗共有7款，1款处于临床I/II期，1款处于临床阶段，其余5款处于临床前研发阶段。 国产针对自身免疫疾病适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） SCTB35产品为神州细胞以差异化竞争优势为目标自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体注射液，可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触，实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。今年3月，SCTB35注射液在中国首次获批临床，拟治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。两次临床获批意味着在癌症治疗探索之外，神州细胞将同时启动该药物针对自身免疫疾病治疗前景的临床研究。 资料来源：各个公司官网、中信建投、海通国际、德邦证券 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

今年来T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）接棒ADC，成为医药行业产品管线对外授权的又一风口： 10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的首付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，获得CMG1A46的全球权利。这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（TCE）。 9月4日，岸迈生物以6000万首付款+5.75 亿里程金，授权 Vignette 在大中华区(包括中国大陆,香港，澳门和台湾地区)以外开发和商业化 EMB-06(BCMAXCD3 双抗)的独家权利。Vignette的领投方为 Foresite Capital。Vignette 公司成立于 2024 年，由 ForesiteLabs 孵化，专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。 8月9日，默沙东宣布，以7亿美元现金首付款收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201，获得CN201全球权利。目前该产品用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究正处于I期阶段，用于治疗和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床研究正处于Ib/II期阶段。 8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。 值得注意的是，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中也算是第一梯队的水准。 今年来CD3相关授权合作交易汇总 TCE是一种特殊双抗，一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。相比ADC用细胞毒素杀伤， TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，因此相比ADC对靶点表达量要求低、但是肿瘤特异性要求更高。相比于个性化、定制化的CAR-T疗法，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本上都具备优势。 针对TCE双抗药物，截至目前国产在研共计154款，其中130款产品处于临床前-I期临床的早期研发阶段，占84%。进入临床 I/II 期、II 期、III 期产品分别有 19款、4款和1 款。从靶点上来看，CD3+BCMA、CD3+CD19、CD3+GPRC5D为目前管线数量TOP3的靶点，CD20、4-1BB、HER2和DLL3紧随其后。 国产TCE双抗药物靶点分布（来源：Insight数据库，仅统计活跃管线） 01 血液瘤：TCE药物大放异彩，多个靶点均有成药 由于血液瘤的靶点主要在B细胞或骨髓细胞上表达，这些细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，因此不会很大程度地影响机体的功能。这意味着TCE药物在血液瘤治疗中可以减少对正常组织的损害，提高治疗的安全性。此外血液瘤的肿瘤细胞位于血液中，并且被T细胞所环绕，因此CD3双特异抗体能够源源不断地招募T细胞对肿瘤进行杀伤。基于TCE药物独特的作用机制、较低的非肿瘤靶向毒性、肿瘤微环境中的优势、结构设计的优化，使得其在血液瘤治疗中展现出显著的效果。 因此目前TCE类主流靶点主要集中于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。 据不完全统计，目前在研的针对血液瘤适应症国产TCE双抗共有49款，1款处于临床2期，12款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对血液瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） GR1803是由智翔金泰自主研发的用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体。GR1803注射液能够同时结合抗原BCMA和CD3，其结合BCMA的亲和力(10-10M)较结合CD3的亲和力(10-8M)高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证此双特异性抗体分子募集并激活T细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因CD3抗体导致的T细胞非特异性激活，从而降低GR1803在体内的毒副作用。GR1803于2022年1月获得国家药品监督管理局同意开展多发性骨髓瘤适应症的药物临床试验批准通知书，目前处于II期临床试验阶段。 在2024年第29届欧洲血液学协会(EHA)年会，公布了BCMA×CD3双特异性抗体GR1803注射液单药治疗复发/难治的多发性骨髓瘤患者的I期临床研究数据： 截至2024年1月18日，共纳入50名患者，其中40名患者至少接受了一次疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。 180ug/kg剂量组共入组25名患者，中位随访时间为28周，其中23名患者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%(22/23)，部分缓解(VGPR)发生率为43%，完全缓解(CR)发生率为13%。 180ug/kg剂量组的13名基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)患者的中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%(13/13)，其中有7例VGPR和6例PR。 大多数患者在首次疗效评估时达到PR及以上的缓解，中位起效时间为3周。患者的缓解是持续的，且随着治疗持续缓解会进一步提高。 YK012是益科思特开发的靶向CD19/CD3的创新型免疫双特异性抗体，在开发过程中采用了质量源于设计的理念，运用公司独具优势特色的FIST平台进行开发的I类创新药物，定位为同类最佳（Best in class）。YK012拥有IgG+scFv对称分子结构。这种设计有四大优势，一是类似单抗结构，具有超长半衰期；二是能温和活化T细胞，保证安全性；三是采用沉默的IgG4 Fc段，可以限制效应功能；四是对称结构，制造工艺简单，易于商业化。 YK012于2022年进入临床I期，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年7月开始B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）临床Ib/II期，今年10月份向中国CDE正式递交治疗两个自身免疫性疾病的IND（10月16日已完成其中1个），年底前向美国FDA递交两个自身免疫性疾病的preIND申请。海外商业化进展方面，目前日本专利已经获批，美国、欧盟PCT专利在制证阶段，大中华外市场权益陆续收到TS，近期有望达成高额的license-out交易。 IBI3003是信达生物研发的一款靶向GPRC5D×BCMA×CD3的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。今年7月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 02 实体瘤：技术平台持续迭代，TCE疗法不断取得突破 相比于血液瘤，TCE双抗在实体瘤的开发上面临三大难点，研发进展相对较慢： 早期实体瘤开发集中在HER2，EGFR、EpCAM、TROP2、MUC1和CEACAM5等在正常组织也有比较高表达的靶点，但TCE双抗活性高，靶点在正常组织表达常导致“on-targetoff-tumor”的毒性，无法达到有效的治疗窗口。为了达到疗效显著性差异，不得不提高剂量而牺牲安全性，最终导致临床试验失败。 肿瘤微环境中的免疫抑制。 T细胞浸润水平有限。 近年来，随着TCE技术的迭代和临床方案设计的成熟，TCE双抗在实体瘤适应症有望迎来新突破：目前仅获批catumaxomab（EPCAM/CD3）治疗恶性胸腹水，但2017由于销售不佳撤市。Tebentafusp（gp100/CD3）治疗葡萄膜黑色素瘤。安进的Tarlatama成为第3款在实体瘤取得突破的TCE双抗。 据不完全统计，目前在研的针对实体瘤适应症的国产TCE双抗共有93款，1款处于临床3期，3款处于临床2期，6款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对实体瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） M701双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。 美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上公布了友芝友生物公布的 M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤的数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组（中位值 54 天对 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势（中位值 113 天对 76 天，HR=0.45，p=0.0575），试验组和对照组的 6 个月的生存率分别为 35.2% 和15.8%。生存时间的亚组分析显示，胃癌患者在试验组的生存时间显著延长（中位值 128 天对 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。 QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。2022年5月该药在中国获批开展针对晚期实体瘤的临床研究。根据齐鲁制药新闻稿，该公司拟开发QLS31904用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。前期研究已表明，QLS31904能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，同时激活机体自身的免疫细胞，特异性杀伤肿瘤抗原阳性的细胞，以达到治疗的目的。该药的基础研究结果已在2022年AACR年会上进行展示。 IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上信达生物公布了IBI389治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项I期临床研究结果。其中针对晚期实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的I期剂量递增和扩展研究结果显示： 截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。 安全性方面，截至2024年3月11日，共入组120例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者。IBI389总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级药物相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 03 自免：长坡厚雪，TCE疗法逐渐展现潜力 B细胞在自身免疫性疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或为神经免疫（MS、gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病带来获益。随着CD19CAR-T在红斑狼疮的积极数据的公布，CD3双抗也开始在自免领域的探索。 2024年6月，Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《EuropeanJournalOfCancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。 罗氏在2022年开展了mosunetuzumab（CD20/CD3）的Ib期多中心、开放标签、剂量递增研究（NCT05155345），以评估mosunetuzumab在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究将在全球招募了约50名SLE参与者，目前仍在患者入组中。 IGMBiosciences在2023年5月宣布，其imvotamab（CD20/CD3）双抗，获得FDA批准开展治疗SLE以及严重RA的临床1b期研究。IGM还获得了FDA的批准imvotamab治疗特发性炎症性肌病（肌炎）以及狼疮的IND申请。Imvotamab还在临床前体外研究中证明，与利妥昔单抗相比，它可以更有效地消耗CD20表达水平低的B细胞。IGM还划提交IGM-2644的IND申请，IGM-2644是一种CD38/CD3的TCE双抗，正在研究用于治疗自免疾病。除了CD20/CD3双抗，BCMA/CD3双抗也有探索：再生元在《Science》子刊发文将Dupixent联合BCMATCE用于逆转严重过敏，或在自免领域有广阔前景。 据不完全统计，目前在研的针对自身免疫性疾病适应症的国产TCE双抗共有7款，1款处于临床I/II期，1款处于临床阶段，其余5款处于临床前研发阶段。 国产针对自身免疫疾病适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） SCTB35产品为神州细胞以差异化竞争优势为目标自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体注射液，可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触，实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。今年3月，SCTB35注射液在中国首次获批临床，拟治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。两次临床获批意味着在癌症治疗探索之外，神州细胞将同时启动该药物针对自身免疫疾病治疗前景的临床研究。 资料来源：各个公司官网、中信建投、海通国际、德邦证券

今年来T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）接棒ADC，成为医药行业产品管线对外授权的又一风口： 10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的首付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，获得CMG1A46的全球权利。这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（TCE）。 9月4日，岸迈生物以6000万首付款+5.75 亿里程金，授权 Vignette 在大中华区(包括中国大陆,香港，澳门和台湾地区)以外开发和商业化 EMB-06(BCMAXCD3 双抗)的独家权利。Vignette的领投方为 Foresite Capital。Vignette 公司成立于 2024 年，由 ForesiteLabs 孵化，专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。 8月9日，默沙东宣布，以7亿美元现金首付款收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201，获得CN201全球权利。目前该产品用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究正处于I期阶段，用于治疗和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床研究正处于Ib/II期阶段。 8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。 值得注意的是，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中也算是第一梯队的水准。 今年来CD3相关授权合作交易汇总 TCE是一种特殊双抗，一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。相比ADC用细胞毒素杀伤， TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，因此相比ADC对靶点表达量要求低、但是肿瘤特异性要求更高。相比于个性化、定制化的CAR-T疗法，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本上都具备优势。 针对TCE双抗药物，截至目前国产在研共计154款，其中130款产品处于临床前-I期临床的早期研发阶段，占84%。进入临床 I/II 期、II 期、III 期产品分别有 19款、4款和1 款。从靶点上来看，CD3+BCMA、CD3+CD19、CD3+GPRC5D为目前管线数量TOP3的靶点，CD20、4-1BB、HER2和DLL3紧随其后。 国产TCE双抗药物靶点分布（来源：Insight数据库，仅统计活跃管线） 01 血液瘤：TCE药物大放异彩，多个靶点均有成药 由于血液瘤的靶点主要在B细胞或骨髓细胞上表达，这些细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，因此不会很大程度地影响机体的功能。这意味着TCE药物在血液瘤治疗中可以减少对正常组织的损害，提高治疗的安全性。此外血液瘤的肿瘤细胞位于血液中，并且被T细胞所环绕，因此CD3双特异抗体能够源源不断地招募T细胞对肿瘤进行杀伤。基于TCE药物独特的作用机制、较低的非肿瘤靶向毒性、肿瘤微环境中的优势、结构设计的优化，使得其在血液瘤治疗中展现出显著的效果。 因此目前TCE类主流靶点主要集中于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。 据不完全统计，目前在研的针对血液瘤适应症国产TCE双抗共有49款，1款处于临床2期，12款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对血液瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） GR1803是由智翔金泰自主研发的用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体。GR1803注射液能够同时结合抗原BCMA和CD3，其结合BCMA的亲和力(10-10M)较结合CD3的亲和力(10-8M)高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证此双特异性抗体分子募集并激活T细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因CD3抗体导致的T细胞非特异性激活，从而降低GR1803在体内的毒副作用。GR1803于2022年1月获得国家药品监督管理局同意开展多发性骨髓瘤适应症的药物临床试验批准通知书，目前处于II期临床试验阶段。 在2024年第29届欧洲血液学协会(EHA)年会，公布了BCMA×CD3双特异性抗体GR1803注射液单药治疗复发/难治的多发性骨髓瘤患者的I期临床研究数据： 截至2024年1月18日，共纳入50名患者，其中40名患者至少接受了一次疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。 180ug/kg剂量组共入组25名患者，中位随访时间为28周，其中23名患者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%(22/23)，部分缓解(VGPR)发生率为43%，完全缓解(CR)发生率为13%。 180ug/kg剂量组的13名基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)患者的中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%(13/13)，其中有7例VGPR和6例PR。 大多数患者在首次疗效评估时达到PR及以上的缓解，中位起效时间为3周。患者的缓解是持续的，且随着治疗持续缓解会进一步提高。 YK012是益科思特开发的靶向CD19/CD3的创新型免疫双特异性抗体，在开发过程中采用了质量源于设计的理念，运用公司独具优势特色的FIST平台进行开发的I类创新药物，定位为同类最佳（Best in class）。YK012拥有IgG+scFv对称分子结构。这种设计有四大优势，一是类似单抗结构，具有超长半衰期；二是能温和活化T细胞，保证安全性；三是采用沉默的IgG4 Fc段，可以限制效应功能；四是对称结构，制造工艺简单，易于商业化。 YK012于2022年进入临床I期，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年7月开始B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）临床Ib/II期，今年10月份向中国CDE正式递交治疗两个自身免疫性疾病的IND（10月16日已完成其中1个），年底前向美国FDA递交两个自身免疫性疾病的preIND申请。海外商业化进展方面，目前日本专利已经获批，美国、欧盟PCT专利在制证阶段，大中华外市场权益陆续收到TS，近期有望达成高额的license-out交易。 IBI3003是信达生物研发的一款靶向GPRC5D×BCMA×CD3的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。今年7月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 02 实体瘤：技术平台持续迭代，TCE疗法不断取得突破 相比于血液瘤，TCE双抗在实体瘤的开发上面临三大难点，研发进展相对较慢： 早期实体瘤开发集中在HER2，EGFR、EpCAM、TROP2、MUC1和CEACAM5等在正常组织也有比较高表达的靶点，但TCE双抗活性高，靶点在正常组织表达常导致“on-targetoff-tumor”的毒性，无法达到有效的治疗窗口。为了达到疗效显著性差异，不得不提高剂量而牺牲安全性，最终导致临床试验失败。 肿瘤微环境中的免疫抑制。 T细胞浸润水平有限。 近年来，随着TCE技术的迭代和临床方案设计的成熟，TCE双抗在实体瘤适应症有望迎来新突破：目前仅获批catumaxomab（EPCAM/CD3）治疗恶性胸腹水，但2017由于销售不佳撤市。Tebentafusp（gp100/CD3）治疗葡萄膜黑色素瘤。安进的Tarlatama成为第3款在实体瘤取得突破的TCE双抗。 据不完全统计，目前在研的针对实体瘤适应症的国产TCE双抗共有93款，1款处于临床3期，3款处于临床2期，6款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对实体瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） M701双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。 美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上公布了友芝友生物公布的 M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤的数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组（中位值 54 天对 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势（中位值 113 天对 76 天，HR=0.45，p=0.0575），试验组和对照组的 6 个月的生存率分别为 35.2% 和15.8%。生存时间的亚组分析显示，胃癌患者在试验组的生存时间显著延长（中位值 128 天对 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。 QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。2022年5月该药在中国获批开展针对晚期实体瘤的临床研究。根据齐鲁制药新闻稿，该公司拟开发QLS31904用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。前期研究已表明，QLS31904能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，同时激活机体自身的免疫细胞，特异性杀伤肿瘤抗原阳性的细胞，以达到治疗的目的。该药的基础研究结果已在2022年AACR年会上进行展示。 IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上信达生物公布了IBI389治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项I期临床研究结果。其中针对晚期实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的I期剂量递增和扩展研究结果显示： 截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。 安全性方面，截至2024年3月11日，共入组120例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者。IBI389总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级药物相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 03 自免：长坡厚雪，TCE疗法逐渐展现潜力 B细胞在自身免疫性疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或为神经免疫（MS、gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病带来获益。随着CD19CAR-T在红斑狼疮的积极数据的公布，CD3双抗也开始在自免领域的探索。 2024年6月，Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《EuropeanJournalOfCancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。 罗氏在2022年开展了mosunetuzumab（CD20/CD3）的Ib期多中心、开放标签、剂量递增研究（NCT05155345），以评估mosunetuzumab在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究将在全球招募了约50名SLE参与者，目前仍在患者入组中。 IGMBiosciences在2023年5月宣布，其imvotamab（CD20/CD3）双抗，获得FDA批准开展治疗SLE以及严重RA的临床1b期研究。IGM还获得了FDA的批准imvotamab治疗特发性炎症性肌病（肌炎）以及狼疮的IND申请。Imvotamab还在临床前体外研究中证明，与利妥昔单抗相比，它可以更有效地消耗CD20表达水平低的B细胞。IGM还划提交IGM-2644的IND申请，IGM-2644是一种CD38/CD3的TCE双抗，正在研究用于治疗自免疾病。除了CD20/CD3双抗，BCMA/CD3双抗也有探索：再生元在《Science》子刊发文将Dupixent联合BCMATCE用于逆转严重过敏，或在自免领域有广阔前景。 据不完全统计，目前在研的针对自身免疫性疾病适应症的国产TCE双抗共有7款，1款处于临床I/II期，1款处于临床阶段，其余5款处于临床前研发阶段。 国产针对自身免疫疾病适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） SCTB35产品为神州细胞以差异化竞争优势为目标自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体注射液，可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触，实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。今年3月，SCTB35注射液在中国首次获批临床，拟治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。两次临床获批意味着在癌症治疗探索之外，神州细胞将同时启动该药物针对自身免疫疾病治疗前景的临床研究。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 国内唯一！ 深度聚焦自免药物开发的峰会 联系我们 AIM 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多！