Limb ischemia

【概要描述】近日，由北京协和医院血管外科刘昌伟教授牵头、全国23家研究中心共同参与的“塞多明基注射液治疗Rutherford 5级严重下肢缺血Ⅲ期临床试验（HOPE CLTI-2）“发表于国际基因治疗领域顶级期刊《分子治疗》（Molecular Therapy，IF:12.4）。研究结果表明，基因治疗药物塞多明基注射液（Donaperminogene Seltoplasmid，重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液）在治疗Rutherford 5级慢性严重下肢缺血患者时，可显著提高溃疡愈合率且安全性良好。 【概要描述】近日，由北京协和医院血管外科刘昌伟教授牵头、全国23家研究中心共同参与的“塞多明基注射液治疗Rutherford 5级严重下肢缺血Ⅲ期临床试验（HOPE CLTI-2）“发表于国际基因治疗领域顶级期刊《分子治疗》（Molecular Therapy，IF:12.4）。研究结果表明，基因治疗药物塞多明基注射液（Donaperminogene Seltoplasmid，重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液）在治疗Rutherford 5级慢性严重下肢缺血患者时，可显著提高溃疡愈合率且安全性良好。 近日，由北京协和医院血管外科刘昌伟教授牵头、全国23家研究中心共同参与的“塞多明基注射液治疗Rutherford 5级严重下肢缺血Ⅲ期临床试验（HOPE CLTI-2）”发表于国际基因治疗领域顶级期刊《分子治疗》（Molecular Therapy，IF:12.4）。研究结果表明，基因治疗药物塞多明基注射液（Donaperminogene Seltoplasmid，重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液）在治疗Rutherford 5级慢性严重下肢缺血患者时，可显著提高溃疡愈合率且安全性良好。 研究背景 严重下肢缺血是外周动脉疾病的终末阶段，中国现有严重下肢缺血病例超450万。当前指南推荐血运重建手术为首选方案，但部分患者手术效果不佳或因远端动脉闭塞或全身状态差、高龄等原因不能或不愿意接受手术，这部分人群目前尚无有效的治疗手段，通常面临着截肢或死亡的风险。塞多明基注射液是北京诺思兰德生物技术股份有限公司自主研发的裸质粒基因治疗药物。本品是由高效表达目的基因的pCK载体与肝细胞生长因子杂合基因（HGF-X7）组成的一种裸质粒。本品经肌肉注射给药后可转染横纹肌细胞，表达并分泌HGF723和HGF728两种HGF（Hepatocyte Growth Factor）异构体蛋白。HGF蛋白通过与血管内皮细胞表面特异性跨膜酪氨酸激酶受体c-Met结合，刺激内皮细胞的增殖，并同时促进内皮细胞和平滑肌细胞迁移，从而促进注射局部的血管新生与侧支循环的建立，改善下肢血流灌注。 试验设计 本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验(NCT04274049)，旨在评估塞多明基注射液局部肌肉注射治疗严重下肢缺血性疾病受试者（Rutherford 5级）的安全性和有效性。主要终点是D180溃疡完全愈合率。次要终点包括末次访视时溃疡面积较基线减少≥50%病例百分比、首次使用研究药物至溃疡最终完全愈合的时间、D180疼痛完全消失率、Rutherford分级较基线的改变、D180血管重建（开放手术或介入治疗）病例百分比、大截肢率、死亡率及安全性等。 研究结果 人口学与基线特征：本试验共有355例受试者签署知情同意书。其中，筛选失败113例，随机入组242例。试验药组共计入组161例受试者，122例（75.8%）完成试验，39例（24.2%）提前退出。安慰剂组共计入组81例受试者，56例（69.1%）完成试验，25例（30.9%）提前退出。试验药组和安慰剂组在人口统计学和其他一般资料方面大体均衡可比。 有效性：试验药组和安慰剂组的D180溃疡完全愈合率分别为43.5%（70/161）和18.5%（15/81）。经校正得出试验药组和安慰剂组的D180溃疡完全愈合率和95%CI分别为41.8%（33.8%，50.3%）和15.8%（9.4%，25.3%），P值<0.0001。 在合并糖尿病、TAO、基于溃疡严重程度的亚组分析中，均显示试验药组D180溃疡完全愈合率高于安慰剂组，差异具有统计学意义，P值＜0.05。 试验药组和安慰剂组的末次访视溃疡面积较基线减少≥50%的受试者比例分别为60.9%（98/161）和43.2%（35/81），P值＜0.05。使用研究药物后各访视点Rutherford分级较基线的变化，在D180时试验药物和安慰剂组的差异有统计学意义（P=0.014），试验药的Rutherford分级改善情况优于安慰剂组。安全性：试验过程中出现的全部不良反应均为轻度，未发现严重不良反应。未发现新的安全信号。 研究结论 塞多明基注射液给药后D180溃疡完全愈合率显著高于安慰剂，达到主要终点，且安全性与安慰剂相近，预期可以为治疗严重下肢缺血性疾病导致的溃疡提供一种新的安全、有效的方法。 研究团队即将启动Ⅲ期长期随访研究，计划评估塞多明基注射液的长期安全性和有效性。同时，真实世界研究和扩大适应症研究正在筹备中。 作为全球首个在治疗严重下肢缺血领域取得III期成功的基因疗法，塞多明基注射液的临床转化将重塑治疗格局。随着该疗法进入上市审批阶段，预计产品上市后每年可使大量严重下肢缺血患者避免截肢命运，显著改善生活质量。此项突破不仅彰显我国在基因治疗领域的研发实力，更为全球血管医学发展注入新动能。 论文全文链接：https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S1525001625002837 Xiao Di,Changwei Liu,Siqiao Sun,Jinbao Qin,et al. Seltoplasmid promotes ulcer healing versus placebo for treating patients with chronic limb-threatening ischemia: HOPE CLTI-2 trial. Molecular Therapy 2025.

广东佛山顺德地区，5 岁的男孩康康（化名）身体突感不适，出现了腿疼、发热、流鼻涕以及咳嗽等症状。心急如焚的家长赶忙带着康康前往医院就诊。然而，仅仅过了两天，病情就如同脱缰野马般急转直下。在住院治疗期间，康康突然发生抽搐，情况十分危急。医生迅速对其进行全面检查，结果显示，康康的心肌酶指标显著升高，还伴随心律失常。经过一系列检查，最终，康康被确诊为暴发性心肌炎。幸运的是，在医院儿童重症医学科及多学科的合作下，通过体外膜肺氧合（ECMO）4天治疗后，康康转危为安。看似感冒表象下，暴发性心肌炎已悄然潜伏儿童暴发性心肌炎，是一种极其棘手且来势汹汹的疾病，其本质上是心肌发生的炎症，并且进展速度极为迅速。一旦发病，心肌会在短时间内遭受严重的炎症侵袭，进而导致心功能急剧受损。心功能受损可不是小事，心脏原本肩负着向全身各个器官输送血液的重任，而此时，它却难以正常履职，心脏无法有力地泵血，就会引发心源性休克。那么，从急性心肌炎（AM）发展为暴发性心肌炎，是否存在危险信号预警？急性心肌炎（AM）转变成暴发性心肌炎的危险信号则为乏力、胸闷、胸痛、呼吸困难等症状的快速发作以及QRS波振幅下降、严重的传导阻滞、恶性心律失常、心功能降低等。暴发性心肌炎的病因包括感染因素和非感染因素，感染因素中，病毒感染是主要的病因，非感染性因素包括自体免疫、过敏、药物和毒性反应等。精准锁定！儿童暴发性心肌炎诊断密钥儿童暴发性心肌炎的诊断一直是备受关注且极具挑战性的重要课题。那么，究竟该如何准确诊断儿童暴发性心肌炎呢？美国心脏协会、欧洲心脏病学会及日本循环协会均将出现心源性休克的 AM 定义为暴发性心肌炎，但这些指南、共识及科学声明均没有对儿童暴发性心肌炎提出明确的诊断标准，且对儿童暴发性心肌炎的治疗没有系统阐述。不过，通过长期的临床实践与研究积累，目前已形成了一套较为通用的儿童暴发性心肌炎临床诊断依据。儿童暴发性心肌炎的临床诊断依据如下：（1）急骤起病，进展迅速，起病前数日或2~4周内可有前驱感染症状、自身免疫性疾病、药物应用或毒性物质接触。（2）病情危重，突发心源性休克、心力衰竭、心源性猝死，需正性肌力治疗和（或）机械循环支持，可伴有多系统衰竭。（3）肌钙蛋白I或T、高敏肌钙蛋白I或T、肌酸激酶同工酶MB、B型利钠肽（BNP）或 N 末端 B 型利钠肽原（NT‑proBNP）可出现异常增高。（4）心电图呈现多样性改变，包括各种类型心律失常、低电压、T波及ST段改变。（5）超声心动图：室间隔或心室壁稍增厚（心肌水肿所致），弥漫性室壁运动减低或节段性室壁运动异常，左心室收缩功能减低。当患儿有前驱症状与体征，同时出现低血压和（或）心源性休克时，临床医生便会高度怀疑暴发性心肌炎的可能。而如果患儿同时符合以上所提及的 5 条诊断依据，那么即可在临床上明确诊断为暴发性心肌炎。攻克难题：儿童暴发性心肌炎治疗方案全总结大多数暴发性心肌炎患儿度过急性期后可痊愈，个别病例在随访过程中出现左心室功能受损。影响预后的主要因素包括年龄、心肌受损的严重程度、组织学亚型及治疗是否及时、早期是否充分休息。暴发性心肌炎的救治依靠 MDT 团队的密切协作，以生命支持治疗为中心的综合救治方案。一般支持治疗：暴发性心肌炎患儿应卧床休息、防止躁动或剧烈哭吵，必要时用镇静剂，采用卧位或半卧位以减轻心脏负担。供给湿化氧，当患儿呼吸急促、呼吸困难不易纠正时应及早给予呼吸支持，可以采用持续气道正压通气或有创呼吸机辅助通气。控制液体出入量，纠正电解质紊乱及酸中毒。心肌能量代谢药物用于改善心肌细胞能量代谢，常选用 1，6‑二磷酸果糖、辅酶Q10、左卡尼汀、磷酸肌酸钠等。重症监护：暴发性心肌炎患儿应转运至有呼吸循环监护和支持治疗条件的重症监护病房密切监护。监护内容主要包括心电、血压、氧饱和度和出入量监测；血液学指标监测；超声心动图动态监测；有创血流动力学监测。心源性休克治疗：包括液体治疗，心肺复苏术，血管活性药物及磷酸二酯酶抑制剂和钙增敏剂。具体而言，暴发性心肌炎所致休克主要是由于心肌收缩功能障碍而导致的心源性休克。因此，在抗休克治疗中，正性肌力药物至关重要。液体治疗以限制液体量为主，避免盲目扩容而诱发或加重急性左心衰竭和肺水肿，液体输注速度宜缓慢匀速，避免短时快速输注液体。对心率、血压显著下降者，应行有效的心肺复苏术。此外，合理选用血管活性药物。当暴发性心肌炎患儿合并心源性休克，且血压难以维持在正常水平时，可酌情选用儿茶酚胺类药物。值得注意的是，在患儿血压恢复稳定，组织灌注得到有效改善后，应尽早逐步减量并停用此类药物，避免药物长期使用带来的不良影响。磷酸二酯酶抑制剂兼具增强心肌收缩力以及扩张血管平滑肌的双重功效。然而，在暴发性心肌炎急性期，患儿循环状态极不稳定，此时需谨慎使用该类药物。钙增敏剂左西孟旦，能够与心肌肌钙蛋白 C 紧密结合，从而发挥正性肌力作用，且不会对心室舒张功能造成不良影响。心力衰竭的治疗：在循环血容量充足和血压稳定的前提下，患有心力衰竭的儿童暴发性心肌炎可根据具体情况选用洋地黄类药物、血管扩张剂和利尿剂。洋地黄类药物主要用于FM恢复期出现心肌收缩功能障碍的患儿，地高辛口服时建议使用维持量（常规剂量的1/2），避免快速饱和以防中毒；西地兰适用于严重心力衰竭或无法口服药物的患儿，首剂为洋地黄化量的1/3~1/2，余量分次给予，维持量为洋地黄化量的1/5，但合并三度房室传导阻滞、窦性心动过缓或室性心律失常者禁用。血管扩张剂一般不推荐用于FM患儿，但在ECMO等生命支持期间合并高血压、急性肺水肿或充血性心力衰竭时可谨慎使用，需从小剂量开始并监测血压。利尿剂可用于改善水钠潴留，减轻心脏前负荷和脏器充血，尤其适用于急性左心衰竭合并肺水肿的患儿，但在心源性休克时需慎重使用。心律失常治疗：在心律失常的治疗中，针对不同类型的严重心律失常采取相应措施：对于三度房室传导阻滞，需在给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及甲泼尼龙的同时，紧急安装心脏临时起搏器以维持心脏节律；对于持续室性心动过速，可选择静脉给予利多卡因或胺碘酮，具体用法用量需遵循医嘱并注意相关注意事项；对于室上性心动过速，可给予胺碘酮进行治疗。机械循环辅助治疗：机械循环辅助治疗是针对严重心力衰竭的重要手段，其中体外膜氧合（ECMO）适用于心脏功能极差（如心脏指数<2.0 L/（min·m²）、左心室射血分数<40%等）、持续性组织低灌注、持续性低血压、多种血管活性药物无效、严重心律失常或心脏停搏等情况，且任意一条不稳定持续3小时需快速启动ECMO。ECMO撤机指征包括左心室射血分数>40%、脉压和混合静脉血氧饱和度恢复正常，或在出现严重并发症前撤机或更换器械，辅助时间超过12.5天需考虑更换器械或进行心脏移植。ECMO的并发症包括神经系统功能障碍、肾功能衰竭、下肢缺血、脓毒症、出血等。此外，主动脉内球囊反搏（IABP）适用于5岁以上且仅有左心室功能不良的患儿，而心室辅助装置（VAD）则推荐用于长期ECMO撤机困难或等待心脏移植的患儿。血液净化及连续肾脏替代治疗：连续血液净化（CBP）是一种重要的治疗手段，适用于多种严重电解质紊乱和代谢异常的情况，其适应症包括严重的高血钾（血清钾>6.5 mmol/L）、严重的高血钠或低血钠（血清钠>160 mmol/L或<115 mmol/L）、难以纠正的酸中毒（血pH<7.1或碳酸氢根<12 mmol/L）、严重的液体超负荷，以及合并急性肾损伤（血尿素氮>30 mmol/L）、急性肝衰竭、药物治疗无效的肺水肿和顽固性心力衰竭等情况。对于这些危及生命的状况，应快速启动CBP以稳定患者的内环境，改善预后。免疫治疗：免疫治疗包括免疫调节和免疫抑制两种方式。在免疫调节方面，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的总剂量为2 g/kg，可选择1 g/（kg·d）连续使用2天；对于严重心功能不全的患者，可采用400或500 mg/（kg·d）连续使用4或5天。在免疫抑制方面，糖皮质激素（如甲泼尼龙）可用于冲击治疗，剂量为10~30 mg/（kg·d），连续应用3~5天后减量至2 mg/（kg·d），病情稳定后改为泼尼松口服1.0~2.0 mg/（kg·d），疗程2~4周，随后根据患儿的症状、炎症因子水平、心肌酶和心功能指标逐渐减量，通常在1~3个月内停药。参考资料中华医学会儿科学分会心血管学组，中国医师协会儿童重症医师分会心血管专业委员会，中国医师协会心血管内科医师分会儿童心血管专业委员会,等.儿童暴发性心肌炎诊治专家建议（2025）.中华儿科杂志，2025，63(04):351-361. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20241008-00702来源 | 梅斯医学综合整理编辑 | rayms授权转载及爆料请联络梅斯医学管理员点击下方“阅读原文”   下载梅斯医学APP吧！

近日，诺思兰德在研重点创新药项目“塞多明基注射液”（项目代号NL003）的专利PCT国际专利申请获得美国发明专利授权, 专利名称为“HUMAN HEPATOCYTE GROWTH FACTOR MUTANT AND USES THEREOF”（人肝细胞生长因子突变体及其应用）（专利号：US012264186B2）”。截止目前，公司创新药NL003项目已构建了覆盖质粒结构、工艺等核心技术的知识产权保护体系，形成了全面、系统的专利布局。 塞多明基注射液是诺思兰德自主研发的首款基因治疗药物，适应症为慢性下肢缺血性疾病（CLI），已于2024年7月申报NDA，并已完成全部技术审评工作。NL003作为全新的裸质粒基因治疗药物，具有三大全球首创先进性：其一，NL003为全球首个治疗下肢缺血性疾病的基因治疗药物，可为CLI患者提供传统药物和手术之外的全新治疗选择；其二，NL003为全球首个促血管新生的治疗性药物。通过促进新生血管再生，建立“分子搭桥”机制，从而实现从“对症治疗”向“对因治疗”的转变；其三，NL003为全球首个裸质粒载体的基因治疗药物。NL003以裸质粒为载体，局部注射后质粒转染横纹肌细胞，持续表达和分泌具有促进血管生长作用的HGF蛋白，显著提升治疗效果和患者依从性。与传统的药物和手术治疗方案比较，塞多明基注射液属于再生医学先进疗法(RMAT),为临床治疗下肢动脉缺血疾病提供第三种更安全有效的治疗方案，更好的减轻病人痛苦与提供生活质量，减少家庭及社会负担，可产生明显的经济效益和社会效益。 目前，世界范围内针对CLI尚无有效的治疗药物，临床治疗主要依靠介入及血管搭桥等外科手术方式，治疗手段有限，治疗效果不理想。NL003是一种创新型基因治疗药物，以裸质粒为载体，通过在缺血部位的局部肌肉注射NL003，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有促进血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，建立“分子搭桥”机制，增加缺血部位的血流供应，从而达到疾病治疗作用。与传统的血管重建手术方式比，NL003在创伤性、操作便捷性、疗效和持久性上具有明显优势，可为患者带来持续的临床获益。据中华心血管健康与疾病报告2022报道，在我国35岁以上的自然人群中下肢PAD（外周动脉疾病）的患病率为6.6%，约有4530万例，约10%的下肢PAD患者会进展为CLI，且CLI发病率高、病程长、致残率高，5年死亡率超过50%，远高于大部分癌症等危重疾病。随着我国社会经济的发展和医疗条件的改善，人均寿命延长，老年人口数量不断增加，老龄化进程加快，未来CLI患病人数预计持续增加，存在显著的未满足医疗需求。 公司高度重视在研新药的知识产权全方位保护，NL003作为公司原创的物理靶向新药，根据项目创新性及特点制定了完善的专利和商标保护策略。专利保护方面，本次新增美国发明专利授权为相关药品及产品用途专利，形成裸质粒基因治疗药物平台的新药开发技术一系列核心技术的知识产权保护，构建了高效的专利保护网，形成了有利于项目保护的专利组合。未来将根据专利保护策略，持续优化全球专利布局，延长产品全生命周期的知识产权保护。商标品牌建设方面，以“华索灵”为商品名，注重品牌建设与保护，提升产品市场辨识度。 本次塞多明基注射液项目获得美国专利授权，标志着诺思兰德在裸质粒基因治疗药物领域的技术领先优势进一步巩固。公司将继续以知识产权为核心驱动力，持续创新，为患者提供更优质的治疗选择，同时为企业的长期发展奠定坚实基础。