small cell carcinoma non

根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构统计，肺癌正重新成为全球第一大癌症。2022年，肺癌新发病例高达248.1万例，占据了全球癌症新增病例的12.4%。在国内，肺癌亦是发病率最高的癌种。其中，非小细胞癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，在约5-7%的NSCLC患者中发生，基于NSCLC庞大的患者群体，ALK融合阳性患者数量不容小觑。针对ALK融合基因的靶向治疗已成为此类患者的主要治疗策略，作为一线治疗方案写入了中国临床肿瘤学会（CSCO）以及美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的治疗指南。 Ficonalkib（SY-3505）是首药控股（北京）股份有限公司自主研发的第三代ALK激酶抑制剂（TKI），是国内首个进入临床研究，也是目前进度最快的国产第三代ALK-TKI。 临床前及早期临床研究结果均表明Ficonalkib对野生型ALK及多种耐药突变（如L1196M、G1202R等）具有显著活性，展现出良好的疗效与安全性。目前，Ficonalkib在ALK阳性晚期NSCLC初治患者中对比克唑替尼的关键III期临床研究（NCT06254599）正在有序推进，旨在评估其有效性及安全性。 根据最新披露的信息，该研究中有一例ALK阳性晚期NSCLC伴随脑转移的初治患者，在接受Ficonalkib治疗后，所有病灶均实现了完全缓解。 该患者为55岁男性，于2021年12月确诊为ALK阳性肺腺癌。患者先后接受了两周期的新辅助化疗（培美曲塞+卡铂）、根治性手术和术后放疗，以及术后两周期辅助化疗（培美曲塞+卡铂）。2024年6月复查时，胸部CT显示右肺下叶术后条状高密度影，右侧胸膜结节状增厚伴少量积液，两肺多发实性小结节。头颅增强CT显示右侧额叶有结节状强化灶，考虑为脑转移。 2024年7月4日，患者入组Ficonalkib关键III期临床研究。基线影像学评估显示右肺下叶存在可测量靶病灶，另有肺部多个非靶病灶，包括两肺多发结节、右侧胸膜结节及少量胸腔积液。头颅MRI显示右侧额叶存在非靶病灶。 NGS基因检测结果显示肿瘤组织中存在EML4（外显子6）- ALK（外显子20）框内融合（NM_019063.5, NM_004304.5），符合ALK靶向治疗标准。 该患者符合Ficonalkib III期临床试验的入组标准，接受每日一次600 mg剂量的Ficonalkib胶囊口服治疗，每3周为一个给药周期。治疗6周后，增强CT和脑部MRI结果显示患者右肺下叶靶病灶完全消失，颅内非靶病灶完全消失（图1）。但肺部多发小结节、右侧胸膜结节及胸腔积液仍存在。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者达到部分缓解（PR）。 患者继续接受治疗，12周后的影像学检查显示，所有靶病灶和非靶病灶（包括肺部及头颅病灶）均完全消失（图1），患者达到完全缓解（CR）。表明Ficonalkib对该患者的肿瘤具有显著的抑制作用。 图1 | 患者在Ficonalkib治疗期间各病灶不同时间点的影像学检查结果 后续患者将继续接受Ficonalkib治疗，并按照临床试验方案规定，定期进行影像学检查以监测疗效。随访计划包括定期的增强CT和头颅MRI，以确保及时发现复发或新病灶。 该病例的治疗结果表明，患者在接受每日600 mg Ficonalkib口服治疗12周后，影像学评估显示所有肿瘤病灶（包括靶病灶和非靶病灶）均完全消失，达到了完全缓解。患者的颅内病灶在治疗后6周内完全消退，且未出现新发病灶。这一结果在ALK融合基因阳性且伴有脑转移的初治患者中具有重要的临床意义，表明Ficonalkib不仅迅速控制了原发肿瘤及其转移病灶，还在短期内实现了全面缓解，特别是在颅内病灶的治疗方面显示出显著疗效。此外，患者在治疗期间的不良反应轻微，主要表现为1-2级的胃肠道反应和肝功能异常，整体耐受性良好。这一案例为Ficonalkib作为一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的潜在应用价值提供了支持，为后续临床试验的开展提供了有力的保证。 据了解，首药控股是国内首个同时拥有二代、三代 ALK 激酶抑制剂的创新药企，能够满足 ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线及以上线数的序贯治疗需求，未来有望实现ALK阳性非小细胞肺癌患者全流程用药管理。 在非小细胞肺癌这一大病种治疗领域，首药控股重点布局了多款候选药物，除了前文提到的三代ALK/LTK抑制剂Ficonalkib（SY-3505）之外，还包括二代ALK/FAK抑制剂康太替尼（CT-707/SY-707）、首个完全国产的高选择性RET抑制剂SY-5007、高活性KRAS（G12C）抑制剂SY-5933等，靶点覆盖面广泛。 就在最近，该公司肺癌管线又迎来好消息。 10月23日，首药控股宣布收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司完全自主研发的康太替尼颗粒（CT-707，申报商品名：首要泽®）单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的新药上市申请（NDA）获得受理。 CT-707（SY-707）是首药控股完全自主研发的第二代ALK激酶抑制剂。2024年上半年，CT-707治疗ALK阳性NSCLC患者的关键性III期临床试验完整数据读出，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。与对照组相比，CT-707在治疗ALK阳性NSCLC患者中取得了显著且有临床意义的改善，安全性方面同样展现出独特的优势，未来有望丰富我国ALK阳性NSCLC患者的治疗选择，进一步提高国内患者的用药可及性。 SY-5007是国内第一个完全自主研发的选择性RET抑制剂，已披露的临床数据显示其在RET阳性非小细胞肺癌患者（包括初治和经治患者）显示了优异的抗肿瘤活性且安全性良好。目前首药控股已经完成针对RET阳性非小细胞肺癌的关键临床II和III期试验的受试者入组工作，一些关键数据也将陆续读出。按照预计SY-5007将于2025年上半年申报NDA，有望成为国内第一个实现商业化的RET抑制剂。 首药控股是国内唯一一家同时拥有KRAS(G12C)抑制剂（SY-5933）和FAK抑制剂（CT-707/SY-707）的创新药企，临床前研究显示二者在KRAS(G12C)突变的多种肿瘤模型中具有显著的协同抑制活性。随着后续临床试验的开展，该联用组合未来会在多种KRAS(G12C)突变肿瘤的一线治疗中发挥极大潜力。 首药控股是一家小分子创新药企业，成立于2016年，在小分子创新药领域深耕了多年。随着公司研发管线的持续推进，首药控股多款产品陆续进入关键临床阶段，公司逐渐从Biotech向BioPharma转型。 如今的首药控股正逐渐步入商业化兑现期，这一“新药研发劲旅”正朝着“造中国患者能够吃得起的一类新药”的愿景加速迈进。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月21日，百济神州有限公司宣布，其自主研发的PD-1抑制剂百泽安（替雷利珠单抗）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这是中国首个获批用于II-III期非小细胞肺癌新辅助+辅助免疫治疗的PD-1药物，为可手术肺癌患者的围术期治疗提供了新选择，助力患者实现更长生存获益。 此次获批是替雷利珠单抗在中国获得的第14项适应症，其中11项适应症已纳入国家医保药品目录，是目前获批且纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-1抑制剂。 替雷利珠单抗 替雷利珠单抗注射液是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，也被称为PD-1抑制剂或免疫检查点抑制剂。PD-1（程序性死亡受体-1）是一种在T细胞上表达的免疫抑制受体，通过与肿瘤细胞上的PD-L1（程序性死亡配体-1）或PD-L2结合，抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。替雷利珠单抗通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，激活人体免疫系统中的免疫细胞，从而使其能够识别并攻击肿瘤细胞，达到杀灭肿瘤的目的。自2018年获批首个产品后，因竞争不断降价，PD-1在国内已经内卷到了“地板价”，但海外市场仍具有巨大的利润空间。百济神州在PD-1的研发和商业化上采取了积极的策略，不仅在国内市场取得了多项适应症批准，还积极推动替雷利珠单抗的全球化进程。 2023年，替雷利珠单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过系统化疗后的一些成人癌症患者。同年，替雷利珠单抗在欧盟取得了突破性进展，成功获得欧洲药品管理局（EMA）的正式批准，涵盖了非小细胞肺癌（NSCLC）一线及二线及以上治疗领域的三项关键适应症，标志着该药物在欧盟范围内对晚期NSCLC患者的全线治疗策略得到了全面认可。此外，替雷利珠单抗在SCLC（小细胞肺癌）和NSCLC围术期的研究也取得成功，实现了肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益的大满贯。在全球范围内，替雷利珠单抗与默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和百时美施贵宝的Opdivo（纳武利尤单抗）等同类药物展开了激烈的竞争。这些PD-1抑制剂在全球市场上均取得了显著的销售额，为肿瘤免疫治疗领域的发展注入了强劲的动力。 替雷利珠单抗临床数据 替雷利珠单抗在多项关键临床研究中取得了令人瞩目的疗效数据，为其在肿瘤免疫治疗领域的广泛应用提供了坚实的科学依据。 在晚期非小细胞肺癌的治疗中，RATIONALE-307研究证实，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉方案可将晚期肺鳞癌患者的中位无进展生存期（mPFS）提升至9.6个月（vs化疗5.5个月），疾病进展风险降低57%；中位生存期（mOS）超过2年，疾病死亡风险降低47%。RATIONALE-304研究则显示，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗可延长晚期非鳞癌患者的mPFS（9.8个月 vs. 7.6个月），疾病进展风险降低37%，mOS接近2年。在经治的晚期非小细胞肺癌患者中，RATIONALE-303研究证实，替雷利珠单抗单药治疗可显著延长mPFS（4.2个月vs. 2.6个月）和mOS（16.9个月vs. 11.9个月），死亡风险降低34%。 在早中期可手术的非小细胞肺癌患者的围术期治疗中，RATIONALE-315研究取得了突破性进展。该研究是一项关于替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II-IIIA期非小细胞癌新辅助+辅助治疗的随机双盲III期临床研究。结果显示，pCR率高达41%，MPR率高达56%，手术率提升至84.1%，均创下了历史最高纪录。其中，pCR率被视为免疫激活金标准，替雷利珠单抗联合化疗的pCR率高达41%（对照组为6%），意味着每5个患者中，就有2人能达到病理完全缓解，肿瘤完全“消失”。这一数据相比较目前全球同类研究的20%左右实现翻倍提升，临床获益实现质的飞跃。 在小细胞肺癌的治疗中，RATIONALE-312研究取得了令人振奋的结果。该研究是一项针对中国小细胞肺癌人群开展的最大规模随机、双盲、多中心III期临床研究。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，mPFS为4.8个月，显著降低疾病进展风险37%；mOS达到15.5个月，1年OS率达63%，2年OS率达33.2%，3年OS率高达25%。这意味着63%的患者可以活过一年，33%的患者可以活过两年，25%的患者可以活过三年。在替雷利珠单抗的助力下，小细胞肺癌患者的长期生存将成为可能。 结语 替雷利珠单抗作为百济神州自主研发的PD-1抑制剂，在肿瘤免疫治疗领域展现出了卓越的疗效和广阔的市场前景。其在中国获批第14项适应症，不仅为患者提供了新的治疗选择，也进一步巩固了百济神州在肿瘤免疫治疗领域的“一哥”地位。 参考文献：        1.百济神州官网        2.Insight数据库       END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 药王正在被各大新型疗法群起而攻。 K药遍布实体瘤的一线疗法，自然头对头K药成为了如今的潮流。前有信达的信迪利单抗早早进行尝试，并在II期临床——CTONG1901做出了微弱的优势，后有各个双抗摩拳擦掌“枕戈待旦”，除了AK112外，也不乏其它靶点的双抗下了头对头的决心。 头对头优效数据本身便是迭代的最硬证据，现如今迭代速度如此之快的情况下，一个趋势值得着重思考：新时代的双抗，有成为新药王的潜力吗？ 1 单抗头对头——证明自身高于基准线 K药目前被批了多少项适应症？截至2024年6月17日，在美国获批适应症已经达到了40个。截至如今，在中国获批适应症为13个。癌症治疗中的“万金油”并不是在开玩笑，绝大多数癌种适应症，K药都能在其市场占有一席之地。 换句话说，一项新的肿瘤疗法要想在某个癌种低线适应症市场出头，与K药竞争都是大概率的。如何能够在竞争中获得优势？当然是在头对头的双盲试验中击败K药，用疗效来证明自身疗法的价值。 一开始对K药的头对头，是其他PD-(L)1单抗为了证明自身的疗效，证明自身至少不是me worse而启动的。信达的信迪利单抗便是早期如此操作的典型，虽然做的并不是III期大样本量的临床，但也具有非常直观可以比较的数据。 在信迪利单抗VS K药的一线治疗非小细胞肺癌II期临床——CTONG1901中，患者被分为四组，以对PD-1单抗的敏感指标PD-L1 TPS是否大于50%为标准，大于百分之五十的两组分别接受信迪利单抗和K药的单药治疗（A组和B组），小于百分之五十的两组分别接受信迪利单抗和K药的联用化疗治疗（C组和D组）。 （图片来源：Si Yang Maggie Liu,et al. ASCO 2022 Abstract # 9032） 最后结果来看（以随访更新的数据为准），主要终点ORR的对比显示出了微弱的优势，单药组治疗来看，ORR分别为46.2%和42.9%，联用治疗来看，ORR分别为54.5%和45.5%。 作为III期之前的临床，该临床可能样本量较小，无法直接形成获批的证据，但这次试验的意义在于开了与K药头对头打擂台的起点。后续的各大肿瘤疗法，接踵而至。 在单抗 VS K药的设计来证明自身不比K药弱之后，单抗＋其它药物 VS K药来证明自身相对K药的优越性也开始普遍。比较经典的有两种设计：“PD-1+TIGIT两大单抗”去头对头K药、“PD-1+小分子”头对头K药。两种方式国内药企都有涉及。 （图片来源：insight数据库） 对于PD-1+TIGIT联用疗法而言，有百济的替雷利珠单抗+BGB-A1217，对于PD-1＋小分子药物而言，有恒瑞的卡瑞利珠单抗+法米替尼。而有意思的是，目前做的这些适应症，大部分是一线非小细胞肺癌，其次是K药的首发适应症——黑色素瘤。 TIGIT靶点本身和PD-1类似，通过多重作用抑制免疫反应。目前主流的设计是将TIGIT单抗＋PD-1联用对照PD-1单药。近年来的吉利德针对NSCLC的ARC-7二期临床结果为该疗法打了一剂强心针：从PFS这一指标来看，双药方案相较于PD-1 单抗实现了非常大幅度的提升，从5.4个月爬坡提升至12个月。 而小分子化药的联用则也是典型，法米替尼本身是多靶点的TKI抑制剂，在非小细胞肺癌上的III期临床或许只是小试牛刀，但其适应症在拓得更宽，目前联用布局包括结直肠癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌，乳腺癌等。 2 双靶点头对头——为了迭代 如果说单抗的头对头是为了自身相比K药并不差，那么双抗或者双靶点融合蛋白头对头就一定要做出极其明显的优势，来证明自身相对单抗的迭代性了。 这点K药已经给后面随之而来的双抗开了一个好头，在一线治疗非小细胞肺癌方面做出了极其差异化的效果。这次III期临床试验已经在《闭上嘴巴，国产肺癌分子踢出7:0》文章中进行了详细的数据解读。在对该临床试验评价中也提到了AK112头对头K药成功非常值得注意的一点是，目前在一线非小细胞肺癌市场中，还没有VEGF和PD-1两种单抗联用的疗法获批，之后一段时间AK112在1线治疗中只需要面对PD-1单抗这一个对手。 当然，这只是开头，后面还有其它双抗头对头K药的III期临床紧随而至。 前文提到，PD-1＋TIGIT两种单抗联用头对头K药有数家药企在做，而PD-1/TIGIT双抗去头对头K药，亦有药企在进行尝试。 阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig目前已经注册了一线PD-L1阳性的非鳞状非小细胞肺癌适应症，与K药进行头对头。 根据今年WCLC大会上报道的Artemide-01早期临床研究，750mg剂量组以及TPS大于等于50%组的疗效最佳，ORR确认和未确认人数加起来，达到了61.8%，而在TPS小于50%的表现或许没有这么惊艳。患者基线上，可以基本等同于一线治疗（大部分患者此前未经任何药物治疗）。 （图片来源：Abstract #OA11.03 Dral Session） 当然，不是所有迭代性验证的III期临床都能得到差异化的结果，其中不乏失败教训。默克的M7824是靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白。其中，TGF-β是典型的多通路抑制免疫的靶点，理论上说二者结合成多靶点融合蛋白是可行的思路，但最后III期试验并不如人意。 （图源：癌度） 在III期临床最后结果上，PFS和OS的HR均大于1，且不良反应上M7824发生率远高于K药。该试验最终宣告了M7824一线治疗NSCLC的死刑。 双抗做出在头对头III期临床中，无疑药比单抗面临更加巨大的压力，一方面是行业内人士和投资者对双抗普遍抱有更高的预期，期待看到HR更加明显的结果；另一方面，双抗或者双靶点融合蛋白由于涉及到多靶点，可能会涉及到更多的不良反应事件，例如M7824三级以上不良反应的概率是42.4%，而帕博利珠单抗发生三级以上不良反应的概率为13.2%。 此外，AK112头对头试验期间也曾被担忧相关不良反应，毕竟此前VEGF单抗用在NSCLC鳞癌亚型上，发生了严重的不良反应如咯血等，这可能与VEGF对于血管的特殊作用有关。 当然，最后康方的AK112的安全性结果是非常超出预期的。 安全性追根溯源，是初期的抗体结构设计和改良的问题。最后临床试验的安全性结果只是一种印证。初期的结构设计，需要投资者去关注。 3 K药被围剿与双抗未来 正如前文所述，目前对K药的头对头III期主要还是集中在非小细胞肺癌的一线治疗适应症上。其中有商业因素的考虑。但投资者有所疑惑的可能是，双抗未来能否拓展出类似于K药这么宽的适应症范围？ 商业化因素上，肺癌发病率是5.7人/万人，居于国内癌症首位，而非小细胞肺癌占了肺癌中的85%左右。根据亿欧智库的测算，中国非小细胞癌市场规模在2021年达到230亿元，预计将在2025年达到434亿元，复合年增长约17%。发病率以排名第十左右的膀胱癌比较，国内男性发病率为1人/万人，而且只有男性发病，人数还要再除以2，发病率的差距达到了10倍。 以康方为例，在做出了卡度尼利在宫颈癌适应症市场回了一波血后，优先选择NSCLC市场去拓展，无疑可以大大加快其商业化放量的步伐。其它药企的战略构想也大致相似：优先拿下最大的那块适应症市场。 从这个角度来说，先在一线治疗NSCLC上进行推进，无疑是回收药物开发成本的最快方式。 而在适应症拓展上，双抗需要考虑的则更加多。 一方面，K药能够批如此多的适应症，与其可以和诸多药物联用有关。近年来，随着ADC药物的兴起，PD-1单抗和ADC药物联用也成为了潮流之一，例如K药和Padcev在尿路上皮癌适应症上联用的成功。而双抗与ADC的联用目前来看还处于较为早期的阶段。 但也不只有ADC联用一条路。康方AK112可预期未来的联用趋势是其CD47单抗——AK117。如康方生物官网的管线所示，其将在胃癌，胆道癌，乳腺癌和头颈癌和结直肠癌上联用AK117，布局非常广泛。 AK117作为CD47单抗，主要对于巨噬细胞的免疫抑制起到作用，能够大大提高其免疫活性，从这个角度来说，这是与AK112进行差异化的疗效优势，从免疫过程的不同通路上进行协同，促进对肿瘤细胞的杀伤。而AK117作为CD47单抗的一类，也在前人的基础上做出了非常大的优化：在前人基础上进行分子张角的改进后，结合红细胞的能力大幅度减弱，从而大幅度削弱了其溶血效应。 这在宜明昂科的CD47融合蛋白与替雷利珠单抗联用治疗实体瘤的进度推进上也得到了侧面印证。CD47的大分子在增强PD-1类药物药效上，是被给出很高预期的。如果能顺利成药，未来联用疗法能够打出非常漂亮的组合拳。 （图片来源：康方生物官网） 此外，双抗之间也可以进行联用，例如AK112和AK104在一线治疗肝癌上的联用，大大加强了免疫效应。此外，AK104自身也在不断进行宫颈癌之外适应症的拓宽，例如最近获批的胃癌适应症，而其与VEGFR2抑制剂AK109在后期打出的组合拳也值得期待。 过去IO单抗之间的联合，出现了不同的结果，包括在疗效增加的同时大大增加毒性、未能实现“1+1大于2”等情况，如今双抗不仅能够在提升疗效同时避免单抗联合的毒性，以及还有望在双抗+IO免疫单抗的连用上开花结果；尽管有人提出会不会“胜之不武”或者加重患者负担的质疑，但只要能切实提升患者的OS获益，那么它的意义将被充分体现，这也是MNC近来加快对双抗管线的BD和收购步伐的重要原因。 结语：围剿K药是一种市场表现形式，其中值得深思的东西有很多，对于双抗在适应症拓展上的未来，涉及到它能否有成为下一代药物的潜力。但至少目前从康方断代领先的AK112来看，还是可以给出较为乐观预期的。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓