首款非激素靶向药，更年期潮热迎来新突破
2023年05月12日，一款名为Fezolinetant（商品名VEOZAH）的NK3受体拮抗剂在美国获得批准上市，使其成为全球首款治疗绝经导致的中重度血管舒缩症（以下均简称为“VMS”）的非激素类靶向药。接下来，本文将详细解读Fezolinetant的作用机制、安全性优势、临床疗效、研发进展和竞争情况等多个方面，旨在帮助同仁更好地了解这一产品。
与激素类药物不同，Fezolinetant主要通过拮抗NK3受体发挥作用。NK3受体，全名神经激肽-3-受体（Neurokinin 3 Receptor），属于神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）受体家族的一员，主要分布于中枢神经系统，尤其是大脑皮层、下丘脑和海马等区域。NK3受体通过与神经肽Y结合，调节多种神经和行为活动，如食欲、睡眠、注意力等。在下丘脑区域，体温调节中心受到NK3受体正向的激活刺激[1]，和雌激素负反馈的抑制。更年期时，由于雌激素减少破坏了这种平衡，导致VMS的发生。
Fezolinetant对NK3受体具有较高的亲和力（Ki值为19.9-22.1nmol/L），比对NK1或NK2受体的亲和力高出450倍以上。它通过拮抗NK3受体，阻断神经激肽B（NKB）与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节体温调节中心的神经元活动，最终恢复平衡，缓解VMS。与直接补充雌激素的治疗方法相比，这种治疗机制导致的副作用更少。
如果女性自然停经12个月，那么她已经进入更年期，这是一种正常的自然变化，通常发生在45岁至55岁之间。在更年期，女性体内产生的雌激素和孕激素逐渐减少，大约80%的更年期女性会经历潮热症状，包括持续几分钟的出汗、面部潮红和寒冷感。对于症状明显的更年期女性，目前主要的治疗方法是激素替代疗法，包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合治疗等。根据智慧芽新药情报库的数据统计，截至2023年5月23日，全球共有33种治疗血管舒缩症的药物，其中13种已获批上市，但除了Fezolinetant外，其余均为激素类药物（图1）。
然而，长期使用激素类药物可能会带来一系列负面影响，如食欲不振、血脂变化、水肿、激素性肥胖，严重情况下还可能引发子宫内膜增生、高血压、骨质疏松、糖尿病和肝损伤等问题。另外，一些有阴道出血、中风、心脏病发作、血栓或肝病病史的女性不适合接受激素治疗。
临床研究显示，Fezolinetant很少引发严重不良事件，最常见的副作用是腹痛、腹泻、失眠、背痛、面部潮红和肝转氨酶升高。与激素类药物相比，Fezolinetant的副作用更少、更轻，并适用于更广泛的人群，具有明显的治疗优势。Fezolinetant的批准为治疗血管舒缩症提供了更好的选择。
基于两项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验结果[2]，FDA批准了fezolinetant的上市申请。在这两项试验的前12周，受试者（平均年龄为54岁）被随机分配至安慰剂组、fezolinetant组。在12周后，fezolinetant组的受试者继续之前的治疗，而安慰剂组的受试者被随机分配至30毫克或45毫克的fezolinetant剂量组，并接受40周的治疗。主要疗效终点是第4周和12周时，VMS的频率和严重程度。最终结果显示，在第4周和12周时，两种剂量的fezolinetant与安慰剂相比，在统计学上显著降低了VMS的频率/严重程度（图2）。VMS的频率和严重程度在治疗的第1周就有所改善，并且这种改善持续了52周。
除了被批准用于治疗血管舒缩症，Fezolinetant还在多个国家/地区布局多种适应症。由于同类药物的开发较少，Fezolinetant在NK3赛道中具有明显的竞争优势。
Fezolinetant在不同适应症广泛布局，未来应用范围广泛
首先，在适应症方面，根据智慧芽新药情报库的数据统计，Fezolinetant已经涵盖了血管疾病、潮热、平滑肌瘤、多囊卵巢综合征、肾脏疾病等多种适应症。在血管舒缩症的开发方面，除了在美国获得批准外，Fezolinetant还递交了在欧盟的上市申请，并已经进入英国、加拿大和西班牙的临床3期试验阶段。在中国，正在进行与血管疾病和潮热相关的临床3期试验。
Fezolinetant同类产品较少
根据智慧芽新药情报库的数据统计，全球目前有25种靶向NK3的药物，其中大部分研究已经终止或没有进展。目前正常开发的药物包括一种靶向NK3、NK1、NK2的产品SCH-206272，目前处于临床前期，但其适应症为哮喘、咳嗽和慢性阻塞性肺病，并不存在与Fezolinetant的竞争关系；SJX-653处于临床2期，仅开发用于潮热的适应症；奥沙奈坦处于临床2期，涉及前列腺癌、血管舒缩症和创伤后应激障碍等适应症；最主要的竞争对手是由拜耳开发的Elinzanetant，目前处于临床3期，适应症围绕绝经期综合征，与Fezolinetant的适应症有较高的重叠度，但在布局的国家/地区方面较为有限。作为全球首款获得上市批准的NK3受体拮抗剂，Fezolinetant已经具备一定的竞争优势，并且在未来几年甚至十几年内将保持这种竞争力。
总结起来，Fezolinetant不仅能显著降低VMS的频率和严重程度，而且与激素类药物相比，其副作用更少、更轻，适用范围更广，治疗优势明显。由于同类药物的开发相对较少，Fezolinetant在国家和适应症方面的布局更广，其研究也更加成熟。随着各种试验的推进，Fezolinetant有望为更广泛的人群提供治疗选择。
