TIGIT是一种存在于T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)表面的主要免疫检查点分子。在2002年,基因泰克的研究人员首次发现了这种特异性表达于T细胞和NK细胞中的基因。随后,TIGIT于2009年首次在《Nature Immunology》上亮相,文章证实TIGIT具有免疫球蛋白样(IgV)结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序(ITIM),因此科学家们将其命名为TIGIT(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)。TIGIT在抑制T细胞和NK细胞方面起着重要作用。
进一步的研究发现,TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin家族的成员,是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体,尤其在效应和调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞和NK细胞等表面高表达,能够抑制这些免疫细胞的功能。
此外,研究还发现TIGIT在大多数肿瘤的NK细胞中表达,其在肿瘤免疫抑制中的作用类似于PD-1/PD-L1。使用TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可以协同发挥抗肿瘤作用。
值得注意的是,与大多数已知的免疫检查点及其配体之间通常是一对一或一对多的关系不同,TIGIT与配体CD226、CD96、CD112、CD155之间维持着一种“多对多”的关系。这使得TIGIT的机制目前仍不完全清楚,也是TIGIT研发面临的主要困难之一。
竞争格局
通过查询“智慧芽新药情报库”,目前已有96种以TIGIT为靶点的药物在研发中。这些研发中的适应症涵盖了58个病种,研发机构数量达到95个,临床试验相关的数据显示,已有216项临床试验结果与TIGIT靶点药物相关。同时,TIGIT靶点药物的研发也受到了广泛的关注和保护,目前已有9963项专利申请与TIGIT靶点药物相关。为了支撑TIGIT靶点药物研究的进展,已有1107篇文献发表,为进一步的研究提供了重要的参考。
重点药物
PD-(L)1之后,TIGIT被视为最具潜力和前景的靶点之一,但其研发进展并不顺利。以TIGIT领域的研发领头羊罗氏为例,2022年3月,罗氏宣布了Tiragolumab的III期临床SKYSCRAPER-02研究结果。该研究评估了Tiragolumab与Tecentriq和化疗联合一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的疗效和安全性。结果显示,在490例入组患者中,与对照组相比,Tiragolumab+Tecentriq+化疗未能达到PFS的共同主要终点,并且在后续的中期分析中也未达到总生存期(OS)的共同主要终点。这表明,Tiragolumab+Tecentriq既不能提高患者的总生存期,也无法控制肿瘤的进展。
2022年5月,SKYSCRAPER-01研究给TIGIT领域的研发投下了一盆冷水。该研究是一项随机、双盲、全球多中心的III期临床,共招募了534例PD-L1高表达的局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。患者按1:1的比例随机接受Tiragolumab+Tecentriq或安慰剂+Tecentriq治疗。结果显示,SKYSCRAPER-01研究未达到PFS的共同主要终点,OS数据尚未成熟。不过,在两个共同主要终点中,可观察到数值改善。罗氏表示,在获得OS结果之前,将继续推进该研究。
罗氏的失败并未使其他药企丧失积极性。目前,许多公司都在布局TIGIT研发领域,其中包括GSK、诺华、吉利德等巨头。它们中的一些公司正在进行内部研发,而其他公司则通过引入TIGIT产品来扩大产品线。
2021年6月,GSK与iTeos达成合作,获得了iTeos研发的TIGIT产品EOS-448在美国的联合使用权和其他地区的市场独占权。EOS-448是一种抗TIGIT的IgG1单克隆抗体,能与TIGIT结合并阻止其与某些配体(如CD155和CD112)的相互作用。此外,它还可以与配体CD226结合并激活T细胞和自然杀伤细胞(NK)的免疫反应。iTeos为EOS-448设计了一系列联合研究,包括正在进行的与GSK的PD-1抑制剂Jemperli(dostarlimab)联合治疗非小细胞肺癌的Ib期临床试验,以及计划中的针对EOS-448、Jemperli和iTeos腺苷A2A受体抑制剂inupadenant联合或与GSK抗CD96抗体联合的Ib期临床试验。
2021年12月,诺华与百济神州就后者的TIGIT产品Ociperlimab达成合作。Ociperlimab是一种研究性强效TIGIT抑制剂,具有完整的Fc功能,这对于TIGIT抗体的抗肿瘤活性至关重要。在选择期内,诺华和百济神州将合作进行ociperlimab联合替雷利珠单抗的临床开发,诺华将设计、发起、开展和资助全球联合临床试验。
除了自研的TIGIT单抗BMS-986207外,BMS还在积极寻找具有潜力的TIGIT产品。在2021年,BMS与Agenus公司达成合作,获得后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777(TIGIT)全球独家授权。AGEN1777可靶向阻断TIGIT和另一个未公开的靶标,并经过工程改造,使双抗具有增强的Fc区,从而提高T细胞和NK细胞的活性。临床前研究证实,AGEN1777在PD-1单药或TIGIT单药无效的肿瘤模型中显示出巨大的治疗潜力。
除了跨国巨头,国内厂家也纷纷布局TIGIT领域。国产项目中,百济神州的Ociperlimab进展最快。临床前研究显示,Ociperlimab的活性较罗氏同靶点单抗Tiragolumab强约4倍。此外,信达是国内TIGIT领域布局最广的企业之一,也是国内首家开展TIGIT药物临床研究的企业。2020年1月,信达宣布其开发的TIGIT 1类新药IBI939获批进行临床试验。目前,国内超过10家药企在其管线中包含TIGIT相关药物,除了信达和百济神州之外,还有恒瑞医药、君实生物、百奥泰、康方生物等公司也加入了这一领域。